T11. PSICOBIOLOGIA DE LA DEPRESIN

La interaccin psicobiolgica en la depresin Definicin: Los estados depresivos son el resultado de la interaccin de mltiples factores:

genticos, evolutivos, bioqumicos e interpersonales, cuyos efectos convergen en el sistema lmbico y originan una alteracin funcional reversible de los mecanismos cerebrales de gratificacin y refuerzo.

Una vez que se establece el estado depresivo es inevitable una cierta alteracin de procesos neurobiolgicos.

Cmo se mantiene la depresin? o Tenemos que tener en cuenta la gran capacidad de adaptacin, autorregulacin y defensa

del organismo del ser humano. o Teora de la dinmica circular en la etiopatogenia de la depresin

La dinmica circular puede iniciarse en cualquiera de sus puntos. Existe un crculo vicioso de la depresin. Pg. 300

(1) Estrs: puede acabar agotando los mecanismos de neurotransmisin cerebral

(2) Dficit de catecolaminas y/o serotoninas. o Actualmente, el dficit de neurotransmisores es relativamente fcil de

corregir. Sin embargo, es necesario complementarlos con frecuencia con otras intervenciones (psicoterapia, relajacin, terapia cognitivo-conductual), de manera simultnea o secuencial. (Ejemplo, Una mujer ama de casa puede responder sintomticamente al tratamiento farmacolgico, pero si vive en un entorno de baja gratificacin, carece de habilidades para desarrollar nuevas relaciones y actividadestiende a interpretar negativamente acontecimientos de significado neutro o positivo, y adems ignorar su poder potencial para cambiar su personalidad y sus circunstancias toda mejora ser incompleta, breve e inestable, cediendo pronto a una reactivacin del crculo vicioso depresgeno.)

(3) Estado depresivo (4) Desnimo, indefensin desesperanza (5) Estado de desinters e inhibicin generalizada (6) Sentimiento de inferioridad competitiva y/o aumento del riesgo de

situaciones de prdida, tanto de personas queridas como de oportunidades, refuerzos y gratificaciones.

Neuroanatoma de la afectividad Jerarquizacin evolutiva del cerebro

Podemos distinguir 3 niveles de organizacin en el cerebro humano, cada uno de ellos representativo de etapas evolutivas anteriores.

1. Cerebro reptleo o arquicrtex: En los humanos comprende la formacin reticular, hipotlamo y ganglios

basales. Organizacin cerebral ms primitiva, capaz de asegurar la supervivencia mediante la

coordinacin de pautas estreotipadas de conducta, poco susceptibles de ser modificadas por la experiencia individual.

2. Cerebro paleomamfero: En el hombre representa corteza lmbica: Sustrato neurolgico de la emocin. Juega

papel integrador esencial de la experiencia interna y externa Permite interpretar y correlacionar su estado interno con el del ambiente. Capacidad

adaptativa y flexible de la conducta 3. Cerebro neomamfero:

El neocrtex, excepcionalmente desarrollado en los seres humanos. Permite una mayor capacidad de integracin y proteccin. Facultades intelectuales

superiores (Pensamiento abstracto, formacin de modelos cognitivos: pensamiento lgico).

Niveles de integracin cerebral

Flujo de informacin

Los niveles de integracin se hallan conectados entre s y estn sujetos a una intensa influencia mutua, que puede en ocasiones ser conflictiva o contradictoria.

Ojo! el flujo de informacin puede ir en los 2 sentidos dependiendo de la situacin:

Nivel cognitivo: La informacin preceptual transmitida por los sentidos, procedente de los receptores perifricos y propioceptivos, llega a la corteza sensomotora de donde se integra a las reas de asociacin cortical.

Nivel afectivo: La informacin es transmitida al sistema lmbico. Se integra el significado psicosocial de la

informacin, su valor emocional y su relacin con pautas instintivas de comportamiento.

