talasemias

OMAR HERNANDEZ MARTINEZ



Talasemias

Hernández Martínez Omar

Instituto Politecnico Nacional

Escuela Nacional De Medicina Y Homeopatia

Hematologia

6PM2




Definición

Grupo muy heterogéneo de alteraciones

congénitas, debido a mutaciones genéticas,

cuya característica común es un defecto en la síntesis de una o

varias cadenas de Hemoglobina

normales

Rodak BF. 2005.




talassa: Mar. Por que los primeros casos se

observaron en individuos cuyos

antepasados eran originarios de las tierras

que bordeaban el mediterraneo

Rodak BF. 2005.




Síntesis de Hb

• Tetramero (dimero doble) dos cadenas alfa ( α ó ζ) con dos cadenas tipo Beta (β, γ, δ ó ε)

• Producen seis Hb normales– Tres embrionarias

• Hb Grower 1 (ζ y ε)• Hb Grower 2 (α y ε) Termina 10 sdg• Hb Portland (ζ y γ)

– Una Fetal• HbF (α y γ2) 95 a 97% Inicia 10 sdg

– Dos adultas• HbA (α y β) 2 al 3%• HbA (α y δ) 2%

Rodak BF. 2005.




Sintesis de Hb

Rodak BF. 2005.




ClasificaciónClasificación

Regenerativas(periféricas)

Arregenerativas(centrales)

hemorragia

externa interna

hemólisis

corpusculares extracorpusculares

intramedular extramedular

ANEMIAANEMIA

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Tipo de herenciaAutosómico dominante

Distribución que se correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo endémico

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Clasificación

• Alfa alfatalasemia• Beta betatalasemia• Delta y beta simultáneamente

delta/betatalasemia

Tipo de cadena afectada

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Categorías de la talasemia

• Beta talasemia: Trastornos por reducción de la cadena de globina que afectan el grupo de genes beta, delta y epsilon del cromosoma 11

• Alfa talasemia: Involucra las cadenas a1 y a2 del cromosoma 16

Rodak BF. 2005.




Clasificación genotípica

• Heterocigoto• Homocigoto

Rodak BF. 2005.




Designaciones genéticas para genes Beta y alfa normales

Designación DefiniciónDesignaciones normales para los genes beta y alfa normalesβ/β Genes beta normales, cantidad normal de cadenas beta producidas; un

gen heredado de cada padre en el cromosoma 11 αα/αα Genes alfa normales, cantidad normal de cadenas alfa producidas; dos

genes heredados de cada padre en el cromosoma 16

Rodak BF. 2005.




Designaciones genéticas en la talasemiaDesignación Definición

Designaciones para el grupo principal de talasemiasB0 Gen beta anormal; no se sintetizan cadenas beta

B+ Gen beta anormal; se sintetizan el 10 al 50% de cadenas normales

B++ (B+S) Gen beta anormal; pequeña reducción en la síntesis de cadenas beta; proporción de cadenas alfa/cadenas beta casi normal

δB0 Mutación anormal que afecta los genes delta y beta; el grupo beta produce solo cadenas Aϒ y Gϒ

(Aϒδβ)0 Mutación que afecta los genes Aϒδβ; solo e producen Gϒ

(δβ) Lepore Una cadena de globina no alfa es una fusión de cadenas delta-beta. La Hb lepore se sintetiza en cadenas pequeñas y da origen a la talasemia.

PHHF Persistencia hereditaria de la Hb fetal: talasemia por un mecanismo diferente a la delecion, que tiene como resultado la producción de mas de HbF de l o normal en la vida adulta

α0 (α-tal-1) Delecion de ambos genes alfa del complejo genético alfa; síntesis disminuida de cadenas alfa por el complejo genético alfa

α+ (α-tal-2) Delesion de u cromosoma del complejo genético alfa; síntesis disminuida de las cadenas alfa por el complejo genético alfa

α1 Gen alfa anormal que tiene como resultado la síntesis disminuida de cadenas alfa por el complejo genético alfa

Rodak BF. 2005.




