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TRATAMIENTO CON INSULINA EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Dr. Sergio Zúñiga Guajardo, FACEMedicina Interna y Endocrinología Hospital Universitario y Fac. de Medicina, UANLClínica Cuauhtémoc y FamosaMonterrey, México

03 de Octubre, 2013

PATRONES DE SECRECIÓN DE INSULINA

Polonsky KS y col N Eng J Med 1996; 334:777

Secre

ció

n I

nsu

lín

ica

(pmol/min)

6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am

800

700

600

500

400

300

200

100

Individuos Sanos

Pacientes con DM

-10 –5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

Secr

eci

ón

de In

sulin

aESTIMULO DE GLUCOSA I.V.

-10 –5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

1aEtapa

2aEtapa

No -Diabético

Diabetes Tipo 2

M i n u t o s

Patrones de respuesta pancreática de la insulina

Diabetes Rev (7) 3,1999

TIPOS DE INSULINA

Tradicionales (humanas): Tecnología recombinante Molécula idéntica a la insulina humana

Insulina regular o simple (R) (prandial) Insulina + más protamina = NPH o N (basal)

Modernas (análogas): Tecnología recombinante Molécula idéntica a la insulina humana + modificación

a la cadena de aminoácidos Ej: insulina aspart, glulisina, lis-pro. De acción ultrarápida (prandial) Ej: Insulina detemir, glargina , degludec.

De acción ultralenta (basal)

Thr

Lys

ThrTyr

Phe Phe Gly ArgGlu

Gly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

B28B30

Pro

INSULINA HUMANA REGULAR (R)

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSer

CysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

Thr

Lys

ThrTyr

Phe Phe Gly ArgGlu

Gly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

B28B30

Pro

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSer

CysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

INSULINA ANÁLOGA ASPART

Asp

Asp

Pro

PORQUÉ MODIFICAR UNA INSULINA IDÉNTICA A LA PRODUCIDA NORMALMENTE POR EL PÁNCREAS?

Porque la absorción subcutánea de la insulina humana no reproduce adecuadamente el efecto prandial ó basal

Al modificar la secuencia de aminoácidos se cambia la velocidad de absorción para simular la secreción de insulina fisiológica En el caso de insulinas análogas prandiales (ej. Aspart, Lispro o

Glulisina) se modifica la cadena de aminoácidos para que su absorción y efecto sean ultrarrápidos, intensos y de corta duración.

En el caso de insulinas análogas basales (ej. Detemir, Glargina o Degludec) se modifica la cadena para que su absorción sea lenta y prolongada.

Capilar

Monómero

DímeroHexámeroCristal o partícula de insulina

Insulinas de larga duración

Insulina de cortaduración (soluble)

Monómero

Absorción de la insulina

CANDIDATOS PARA TRATAMIENTO CON INSULINA

Diabetes y embarazo. Periodo perioperatorio. Procesos Infecciosos. EVC reciente ( puede limitar el daño

neurológico) IAM. Diabetes Tipo 2 sin control adecuado con

dosis máxima de Antidiabéticos Orales. Diabetes Tipo 1.

Parámetro

Sanos AACE3 ADA/EASD4

IDF5

HbA1c * (%) <6.01 <6.5 <7.0 <6.5

GPA mg/dL

<100 <110 70−130 <110

Glucosa postprandia

l mg/dL

<140 <140 <180 <135

CONTROL METABOLICO ADECUADO EN DM

*DCCT aligned; a1–2 hours postprandial 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S4–S42 2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S43–S48 3. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(Suppl 1):40–82 4. Nathan D et al. Diabetologia 2006;49;1711–1721 5. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: IDF,

2005. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf

LOS NIVELES DE A1C REFLEJAN LAS CIFRAS DE GLUCOSA EN LOS ÚLTIMOS 3 MESES

Nivel de A1c(%)

Nivel promedio de glucosa plasmática (mg/dl)

6 126

7 154

8 183

9 212

10 240

11 269

12 298

American Diabetes Association. Position Statement 2009. Valores ADAG

EFECTO SOBRE EL CONTROL DE LA GLUCEMIA: REDUCCIÓN DE HBA1C

SFU y Glinidas 1.5 a 2.0 %

Metformina 1.5 a 2.0 %

Glitazonas 1.5 a 2.0 %

Acarbosa 0.5 a 0.8 %

Incretinas 0.5 a 1.3 %

Inh. SGLT2 0.6 a 1.0 %

Insulina 2.0 a 4.0 %

NEJM 33:41,1995. AJM 103:491, 1997.

Diab Care, Jan. 2013.

