НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ Издается с 2007 г.

Н А У Ч Н Ы Й Р У К О В О Д И Т Е Л Ьакад. РАМН Е.Л. Насонов

ГЛ А В Н Ы Й Р Е Д А К Т О РВ.Г. Барскова, докт. мед. наук

Ответственный секретарьО.Н. Егорова, канд. мед. наук

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я К О Л Л Е Г И ЯБ.С. Белов, докт. мед. наукЕ.А. Голушко, докт. мед. наукИ.С. Дыдыкина, канд. мед. наукД.Е. Каратеев, докт. мед. наукА.Е. Каратеев, докт. мед. наукИ.П. Никишина, канд. мед. наукН.В. Торопцова, докт. мед. наук Н.А. Шостак, докт. мед. наук

Р Е Д А К Ц И О Н Н Ы Й С О В Е ТЛ.Э. Атаханова (Узбекистан)

А.В. Глазунов (Москва)

В.О. Горбачев (Германия)

Л.Г. Гроппа (Молдова)

А.И. Дубиков (Владивосток)

И.В. Егоров (Москва)

Н.В. Загородний (Москва)

И.А. Зборовская (Волгоград)

Т.К. Логинова (Москва)

Л.В. Лучихина (Москва)

К.А. Лыткина (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)

С.Е. Мясоедова (Иваново)

О.А. Назарова (Иваново)

Б.Ф. Немцов (Киров)

Ш.Ф. Одинаев (Таджикистан)

Л.А. Стаднюк (Москва)

С.Ш. Сулейманов (Хабаровск)

Т.Д. Тябут (Беларусь)

Н.А. Хитров (Москва)

П.А. Чижов (Ярославль)

S C I E N T I F I C S U P E R V I S O Racad. RAMS E.L. Nasonov

E D I T O R - I N - C H I E FV.G. Barskova, MD

Executive SecretaryO.N. Egorova, PhD

E D I T O R I A L B O A R DB.S. Belov, MD I.S. Dydykina, PhDE.A. Golushko, MDD.E. Karateyev, MDA.E. Karateyev, MD I.P. Nikishina, PhDN.V. Toroptsova, MDN.A. Shostak, MD

E D I T O R I A L B O A R DL.E. Atakhanova (Uzbekistan)

A.V. Glazunov (Moscow)

V.O. Gorbachev (Germany)

L.G. Groppa (Moldova)

A.I. Dubikov (Vladivostok)

I.V. Yegorov (Moscow)

N.V. Zagorodniy (Moscow)

I.A. Zborovskaya (Volgograd)

T.K. Loginova (Moscow)

L.V. Luchikhina (Moscow)

K.A. Lytkina (Moscow)

N.A. Mukhin (Moscow)

S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)

O.A. Nazarova (Ivanovo)

B.F. Nemtsov (Kirov)

Sh.F. Odinayev (Tadzhikistan)

L.A. Stadnyuk (Moscow)

S.Sh. Suleimanov (Khabarovsk)

T.D. Tyabut (Belarus)

N.A. Khitrov (Moscow)

P.A. Chizhov (Yaroslavl)

Предпечатная подготовка ООО «ИМА-ПРЕСС»

Адрес редакции:123104, Москва, а/я 68, ООО «ИМА-ПРЕСС»

Телефон: (495) 941-99-61

е-mail: info@ima-press.net;

podpiska@ima-press.net

При перепечатке материалов ссылка на журнал обязательна. Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых

материалов. Ответственность за содержание рекламы несут рекламодатели.

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере массовыхкоммуникаций, связи и охраны культурного наследия.

ПИ № ФС 77-28 869 от 25 июля 2007 г.

П о д п и с н о й и н д е к с в к а т а л о г е « П р е с с а Р о с с и и » : 4 2 1 9 5

Современная

ревматология,

2012, №2, 1–112

Отпечатано

в типографии

«Деком»

Тираж 3000 экз.