Fisiopatología↓ síntesis de un tipo de cadena

globínicarompe el equilibrio

↑ [intracelular]

alfatalasemia

Cadenas beta

betatalasemia

Cadenas alfaPrecipitados

intracelulares

destrucción precoz de los eritroblastos

eritropoyesis ineficaz

↓supervivenciasobreviven

↑Hemolisis

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Distribución Geográfica

• Mediterráneo (Beta talasemia, Heterocigotos)– Italia– Grecia

• Medio oriente– India– Pakistán

• Asia (Alfatalasemia)– Tailandia– China– Filipinas

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Rodak BF. 2005.




Talasemia

Paludismo

Rodak BF. 2005.




Defectos genéticos que causan talasemia

• Mutación puntual• Sustituciones de bases que alteran la función

promontora, el procesamiento de RNA o traducción del mRNA, o transformación de un codón en un codón sin sentido

• Mutaciones de inserción o delecion dentro de la región codificante

• Grandes deleciones dentro de los grupos alfa o beta globulina que eliminan uno o mas genes

– Disminuyen o eliminan la síntesis de una cadena de globina

Rodak BF. 2005.




Beta talasemias

Rodak BF. 2005.




Beta talasemias

• Mas de 70 mutaciones diferentes – mRNA no funcional– Procesamiento anormal del mRNA– Deleciones

• La clasificación clínica:– Talasemia mayor

• síndrome hemolítico crónico muy intenso con anemia grave y esplenomegalia, dep de transfusiones

– Talasemia menor– Talasemia intermedia

• síndrome hemolítico moderado o intenso con anemia y esplenomegalia– Portador silencioso

Frec

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Cadena g Cadena aCadena b

Hb fetal (a2g2)

No producción

Afinidad por O2

Hipoxia tisular

EPO

Hiperplasia eritroide

Exceso cadenas aPrecipitación

Hemólisis Aborto intramedular

Ictericia

Esplenomegalia Eritropoyesisineficaz

ANEMIARodak BF. 2005.




Portadores silenciosos

• Pequeña disminucio de la producción de la cadna beta

• Proporcion de cadenas alfa/cadena beta casi normal

• No anomalia hematologica• Encuentra en familia con niños

afectados con Sx B-talasemica• Nivel normal de HbA2 con

microcitosis leve• Hb 6-7g/dl• HbF 10 al 15%

Rodak BF. 2005.




B-talasemia menor• Anemia hemolitica leve, asintomatica• Un gen beta es normal y el otro esta

afectado (heterocigoto)• Hb entre 10 y 13g/dL• Anemia microcitoca hiocromica• Poliquilocitosis, celulas en diana y

eliptocitos, eritrocitos punteados• MO con hiperplasia eritroide leve a

moderada, con eritropoyesis ineficaz• Hepaesplenotomegalia • Alto nivel de HbA2 del 3.5 al 8%, HbF 1

al 5%(<% pacientes 5 al 20%

Rodak BF. 2005.



OMAR HERNANDEZ MARTINEZ Bragós IM, et al. 2005




B-talasemia mayor

• Anemia hemolitica GRAVE (3-4g/dL)• Se detecta durante la primera infancia

(entre los 6m y 2ª) cuando se da el camio

Gammabeta

• Hepatoesplenomegalia, ictericia, compromiso oseo progresivo

marcado por hiperplasia eritroide• El VCM: 50 y 60 fL • Reticulocito del 6-8% (bajo en relación

a la hiperplasia eritroide y la hemolisis) Pb por desnutrición

Rodak BF. 2005.




B-talasemia mayor

• Rx aspecto típico de cabellos erizados

• Huesos largos pueden debilitarse por la expansión de la medula osea y sufrir facturas patológicas

Rodak BF. 2005.




• Facie: Prominencia de la frente, pomulos, y maxilar superior,

• Crecimiento físico y el desarrollo esta retardados

B-talasemia mayor

Rodak BF. 2005.




B-talasemia mayor

• Eritrocitos hipocromicos• Poiquilocitosis extrema• Células en diana• Diacrocitos • Eliptocitos• Eritrocitos fragmentados• Microesferocitos• Eritrocitos punteados• Eritrocitos nucleados

Rodak BF. 2005.