Nivel somtico: Informacin se transmite al diencfalo. Se logra la integracin con las pulsiones ms elementales. A partir del hipotlamo: los sistemas neurovegetativo y neuroendocrino transmiten al resto del organismo las rdenes elaboradas en el proceso global de integracin.

A. Corteza Cerebral

Principales reas de asociacin: Lbulo temporal, parietal y occipital. Zonas que permiten la elaboracin del pensamiento abstracto y de conceptos simblicos.

Lbulo frontal ltimo eslabn integrador de la corteza: Se determina el material que debe ser almacenado en la memoria, se prev el desarrollo de sucesos futuros, se programan las pautas de accin ms convenientes y se inhiben las inapropiadas.

Por su localizacin se halla ntimamente conectado al sistema lmbico. Divisin en 2 hemisferios. Unin a travs de un cuerpo calloso:

El hemisferio dominante (normalmente el izquierdo) se especializa en un modo cognitivo de tipo lgico y secuencial (Ejemplo: Organizacin del lenguaje).

El hemisferio no-dominante (normalmente el derecho) elabora un modo cognitivo asindtico y globalizante (Orientacin espacial, pensamiento de imgenes)

Lesiones estructurales ms destacadas: Sndrome de desconexin funcional interhemisfrica: bloqueo o

entorpecimiento del flujo interactivo interhemisfrico es secundario a acontecimientos traumticos o registros conflictivos incompatibles codificados simultneamente en ambos hemisferios.

Lesiones corticales en el hemisferio izquierdo: se asocian con gran frecuencia a la depresin, sobre todo en reas temporales y prefrontales.

B. Sistema lmbico/ cerebro visceral/ cerebro interno Se almacena: pautas innatas del comportamiento (Ejemplo delimitacin del espacio vital,

establecimiento de lazos afectivos) y sustrato neuronal de la emocin. ntimamente ligado al hipotlamo. Localizacin:

Situacin: medial y recubierto por corteza. Rodea al tlamo y al hipotlamo. Visualizacin en corte sagital Compuesto por el lbulo cingular, formacin hipocmpica, admgdala y los ncleos talrmeos anterior y dorsomediano, con todas sus conexiones intermedias. Hay autores que aaden: corteza fronto-orbitaria, ncleos amigdalinos, el septum, zonas hipotalmicas y el ncleo accumbens.

Existe zonas del sistema lmbico cuyo sustrato biolgico da lugar a sensaciones: Placenteras: Los neurotransmisores ms implicados en la fisiologa del placer son las catecolaminas, principalmente la noradrenalina.

Desagradables: Sirve de mediadora para los efectos del castigo. Principal neurotransmisor es la serotonina.

Fenmeno de habituacin: Una explicacin posible es que la estimulacin aplicada en los centros de recompensa se propague a los centros del castigo por estar las dos zonas muy prximas.

Enfermedades que daan reas prximas al sistema lmbico y producen depresin: Corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, ciertos tumores y accidentes cerebrovasculares.

C. Sistema diencfalo-hipotalmico

HIPOTLAMO Disfunciones

Regulacin neurovegetativa Vegetativas tpicas de la depresin (Alteracin del sueo, taquicardias, ahogos)

Control neuroendocrino Endocrinas

Neuroqumica de la depresin La sinapsis La sinapsis es una unin intercelular especializada entre neuronas. En estos contactos se lleva a cabo la transmisin del impulso nervioso. ste se inicia con una descarga qumica que origina una corriente

elctrica en la membrana de la clula presinptica (clula emisora); una vez que este impulso nervioso alcanza el extremo del axn (la conexin con la otra clula), la propia neurona segrega un tipo de protenas (neurotransmisores) que se depositan en el espacio sinptico (espacio intermedio entre esta neurona transmisora y la neurona postsinptica o receptora). Estas protenas segregadas o neurotransmisores son los encargados de excitar o inhibir la accin de la otra neurona. Elementos y mecanismos importantes:

Neurotransmisor: Sustancia producida por las neuronas y liberada en la sinapsis por la neurona presinptica, cuya unin al receptor de la neurona postsinptica modifica el estado de polarizacin de su membrana y produce as su activacin.