Р Е В М А Т О Л О Г И ЯС О В P E М Е Н Н А Я

2’12

Электронная версия журнала — на сайте издательства ООО «ИМА-ПРЕСС»: h t t p : / / w w w. i m a - p re s s . n e tв Научной электронной библиотеке: http://www.el ibrary.ru

на сайте НИИР РАМН: http://rheumatology.beweb.ru/doctor/zhurnaly/sr/

M o d e r n R h e u m a t o l o g y

Л Е К Ц И ЯБ.С. Белов, С.В. Шубин, Л.П. Ананьева

Рациональное применение антибиотиков в ревматологии ...................................................................................................................7

Н.В. Чичасова, Е.В. Иголкина

Синдром фибромиалгии: можно ли добиться улучшения? .................................................................................................................16

Д.Л. Файзулина, В.В. Шпрах, А.Н. Калягин

Особенности цереброваскулярной патологии при системной красной волчанке ...............................................................................24

Н.В. Чичасова

Возможные причины неэффективности генно-инженерных биологических препаратов

при ревматоидном артрите и пути ее предотвращения ......................................................................................................................31

П Р Е С С - Р Е Л И ЗВажнейшие шаги в изучении остеопороза и остеоартроза ................................................................................................................42

О Б З О РГ.В. Лукина, Я.А. Сигидин

Цертолизумаб пегол в терапии ревматоидного артрита ....................................................................................................................44

Е.С. Федоров, С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина

Аутовоспалительные синдромы: что необходимо знать ревматологу .................................................................................................49

Е.В. Лыгина

Хондропротекторы в лечении остеоартроза .......................................................................................................................................59

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У А.А. Годзенко, Ю.Л. Корсакова, В.В. Бадокин

Методы оценки воспалительной активности и эффективности терапии при спондилоартритах ......................................................66

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И ЯТ.А. Шелепина

Качество жизни подростков с ювенильным артритом, обучающихся в школе и на дому ..................................................................77

Т.А. Раскина, Ю.В. Аверкиева

Качество жизни при переломах проксимального отдела бедра у лиц старшей возрастной группы ....................................................80

Н.А. Храмцова, Е.В. Трухина

Особенности диагностики и лечения ишемической болезни сердца при ревматоидном артрите

(результаты собственных исследований) ...........................................................................................................................................84

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И ЯН.В. Чичасова

Лечение хронических заболеваний суставов .....................................................................................................................................89

Т.А. Раскина, М.В. Летаева, О.А. Пирогова

Эффективность и безопасность мелоксикама (Мовалис®®) в лечении ревматических заболеваний ..................................................99

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И ЯВ.П. Павлов, С.А. Макаров, М.А. Макаров, А.Л. Логунов,

Я.Б. Хренников, В.В. Коломацкий, М.М. Липина,

А.А. Роскидайло, Д.В. Иванов

Высокотехнологичные хирургические методы в комплексном

восстановительном лечении суставной патологии верхних и нижних конечностей ........................................................................103

у больных с ревматическими заболеваниями

Ю Б И Л Е Й ..............................................................................................................................................109

Н Е К Р О Л О Г .........................................................................................................................................112

С О Д Е Р Ж А Н И Е

L E C T U R E

B.S. Belov, S.V. Shubin, L.P. Ananyeva

Rational antibiotic use in rheumatology ..................................................................................................................................................7

N.V. Chichasova, E.V. Igolkina

Fibromyalgia syndrome: Can improvement be achieved? ........................................................................................................................16

D.L. Faizulina, V.V. Shprakh, A.N. Kalyagin

The specific features of cerebrovascular disease in systemic lupus erythematosus ...................................................................................24

N.V. Chichasova

Possible reasons for the inefficacy of genetically engineered biological agents

in rheumatoid arthritis and ways of its prevention ..................................................................................................................................31

P R E S S R E L E A S EThe most important steps in studying osteoporosis and osteoarthrosis ...................................................................................................42

R E V I E W

G.V. Lukina, Ya.A. Sigidin

Certolizumab pegol in therapy for rheumatoid arthritis .........................................................................................................................44

E.S. Fedorov, S.O. Salugina, N.N. Kuzmina

Autoinflammatory syndromes: What a rheumatologist should know ........................................................................................................49