B talasemia Mayor

• La electroforesis Mayor parte de la Hb es HbF con HbA2 aumentada solo si

hay presencia de otro gen de la cadena B diferente al gen B

• Proporción eritroide:mieloide esta en 20:1 (N= 0.05:1)• Presencia de hierro serico alto • Capacidad total de fijación del hierro (TIBC) esta

normal a ligeramente elevada • Saturación de tranferrina es de 80% o mas• Ferritina serica suelen estar elevados

Rodak BF. 2005.



OMAR HERNANDEZ MARTINEZ Bragós IM, et al. 2005




• Tx

– Transfusiones prevenir la muerte temprana (para mantener valores normales entre 9.5 a 11.5g/dL)

Inhibir la eritropoyesis y corregir la anemiadisminuye la Hepatoespenomegalia

– Transplante de MO con supervivencia del 75% + quelacion del hierro

B talasemia Mayor

Rodak BF. 2005.




A medida de que reciben transfusiones se sobrecarga de hierro y hemolisis

transfucionalToxicdad en órganos parenquimatosos

(causa de mayor mortalidad) [Hemosiderosis cardiaca]

B talasemia Mayor

Rodak BF. 2005.




B-talasemia intermedia

• Anemia MODERADA 7g/dL sin necesidad de transfusiones• Pueden ser:

– Homocigotos para disminución de cadenas betas ó– Heterocigotos para mutaciones dobles leves ó– Herencia simultanea con alfa talasemia– Delecion δβ– Electroforesis de 2 a 100% de HbF, hasta un 7%de HbA2 y o a

8º% de HbA

– Sin manifestaciones intolerancia a al ejercicio– Con sobrecara de hierro aunque no reciban transfusiones

Rodak BF. 2005.




Otras talasemas por defecto de los genes de grupo Beta




Hb Lepore

• Produce variantes estructurales de Hb tienen como cadena no alfa una cadena que es la fusión del gen β y del gen δ

• Debido a la recombinacion cruzada no homologa entre uno y el homologo del otro

Rodak BF. 2005.




Persistencia hereditaria de la Hb Fetal

• Sintesis continua de HbF en la edad adulta

Rodak BF. 2005.




Sindromes Clinicos de las B-talasemiasGenotipo HbA HbA2 F LeporeNormal (indices hematicos normales)β/β N N N -Portador silenciosoB++S (B++S /B) N N N -Talasemia menor (anemia hemolitica leve, microcitica hipocomica)

B+ (B+/B) Dis Au N a Lig Au -

B0 (B0/B) Dis Au N a Lig Au -

δB0 (δB0/B) Dis Dis 5 al 20% -

Talasemia con Hb Lepore (Lepore/B) Dis Dis Au 5 a 15%

Rodak BF. 2005.




Sindromes Clinicos de las B-talasemias

Genotipo HbA HbA2 F LeporeTalasemia mayor (anemia hemolitica grave dependiente de transfusiones: microcitica hipocromica)Beta talasemia (B+/B+) Dis ++ V Au -

Beta talasemia (B+/B0) Dis+++

V Au -

Beta talasemia (B0/B0) - V N, Au -

Hb Lepore (Hb Lepore/Hb Lepore) - - 75% 25%

Talasemia intermedia (anemia hemolitica moderada con pocas indicaciones para transfusion; microcitica hipocromica)Homocigotas Beta S talasemia (B+S/B+S) Dis Dis Au -

Delta-Beta talasemia (δB0/B0) - - 100 -

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Alfa talasemias




Alfa talasemias• Mas de 70 mutuaciones diferentes

– Deleciones– mRNA no funcional– Procesamiento anormal del mRNA

• El gen A2 es el de mayor expresion en eritrocitos sanos• (75%)• La clasificacion clínica:

– Talasemia mayor • síndrome hemolítico crónico muy intenso con anemia grave y esplenomegalia, dep

de transfusiones– Talasemia menor– Talasemia intermedia

• síndrome hemolítico moderado o intenso con anemia y esplenomegalia– Portador silencioso

Frec

Rodak BF. 2005.