Cómo funciona Unión al receptor de insulina

Disminución esperada de la HbA1c

• 1.5 a 3.5%

• Sin dosis máxima+++

Eventos adversos Hipoglucemia

Efectos en el peso Ganancia de peso de ~ 2–4 kg

Efectos CV

• Efecto benéfico sobre TG y C-HDL

• Ganancia de peso puede tener efectos adversos en el riesgo CV

CARACTERÍSTICAS DE LA INSULINA

HDL: lipoproteínas de alta densidadTG: triglicéridosCV: cardiovascularNathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

INSULINAS DISPONIBLES

PREMEZCLAS DE INSULINA

INSULINA ACCIÓN PROLONGADA

INSULINA ACCIÓN INTERMEDIA

INSULINA ACCIÓN RÁPIDA

INSULINA ACCIÓN ULTRÁPIDA

Regular, simple o R

NPH o Lenta

Glargina, Detemir, Degludec.

Lispro, Aspart, Glulisina

NPH + R(70/30) NPL + Aspart 30/70 NPL + Lispro 25/75 50/50.

Jonassen et al. Pharm Res 2012; 29:2104–14

[Zn2+ ]

Multi-hexámeros de Insulina degludec

La difusión lenta de Zinc causa que los hexámeros se desacoplen y

se inicia la liberación de monómeros.

Deposito Subcutáneo

INSULINA DEGLUDEC: LIBERACIÓN LENTA DESPUÉS DE LA INYECCIÓN

Los Monómeros son absorbidos del Tejido

celular sub-cutáneo a la circulación.

16

TIPOS DE INSULINA BASAL

Acción intermedia

(NPH)

Acción Ultra-lenta(Detemir o

Glargina)

Análogos de Acción muy prolongada

(Degludec)

Inicio 1-3 hr(s) 1.5-3 hrs 1.5-3 hrs

Pico 5-8 hrs

No hay pico con glargina; con

detemir el pico es dosis-dependiente

No hay pico de acción y la dosis se va

acumulando para estabilizarse.

Duración Hasta 18 horas 18-24 hrs (detemir); 20-24 hrs (glargina) Hasta 72 horas

Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): 3 – 10.

INSULINA BASALES:NPH, GLARGINA Y DETEMIR

Infu

sión

de g

luco

sa (

mg/k

g/m

in)

NPHinsulina glargina

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

0 168 24

7654

23

10

insulina detemir

Time (hours)

Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20.

Comparación de los niveles de glucosa x 24 horas en sujetos control vs pacientes con diabetes (p<0.001).Tiempo del dia (horas)

400

300

200

100

06 610 14 18 22 2

Glu

cosa

en

pla

sma

(m

g/dl

)

Normal

desayuno comida cena

20

15

10

5

0

Glucosa en P

lasma (m

mol/l)

Controlar la hiperglucemia de ayuno reduce los niveles de glucemia durante las 24 horas

Hiperglucemia debido a un incremento en glucosa ayuno

T2DM

Adapted from Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231―9.

META DE GLUCEMIA DE AYUNO

Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8

Día

GPA(mmol/L)

GPA(mg/dL)

Promedio de GPA

Zona Hipoglucemia

Zona Objetivo


Día

Promedio de GPA

Zona Hipoglucemia

GPA(mmol/L)

GPA(mg/dL)

Zona Objetivo



Día

GPA(mmol/L)

GPA(mg/dL)

Promedio de GPA

Zona Hipoglucemia

Zona Objetivo


FORMA DE INICIAR CON UNA INYECCIÓN DE INSULINA La opción más estudiada para indicar un

programa con insulina basal es agregar a los agentes orales insulina NPH o Análogos de larga duración (Detemir, Glargina, Degludec).

Son similares en cuanto eficacia, pero Detemir, Glargina y Degludec tienen menor frecuencia de hipoglucemias, en especial nocturnas y sobretodo no severas.

Un esquema sencillo con el que el uso de cualquiera de las tres puede implementarse es el siguiente:

FORMA DE INICIAR CON UNA INYECCIÓN DE INSULINA

Al escoger un tipo de insulina basal las consideraciones que deben hacerse son: costo, riesgo de hipoglucemia, número de aplicaciones por dia, ganancia de peso.

En general bien dosificadas, todas muestran la misma eficacia.