E.V. Lygina

Chondroprotectors in the treatment of osteoarthoris .............................................................................................................................59

G U I D E L I N E S F O R T H E Y O U N G R H E U M A T O L O G Y

A.A. Godzenko, Yu.L. Korsakova, V.V. Badokin

Methods for the evaluation of inflammatory activity and therapy efficiency in spondyloarthritis ..............................................................66

O R I G I N A L I N V E S T I G A T I O N S

T.A. Shelepina

Quality of life in juvenile arthritis adolescents studying at school or at home ..........................................................................................77

T.A. Raskina, Yu.V. Averkieva

Quality of life in old patients with proximal femoral fractures ................................................................................................................80

N.A. Khramtsova, E.V. Trukhina

The specific features of the diagnosis and treatment of coronary heart disease

in rheumatoid arthritis (Results of the authors’ studies) ........................................................................................................................84

P H A R M A C O T H E R A P Y

N.V. Chichasova

Treatment of chronic joint diseases ......................................................................................................................................................89

T.A. Raskina, M.V. Letayeva, O.A. Pirogova

The efficacy and safety of meloxicam (Movalis®®) in the treatment of rheumatic diseases ........................................................................99

R H E U M O O R T H O P E D I C S

V.P. Pavlov, S.A. Makarov, M.A. Makarov, A.L. Logunov,

Ya.B. Khrennikov, V.V. Kolomatsky, M.M. Lipina,

A.A. Roskidailo, D.V. Ivanov

High-technology surgical methods in the comprehensive medical rehabilitation

of patients with rheumatic diseases and joint pathology of the upper and lower extremities ...................................................................103

A N N I V E R S A R Y ................................................................................................................................109

O B I T U A R Y ...........................................................................................................................................112

C O N T E N T S

В современной ревматологии проблема инфекционной

патологии стоит достаточно остро. Это обусловлено в пер-

вую очередь участием различных инфекционных агентов в

развитии ревматических заболеваний (РЗ), при которых

микроорганизмы запускают иммунопатологические меха-

низмы воспаления. Не менее сложную задачу представляет

собой борьба с сопутствующей инфекцией. Она нередко ос-

ложняет течение многих РЗ из-за нарушения иммунного

статуса, обусловленного как основным заболеванием, так и

применением иммуносупрессивных препаратов.

Несмотря на обширный арсенал антимикробных

средств, внедренных в клиническую практику за последние

50 лет, вопросы рациональной терапии инфекционной па-

тологии по-прежнему требуют самого пристального внима-

ния как в научном, так и в практическом плане. Выявление

новых возбудителей, нарастающая роль условно-патоген-

ной микрофлоры, увеличение числа резистентных микро-

организмов, неполноценность иммунного ответа, вопросы

переносимости и взаимодействия с противоревматически-

ми препаратами — вот далеко не полный перечень проблем,

стимулирующих поиск и разработку новых схем и методов

антибактериальной терапии в ревматологии.

А-стрептококковый тонзиллит/фарингитВ работах последних лет показана тесная ассоциация