Pluripontencialidad: Una misma neurona puede funcionar con distintos transmisores. Neuromodulador: Similar al neurotransmisor, pero no acta directamente sobre receptores

transmitiendo informacin interneuronal, sino sensibilizando stos o modulando (inhibiendo o potenciando) los efectos de los neurotransmisores. Modifica de manera inespecfica la excitabilidad de las membranas neuronales, potenciando o inhibiendo la accin de los neurotransmisores.

Mecanismos de regulacin. Proceso de doble control: o Autorreceptores: receptores en la membrana de la neurona presinptica. Inhibe, al ser

estimulados, la sntesis del neurotransmisor, y por tanto disminuyen su liberacin en la sinapsis.

o Mecanismos metablicos: Tipo enzimtico. Actan sobre el neurotransmisor, produciendo su degradacin y eliminacin.

Neurotransmisores Catecolaminas Ms destacadas: La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina Metabolismo:

1. Se inicia en el organismo a partir de la fenilalanina , que ha de ser obtenida de la dieta, puesto que se trata de un aminocido esencial

2. De l, y sus derivados (Tirosina y Tiramina) se produce por hidroxilacin enzimtica la DOPA. Paso limitante porque la enzima Tirosin-hidroxilasa necesita la presencia de un ion ferroso, oxgeno molecular y una coenzima pteridnica.

3. Descarboxilacin de la DOPA para obtener dopamina. Se necesita como coenzima Vitamina B6 (Piridoxina) (Puede darse un dficit relativo cuando se produce un gasto excesivo por participacin en otras vas metablicas: mujeres bajo terapia anticonceptiva con estrgenos, en alcohlicos y en grandes fumadores) y enzima Dopa-descarboxilasa.

4. Las estructuras noradrenrgicas se convierte en noradrenalina por hidroxilacin mediante la accin de la enzima dopamin-beta-hidroxilasa, requiere un ion de calcio, oxgeno molecular y Vitamina C (cido ascrbico). Las situaciones agudas de estrs aumentan inicialmente la actividad tanto de la tirosin-hidroxilasa como de la dopamin-beta-hidroxilasa, acelerando as la sntesis de catecolaminas. Sin embargo, si el estrs se prolonga ms all de cierto nivel de tolerancia la respuesta se revierte y disminuye la actividad de las enzimas, y con ellas la sntesis de catecolaminas.

5. A partir de la noradrenalina se forma la adrenalina: muy importante para terminaciones nerviosas simpticas y en la mdula de la glndula suprarrenal. Poca intervencin en la neurotransmisin cerebral

6. Degradacin de la dopamina y la noradrenalina: a. Accin de las enzimas:

i. Monoamino oxidasa (MAO). Accin principalmente intracelularpor lo que tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto.

ii. Catecol-orto-metil-transferasa (COMT). Accin principalmente extracelular: Tejidos perifricos (hgado, rin). Puede actuar directamente en las catecolaminas. En el tejido cerebral parece requerir la accin previa de la MAO por esta razn, la proporcin de catabolitos procedentes de la degradacin de la noradrenalina y adrenalina perifrica son diferentes de los de origen cerebral

b. Noradrenalina: i. Formacin de 3,4, dihidroxifenilglicol (DOPG). ii. COMT transforma a DOPG en 3, metoxi-4 hidroxifenilglicol (MHPG).