NPH (-costo + hipoglucemia) Glargina (+ costo – hipoglucemia) Detemir ( +costo - hipoglucemia, peso) Degludec ( + costo – hipoglucemia peso) Insulina premezclada (+ costo, +

hipoglucemia) Bell D. Drugs 2007; 67 (13): 1813-1827

25

UNA MANERA SENCILLA DE AGREGAR YAJUSTAR LA INSULINA BASAL

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

Iniciar con una inyección única de insulina basal

revisarGPAdiario

En un evento de hipoglucemia o GPA <70 mg/dL

• Reduzca la dosis de insulina de la noche en 4 unidades, o un 10% si >60 unidades

• Al acostarse o por la mañana con insulina de acción prolongada o• Al acostarse, con insulina de acción intermedia

Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg

INICIAR

• Incrementar dosis en 2 U c/3 días hasta que la GPA sea (70–130 mg/dL)

• Si GPA es >180 mg/dL, incremente la dosis en 4 U c/3 días

AJUSTAR

Continuar regimen y revisar HbA1c cada 3 meses

VIGILAR

Agregar inicial 10U de insulina Glargina por la noche ó el equivalente GA - 50/10

Ajuste cada semana de acuerdo al algoritmo:

Ajuste de la dosis de insulina Glargina conforme a los resultados de Glucosa de Ayuno (GA) + ADO´s

GA < 80 Mg/l O - 2 UI

GA 80 – 110 mg/l SINCAMBIOS

GA 110 – 120 mg/l + 1 UI

GA 120 – 140 mg/l + 2 UI

GA 140 – 180 mg/l + 4 UI

GA > 180 mg/l + 6 UI

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

DESPUÉS DE 2-3 MESES…

• Si la HbA1c es <7%

•Continuar el regimen y revisar HbA1c cada 3 meses

• Si la HbA1c es ≥7%

•Si GPA > rangos de objetivo:•Ajustar la insulina basal

•Si la GPA está en rangos de objetivo:• Intensificar la terapia con insulina…


CARACTERÍSTICAS DE LA INSULINA PRANDIAL

Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:174-83.

Acción rápida(aspart, lispro, glulisina)

Acción corta(Insulina humana regular)

Inicio 5 - 15 minutos 30 - 60 minutos

Pico 30 - 90 minutos 2 - 3 horas

Duración 4 - 6 horas 8 - 10 horas

INSULINAS PRANDIALES:ASPART VS INSULINA REGULAR

Lindholm et al. Diabetes Care 1999;22:801-5

Insu

lina p

lasm

áti

ca (

pm

ol/l)

Tiempo (horas)

Insulina aspart, t = 0

min

Insulina regular, t = 0

min

Insulina regular, t = –30

min

(dosis 0.15 U/kg)

600

500

400

300

200

100

00 1 2 3 4 5 6

024

n = 22

INTENSIFICAR LA INSULINA SI LA A1C AÚN ES ≥ 7%O NO SE ENCUENTRA EN OBJETIVO.

La ADA/EASD recomienda el ajuste incremental de la insulina prandial, para intensificar el régimen de insulina basal

Si la glucosa plasmática en ayuno (GPA) está en rangos de objetivo pero la HbA1c es 7%, revisar la glucosa sanguínea antes de la comida, cena y al acostarse y


Si la glucosa sanguínea pre-acostarse está fuera de rango...

Si la glucosa sanguínea pre-comida está fuera de rango... o Si la glucosa sanguínea pre-

cena está fuera de rango... o

Agregar

Adicionar una insulina de acción corta o

rápida en el desayuno

Adicionar insulina NPH en el desayuno o una insulina de corta o rápida acción en la

comida

Adicionar una insulina de corta o rápida acción en la

cena

INICIO Y AJUSTE DE LA INSULINA PRANDIAL

•Puede iniciarse usualmente con ~4 U

•Ajustar con 2 U cada 3 días hasta que la glucosa plasmática post-prandial se encuentre en rango

•Cuando se inicia la insulina prandial, se deben descontinuar los secretagogos de insulina


DESPUÉS DE 2-3 MESES…

•Si la HbA1c es <7%

•Continuar el regimen y revisar el nivel de HbA1c cada 3 meses

•Si la HbA1c es ≥7%

•Revisar la glucosa sanguínea pre-alimento

•Si la glucosa sanguínea pre-alimento está fuera de rango, continuar intensificando la terapia de insulina con la introducción de una segunda inyección de insulina prandial


INTENSIFICACIÓN ADICIONAL DE LA INSULINAHASTA LA TERAPIA BASAL BOLO

• Volver a verificar la glucosa sanguínea pre-comidas

• Si está fuera de rango, puede ser necesario adicionar una tercera inyección de insulina prandial

• Si la HbA1c aún está ≥7%

•Revisar los niveles postprandiales a las 2 horas

•Ajustar la insulina de acción rápida preprandial


Esquema 2 veces al día utilizando premezclas fijas o separadas de insulina cristalina o regular e intermedia.

Insulina de acción prolongada una ó dos veces al día con insulina de acción corta en cada alimento.