острой ревматической лихорадки (ОРЛ) с высоковирулент-

ными («ревматогенными») А-стрептококковыми штамма-

ми. Их компоненты обусловливают иммунизирующий эф-

фект и развитие иммуноопосредованного патологического

процесса. Высокая чувствительность бета-гемолитического

стрептококка группы А (БГСА) к природным и полусинте-

тическим пенициллинам в течение нескольких десятилетий

позволяла успешно проводить антибактериальную терапию

инфекций глотки, вызванных этим возбудителем, и таким

образом осуществлять один из важнейших принципов пер-

вичной и вторичной профилактики ОРЛ. Однако, хотя

БГСА по-прежнему сохраняет полную чувствительность к

пенициллиновым антибиотикам, в последние годы появи-

лись определенные проблемы в терапии фарингитов и тон-

зиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным

разных авторов, частота неудач пенициллинотерапии при

указанных формах инфекций составляет от 24—30 до 38%. К

одной из наиболее частых причин этого явления относится

низкая комплаентность (исполнительность) больных. Изве-

стно, что более чем у половины пациентов на 4-й день бо-

лезни исчезают лихорадка и боль в горле, а концу 6-х суток

— практически полностью клиническая симптоматика

БГСА-тонзиллита. В связи с этим многие больные самосто-

ятельно прекращают прием антибиотика. По имеющимся

данным, при назначении стандартной 10-дневной схемы

пенициллинотерапии на 9-е сутки продолжали прием пре-

парата лишь 8% больных. Не менее значимой причиной мо-

жет быть гидролиз пенициллина специфическими фермен-

тами — бета-лактамазами, которые продуцируются микро-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

7

В современных условиях борьба с инфекциями и инфекционными осложнениями представляет собой одну из наиболее актуальных

проблем медицины. При этом важное место отводится рациональной терапии антиинфекционными препаратами. В ревматоло-

гии необходимость применения антибиотиков связана по меньшей мере с двумя факторами: эрадикацией возбудителя-триггера

(инфекционного агента, запускающего иммунопатологические механизмы воспаления) и лечением коморбидной инфекции. Пред-

ставлены сведения об этиологических агентах, подробные схемы антимикробной терапии при основных инфекциях, наблюдаемых

в современной ревматологии.

Ключевые слова: А-стрептококковый тонзиллит, реактивный артрит, боррелиоз Лайма, септический артрит, болезнь Уиппла,

антибиотики.

Контакты: Борис Сергеевич Белов belovbor@yandex.ru

Rational antibiotic use in rheumatologyB.S. Belov, S.V. Shubin, L.P. Ananyeva

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

To control infections and infectious complications is one of the most urgent challenges in medicine under present-day conditions. At the same

time, rational therapy with anti-infective drugs occupies a highly importance place. In rheumatology, the necessity of using antibiotics is asso-

ciated with at least two factors, such as eradication of a pathogen trigger (an infectious agent that triggers the immunopathological mechanisms

of inflammation) and treatment of comorbid infection. The paper gives information on etiological agents and detailed antimicrobial therapy reg-

imens for the major infections observed in modern rheumatology.

Key words: group A streptococcal tonsillitis, reactive arthritis, Lyme borreliosis, septic arthritis, Whipple's disease, antibiotics.

Contact: Boris Sergeyevich Belov belovbor@yandex.ru

Ра ц и о н а л ь н о е п р и м е н е н и е а н т и б и о т и к о вв р е в м а т о л о г и и

Б.С. Белов, С.В. Шубин, Л.П. АнаньеваФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

организмами — копатогенами (S. aureus, H. influenzae, M.

catarrhalis и др.), присутствующими в глубоких тканях мин-

далин при хроническом тонзиллите. Известно, что у здоро-

вых миндалины в норме колонизированы ротоглоточной

микрофлорой, в которой представлены около 100 различ-

ных видов микробов-комменсалов. При наличии хрониче-

ского воспалительного процесса в миндалинах и под влия-

нием антибиотиков (особенно пенициллина) состав ораль-

ной флоры претерпевает изменения. Нарастает число

штаммов бактерий, способных продуцировать бета-лакта-

мазы (феномен селективного прессинга). Показано, что к

концу XX в. частота копатогенов, продуцирующих бета-ла-

ктамазы, у детей с хроническим рецидивирующим тонзил-

литом повысилась до 94%.

В настоящее время препараты пенициллина сохраня-

ют свою роль в качестве терапии выбора только при лече-

нии острых форм БГСА-тонзиллита. Оптимальным препа-

ратом из группы оральных пенициллинов представляется

амоксициллин, который по противострептококковой ак-

тивности аналогичен ампициллину и феноксиметилпени-

циллину (табл. 1), но существенно превосходит их по фар-

макокинетическим характеристикам. Он отличается боль-

шей биодоступностью (95; 40 и 50% соответственно) и

меньшей степенью связывания с сывороточными белками

(17; 22 и 60% соответственно).