Cadena aCadena b

No producción

Exceso cadenas BPrecipitación

Hemólisis Aborto intramedular

Ictericia

Esplenomegalia Eritropoyesisineficaz

ANEMIA

Rodak BF. 2005.




Portador silencioso

• La delecion de un gen de alfa globulina que deja tres genes de alfa globulina funcional, ( -α/αα) produce el sindrome de portador silencioso

Rodak BF. 2005.




Hemoglobina H• Presencia de un solo gen productor de cadena

alfa (- - / - a) • Acumulacion de cadenas beta no apareadas• Rn 10 y 40% Hb Bart el resto HbF y Hb• En el cambio Gamma-Beta se forma HbH• Anemia hemolitica microcitica e hipocromica

cronica leve a moderada (7 a 10 g/dL)• Poliquilocitosis• Celulas diana• Reticulocitos 5 – 10%• MO Hiperplasia eritroide• Esplenomegalia• Deteccion en embarazo, infecciones o farmacos

oxidantes

Rodak BF. 2005.




Hidropesia Fetal

• Alfa talasemia homocigota (- - / - - )• Ausencia total de síntesis de cadenas alfa• Edema, anemia, ascitis, esplenomegalia y

cardiomegalia• Hb de Bart (ϒ4)• Hb Portland 5 – 20%• HbH

Rodak BF. 2005.




HbS Talasemia

• Alfa talasemia + HbS • Expresion mas leve que anemia por células

falciformes• Asintomático• Los que tienen α0 talasemia 16% HbF• Los que tienen α+ talasemia 8% HbF

Rodak BF. 2005.




Sindromes clinicos de las α talasemiasGenotipo HbA Hb Barts

(en el RN)HbH (en el Adulto)

Constant spring

Normal Indices hematimetricos normales

αα/ αα 97 a 98% 0 0 0

Portador silencioso

-α/ αα 97 a 98% 0 0 0

ααCS/ αα 96% 0 0 2%

Alfa talasemia menor (normal a leve anemia hemolitica; microcitica, hipocromica)

- -/ αα 90 - 95% 5 a 10% 0 0

-α/ -α 90 – 95% 5 a 10 % 0 0

ααCS/ ααCS 85 – 90% 5 – 10% 0 6%

Rodak BF. 2005.




Sindromes clinicos de las α talasemias

Genotipo HbA Hb Barts (en el RN)

HbH (en el Adulto)

Constant spring

Enfermedad por HbH (anemia hemolitica moderada, con pocs indicaciones para transfusion; microcitica, hipocromica) - - / -α Dis 25 a 40% 2 a 40% 0 - - / ααCS Dis 25 a 40% 2 a 40% 1.5 a

2.6%Hidropesia Fetal (letal: los niños nacen muertos o mueren horas despues de nacer; anemia grave)- - / - -

080% (con

20% de Hb Prtland)

0 a 20% 0

Rodak BF. 2005.




Diagnostico




Diagnostico

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Prueba Hombres Mujeres NiñosHierro Serico 50 – 160 micg/dL

Capacidad total de union al Hierro serico250 – 400 micg/dL

Porcentaje de saturacion al hierro serico20 – 55

Vit B12 serica 15 – 400mg/dL 10 – 106 mg/dL

10 – 106 mg/dL

Folato Serico 2 – 10 ng/dL

Folato en eritrocitos > 120 ng/dL

HbA 95 – 100%

HbA2 0 – 3.5%

HbF0 – 2%

RN: 65 – 90%2meses: 46%

4 meses: <10%2 años: 2 - 5%

Hemoglobina libre serica 0-10mg/dL

Evaluacion Anemia

Rodak BF. 2005.




Bibliografia:

Rodak BF. Hematologia Fundamentos y aplicaciones Clinicas. Segunda edicion. 2005, pag 343-356.

Bragós IM, Noguera NS, Raviola M. Genética molecular de beta talasémicos heterocigotas. Interrelación con

parámetros hematológicos. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2005;21(1)

talasemias

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