Esquema que da la utilización de una bomba de infusión continua subcutanea de insulina

Esquemas de insulinización utilizados comunmente

Candidatos a insulina premezclada o mezcla manual de lispro, aspart o glulisina con NPH

• HbA1c >7.5• Medicamentos: Falla a agentes orales ( dosis máximas

útiles, contraindicaciones, costos)• Patrón: Glucosas de ayuno elevadas, con • elevaciones de glucosa durante el dia.• Dieta: Cenas abundantes/comida de mediodia

en cantidad moderada• Estilo de vida: Rutina diaria consistente, horarios. Rechazo a IMD• Monitoreo: Por la mañana en ayuno y antes de cena.

Hirsch I. Clinical Diabetes 23(2), 78-85. 2005

TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA

50% de dosis en insulina Basal (glargina, detemir o NPH)

50% en insulina prandialDistribución:

20 % 20 % 10 % Dependiendo de Cantidad de alimentos

Braithwaite S. Clinical Diabetes 23(1) 39-43, 2005

Objetivo de la insulinizaciónIn

suli

na

en e

l P

lasm

a (μ

U/m

L)

75

50

25

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Desayuno Almuerzo Cena

Horario

Secreción fisiológica

Insulina prandial

Insulina basal

TRATAMIENTO INTENSIVO EN DM

Diapositiva 19

ADMINISTRACION DE INSULINA MEDIANTE INFUSION SUBCUTANEA CONTINUA DE INSULINA (CSII)

Hora del Día

Secreción de insulina de una persona sin diabetes

Bolos (insulina regular o insulina ultrarrápidaDosis basal variable (insulina regular o ultrarrápida

VENTAJAS DE LA TERAPIA CON INSULINA•Medicamento más antiguo, con mayor

experiencia clínica

•El más efectivo en la disminución de la glucemia

•Puede disminuir cualquier nivel elevado de HbA1c

•Sin dosis máximas de insulina

•Efectos benéficos en trigliceridos y C-HDL


DESVENTAJAS DE LA TERAPIA CON INSULINA•Ganancia de peso ~ 2-4 kg

•± proporcional a la corrección de glucemia•Resultado de glucosuria

•Hipoglucemia•Las tasas de hipoglucemia severa en pacientes con DM2 fueron bajas en los ensayos clínicos de tratamiento-hasta-objetivo (comparado con DM1) :

• DM Tipo 1: 61 eventos por 100 paciente-años• DM Tipo 2: 1 a 3 eventos por 100 paciente-años


42

42

Las actitudes de los pacientes hacia la insulina

• La resistencia psicológica a la insulina hace referencia a la renuencia de un paciente para empezar a aplicarse insulina o su deseo de retardar el tratamiento con insulina1

• En UKPDS, 27% de los pacientes seleccionados al azar para tratamiento con insulina se negó al principio2 a esta opción

• Más de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se preocupan acerca de la posibilidad del tratamiento con insulina3

• En una encuesta reciente, 43.8% de los pacientes reportaron indisposición a la aplicación de insulina si ésta era prescrita4

• Los motivos para evitar la insulina con frecuencia incluían creencias profundamente sostenidas acerca de la insulina y la naturaleza de la diabetes mellitus 1

1. Polonsky WH, et al. Clin Diabetes 2004;22:147–50

2. UKPDS 13. BMJ 1995;310:83–8

3. Korytkowski M. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S18–24

4. Polonsky WH, et al. Diabetes 2003;552:1811P

43

43

El tratamiento con insulina se demora innecesariamente

• En promedio los médicos retardan el inicio de administración de insulina 8.1 años después de diagnosticar la diabetes mellitus tipo 2– Casi la mitad de los pacientes (47%) se

aplicaría insulina si su médico se lo recomendase y…

– 91% de los pacientes con medicamentos orales quiere participar más en la toma de decisiones sobre el tratamiento‘…si mi doctor me dice que debo hacerlo,

no dudaré. Él sabe’Paciente, encuesta SHARED

Snoek FJ, et al. Diabetic Medicine 2006;23(s4):Abstract 699

• La terapia con insulina basal controla a un grupo de pacientes (al principio) pero puede ser una terapia insuficiente pues no logra el control de la glucosa posprandial

• Si no se logra un control adecuado de glucosa posprandial, el empleo de insulinas con efecto prandial es indispensable y su implementación no debe retardarse

Conclusión

45

Equilibrio entre buen control glucémico y bajo riesgo de

hipoglucemia…

Hipoglucemia

Control glucémico

VAYA HASTA EL FIN...PARA TODO HAYSOLUCIÓN!!

¡ LUCHE !Gracias

t ratamiento con i nsulina en la d iabetes m ellitus tipo 2 dr. sergio zúñiga guajardo, face...

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