Назначение ампициллина в пероральной форме для ле-

чения БГСА-тонзиллита, а также инфекций дыхательных

путей иной локализации в настоящее время большинством

авторов признано нецелесообразным из-за неудовлетвори-

тельных фармакокинетических характеристик препарата, в

первую очередь низкой биодоступности.

Применение феноксиметилпенициллина представля-

ется оправданным только у больных младшего возраста,

учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии,

а также несколько большую комплаентность детей, которых

контролируют родители.

Назначение однократной инъекции бензатин-пени-

циллина целесообразно в следующих ситуациях:

• низкая исполнительность больных;

• ОРЛ и/или хроническая ревматическая болезнь серд-

ца в анамнезе у ближайших родственников;

• неблагоприятные социально-бытовые условия (фак-

тор скученности);

• вспышки БГСА-инфекции в организованных коллек-

тивах;

• невозможность перорального приема.

При непереносимости бета-лактамных антибиотиков

целесообразно назначение макролидов (спирамицин, ази-

тромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидеками-

цин, джозамицин), противострептококковая активность

которых сопоставима с действием пенициллина. Эти пре-

параты также обладают способностью создавать высокую

тканевую концентрацию в очаге инфекции и хорошей пе-

реносимостью. Применение эритромицина — первого

представителя антибиотиков данного класса — в настоя-

щее время существенно снизилось, особенно в терапевти-

ческой практике, поскольку он наиболее часто по сравне-

нию с другими макролидами вызывает нежелательные эф-

фекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обуслов-

ленные стимулирующим действием этого препарата на мо-

торику желудка и кишечника.

В конце XX в. из Японии и ряда стран Европы стали

поступать сообщения о нарастании резистентности БГСА

к эритромицину и другим макролидам. В современных

условиях приобретенная устойчивость БГСА к эритроми-

цину распространена достаточно широко, в отдельных

европейских регионах она превышает 40%. Основные ме-

ханизмы устойчивости (метилирование и активное выве-

дение) представлены примерно в равной степени. На

примере Финляндии показано, что эта резистентность

может быть управляемым процессом. После того как ус-

тойчивость БГСА к макролидам в этой стране достигла

19%, органы здравоохранения предприняли ряд мер и

провели широкую разъяснительную кампанию среди на-

селения. Это привело к двукратному снижению потреб-

ления макролидов и как следствие — к двукратному сни-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

8

Таблица 1. Д о з ы и р е ж и м в в е д е н и я а н т и б и о т и к о в п р и о с т р о м Б Г С А - т о н з и л л и т е / ф а р и н г и т е [ 1 ]

Антибиотик Суточная доза (кратность) Длительность, днивзрослые дети

Пенициллины:бензатин-пенициллинфеноксиметилпенициллинамоксициллин

Цефалоспорины:цефадроксил

Макролиды:спирамициназитромицинрокситромицинкларитромицинмидекамицинджозамицинэритромицин

Линкозамиды:линкомицинклиндамицин

2,4 млн ЕД1,5 г (3)1,5 г (3)

1 г (2)

6 млн ЕД (2)0,5 г — 1-й день, затем 0,25 г (1)

0,3 г (2)0,5 г (2)1,2 г (3)1,5 г (3)1,5 г (3)

1,5 г (3)0,6 г (4)

1,2 млн ЕД0,75 г (3)

50 мг/кг (3)

30 мг/кг (1—2)

3 млн ЕД (2)12 мг/кг (1)5 мг/кг (2)

15 мг/кг (2)50 мг/кг (3)

30—50 мг/кг (3)40 мг/кг (3)

30 мг/кг (3)20 мг/кг (3)

Однократно1010

10

105

1010101010

1010

При непереносимости бета-лактамных антибиотиков

При непереносимости макролидов и бета-лактамных антибиотиков

жению частоты БГСА-штаммов, устойчивых к упомяну-

тым антибиотикам. В России резистентность БГСА к ма-

кролидам составляет 8%.

Имеются сообщения о высокой эффективности 5-

дневных курсов кларитромицина, цефуроксима, цефикси-

ма и других антибиотиков при лечении БГСА-тонзиллита

у детей и взрослых. Однако результаты этих исследований

еще не получили официального признания со стороны

контролирующих организаций. По мнению экспертов,

они должны быть подтверждены в ходе дальнейших круп-

номасштабных исследований с тщательной микробиоло-

гической верификацией и серологическим типированием

выделенных БГСА-штаммов.