Aproximadamente el 70% del MHPG presente en la orina tiene su origen en las catecolaminas cerebrales, mientras que el resto procede de las de origen perifricoEs una situacin afortunada porque no sera posible hacer inferencias sobre la actividad noradrenrgica cerebral si las vas catablicas fueran idnticas.

c. Dopamina: i. Degradacin a 3,4 dihidroxifenilactico (DPA) ii. Accin del COMT a 3,metoxi-4,hidroxifenilactico (cido homovanlico, HVA)

Defectos de neurotransmisin en la depresin:

Disminucin de sntesis Disminucin de la liberacin sinptica Hipersensibilidad del autorreceptor presinptico. Hiposensibilidad del receptor postsinptico: Respuesta defectuosa aunque exista suficiente

neurotransmisor en el espacio sinptico. Excesiva recaptacin presinptica Actividad enzimtica aumentada

Indolaminas Ms destadaca: Serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT). Metabolismo:

1. La serotonina procede de un aminocido esencial: triptfano (Principal factor limitante de la sntesis de serotonina). La enzima triptfano-hidroxilasa convierte el triptfano en 5-hidroxitriptofano (5-OH- Triptfano) y ste por descarboxilacin se convierte en Serotonina

2. Almacenamiento 3. Liberacin 4. Unin al receptor 5. Recaptacin

6. Degradacin oxidativa: cido 5-hidroxi-indol-actico (5-HIAA). Permite inferencias bastante exactas sobre la actividad serotoninrgica cerebral.

Dficit funcional de la neurortransmisin serotoninrgica

No es necesario una disminucin cuantitativa de serotonina para que exista un dficit de su actividad (Ejemplo Inhibicin de la capacidad de fijacin de serotonina a sus receptores en sujetos depresivos sensibles a los cambios estacionales, lo cual explica su predisposicin a la depresin en invierno, sin necesidad de una disminucin real de produccin de serotonina)

Predispone la aparicin de un trastorno afectivo: o Estado depresivo: si la neurotransmisin catecolominrgica es tambin deficitaria. o Estado manaco o hipertmico: si la neurotransmisin catecolominrgica est aumentada

(Fenmeno conmutador) Acetilcolina

Importante neurotransmisor en el sistema lmbico Hiptesis colinrgica: Importancia del equilibrio [colinrgico/noradrenrgico]:

HIPTESIS COLINRGICA

Predomina relativamente la actividad

Ejemplos

Estados depresivos

Acetilcolina

El uso de precursores de la acetilcolina (lecitina, colina, danol) para prevenir o combatir los transtornos de memoria se asocia con un aumento de las tendencias depresivas

Estados maniacos

Noradrenalina

La fisostigmia, un inhibidor del catabolismo (degradacin) de la acetilcolina y estimulante colinrgico en consecuencia, produce una rpida remisin (prdida) de sntomas en los enfermos manacos, que vuelven a ser evidentes tan pronto como pasa su efecto

Neuropptidos

Sustancias de naturaleza peptdica (Compuesto qumico formado por la unin de dos o ms aminocidos). Producidas en el sistema nervioso y cuya concentracin es particularmente alta en el sistema

lmbico y en hipotlamo. Su accin fundamental es neuromodulacin: facilitacin o inhibicin de la accin sinptica de los

neurotransmisores Clasificacin, segn criterios funcionales bioqumicos:

1. Hormonas hipotalmicas:

El hipotlamo es sumamente rico en clulas mixtas neuroendocrinas que responden por neurotransmisin con secrecin de neuropptidos de accin hormonal, que son vertidos a la circulacin sangunea.

Clulas mixtas tranductores neuroendocrinos tambin se encuentran en la pineal, neurohipfisis (hipfisis posterior), la mdula suprarrenal y el rin.

Accin principal de las hormonas hipotalmicas es en la adenohipfisis (hipfisis anterior), sistema porta hipofisario: una red venosa especial que asegura que esa va sea prioritaria, donde se regula la produccin de las hormonas hipofisiarias, que a su vez controlan la actividad de los rganos endocrinos perifricos.

2. Hormonas hipofisiarias

3. Opiceos endgenos: Ejemplo ms destacado las endorfinas El poderoso efecto como la herona y la morfina sobre el estado de nimo y la conducta

hicieron durante algn tiempo pensar que podran tener valor teraputico en la depresin.

Tipos de opioides endgenos: las encefalinas, las beta-endorfinas y las neo-endorfinas.

Endocrinologa de la depresin

Eje hipotlamo-hipfiso-adrenal

1. Empieza en la hormona hipotalmica liberadora de la corticotropina (CRH)Liberacin de CRH 2. Estimulacin de la produccin de la hormona corticotropa hipofisiaria (ACTH) 3. Actuacin sobre la glndula suprarrenal estimulando la secrecin de hormonas glucocorticoides o

corticoesteroides, la principal de las cuales es cortisol.

En la depresin, al estar reducida la actividad catecolominrgica, aumenta la actividad de CRH y

consecuentemente aumenta la secrecin de ACTH y cortisol. Anormalidades ms importantes de este sistema en la depresin:

o Excesiva secrecin de cortisol, mantenida durante las 24 horas del da, con prdida de las caractersticas fluctuantes circadianas.

o La secrecin anormalmente elevada de cortisol durante el sueo, con desaparicin de la inhibicin de secrecin caracterstica de las primeras horas de sueo, y numerosos pisos nocturnos de hipersecrecin sin relacin con la fase REM del sueo.

o Atenuacin o desaparicin del efecto de la edad en la secrecin de cortisol, que disminuye en sujetos normales a partir de los 35 aos, y no en los depresivos.

o Respuesta inadecuada al test de supresin de la dexametasona. Test desarrollado para no evitar confusiones con enfermedad de Cushing: Trastorno endocrino con hipersecrecin de cortisol y frecuente asociacin de sntomas depresivos.

Diferencias al administrar CRH la respuesta con produccin de ACTH es: En la depresin, perezosa y lenta, posiblemente porque ya est respondiendo

al mximo nivel. En la enfermedad de Cushing la respuesta de ACTH es aumentada

Fundamento del test: La dexametasona, un corticoide sinttico de alta pontencia, inhibe la secrecin de cortisol por un mecanismo de feedback negativo.

En sujetos normales, la administracin nocturna de 2 mg de dexametasona es capaz de suprimir la secrecin interna de cortisol durante 24-28 horas

En algunos sujetos depresivos se produce un escape temprano de la supresin, con retorno de la secrecin de cortisol antes de las 24 horas.

El rendimiento diagnstico no es mucho mejor que un buen examen clnico. La deshibicin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal puede clasificarse en 5 grados de

intensidad 1) Elevacin diurna del cortisol, con marginal elevacin de la secrecin

nocturna. Supresin de dexametasona normal. 2) Elevacin diurna y nocturna de la secrecin de cortisol. Prueba normal hasta

las 24 horas despus de la administracin de la dexametasona. 3) Cortisol elevado. Escape de la supresin entre las 16 y las 24 horas tras la

administracin de la dexametasona.

4) Escape de la supresin entre las 8 y las 16 horas tras la dexametasona. 5) Escape de la supresin en las 8 primeras horas del test.

Eje tiroideo

Se ha observado que los enfermos con hipotiroidismo son propensos a estados depresivos, mientras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que puede llegar a semejar estados psicticos de tipo manaco.

Es frecuente encontrar en la depresin anomalas sutiles de hormonas tiroideas, con alteracin de las proporciones habituales entre triyodotironina (T3) y tiroxina (T4).

TRH: Hormona hipotalmica liberadora de la tirotropina TSH: Hormona hipofisaria estimulante de la tiroides.

En sujetos depresivos a la inyeccin de TRH muestran una respuesta plana del TSH, y lo contrario

sucede en los manacos. Hormona del crecimiento

La secrecin de hormona del crecimiento (GH) en 24 horas en el sujeto normal muestra un pico nocturno despus del adormecimiento y antes de la aparicin de la primera fase del sueo REM.

En los pacientes deprimidos se ha detectado una hipersecrecin diurna de GH Nios que muestran un estado depresivo secundario por deprivacin afectiva tienen un aplanamiento

de esta hormona en la curva de secrecin, con disminucin neta de su produccin total. La correccin del estado depresivo a travs de ayuda psicosocial restaura la secrecin de GH a niveles normales.

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