Антибиотики-линкозамиды (линкомицин, клиндами-

цин) также обладают высокой противострептококковой ак-

тивностью, но их назначают при БГСА-тонзиллите только

при непереносимости как бета-лактамов, так и макролидов.

Широкое применение этих препаратов при данной нозоло-

гии не рекомендуется. Известно, что при частом примене-

нии оральных пенициллинов чувствительность к ним со

стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ро-

товой полости, существенно снижается. Поэтому у данной

категории пациентов, среди которых достаточное количест-

во больных с ревматическими пороками сердца и клапан-

ными протезами, линкозамиды рассматриваются как пре-

параты первого ряда для профилактики инфекционного эн-

докардита при выполнении различных стоматологических

манипуляций.

Как уже указывалось, при наличии хронического реци-

дивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации

очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими бета-

лактамазы, высока. В этих случаях целесообразно проведе-

ние курса лечения ингибитор-защищенными пенициллина-

ми (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспо-

ринами II поколения (цефуроксим-аксетил), а при непере-

носимости бета-лактамных антибиотиков — линкозамидами

(табл. 2). Указанные антибиотики также рассматриваются

как препараты второго ряда при безуспешной пенициллино-

терапии острого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при

использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной

же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из но-

соглотки, в мировой клинической практике нет.

Применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-

тримоксазола (бисептол) и хлорамфеникола при БГСА-ин-

фекции глотки в настоящее время не оправдано из-за высо-

кой частоты резистентности и, следовательно, низкой эф-

фективности терапии. Назначение ранних фторхинолонов

(ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлок-

сацин) также не обосновано вследствие их низкой природ-

ной противострептококковой активности.

Реактивные артритыРеактивные артриты (РеА) — это воспалительные

негнойные заболевания суставов, развивающиеся в тес-

ной хронологической связи (обычно не позднее чем че-

рез 1 мес) с перенесенной кишечной или урогениталь-

ной инфекцией. При этом наиболее значимым этиоло-

гическим агентом признается микроорганизм Chlamydia

trachomatis. РеА относятся к группе серонегативных

спондилоартритов и, как правило, ассоциируются с на-

личием HLA-B 27-антигена.

Сегодня признано целесообразным раннее назначение

антибиотиков при остром РеА, ассоциированном с хлами-

дийной инфекцией. Санация организма больного РеА от

хламидийной инфекции — сложная задача. Показано, что

при урогенных РеА практически у всех больных воспали-

тельный процесс в урогенитальном тракте не ограничива-

ется уретрой, а распространяется на его вышележащие от-

делы, что значительно затрудняет санацию такого очага.

Данное обстоятельство в определенной степени может слу-

жить объяснением того, что 7—10-дневные курсы антибио-

тикотерапии, применяемые для лечения неосложненного

урогенитального хламидиоза, совершенно неэффективны

при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. Од-

нако даже при адекватной длительной антимикробной те-

рапии частота бактериологических неудач при РеА может

достигать 40%. По-видимому, это связано с биологически-

ми особенностями возбудителя.

Известно, что носители видовых признаков хламидий —

элементарные тельца — метаболически не активны, сущест-

вуют во внеклеточной среде и в ряде случаев могут неопре-

деленно долго находиться в состоянии покоя. Более того, у

пациентов с РеА, которые ранее уже лечились антибиотика-

ми, возможно развитие персистирующей инфекции. В таких

случаях изначально метаболически активные ретикулярные

тельца, локализующиеся внутри клетки, останавливаются на

определенном этапе развития и не превращаются в элемен-

тарные тельца. Эти промежуточные формы по сравнению с

обычными имеют меньшие размеры и не чувствительны к

действию антибиотиков.

Для лечения урогенитального хламидиоза при РеА в

качестве препаратов выбора рекомендуются антибиотики

из групп макролидов или тетрациклинов (табл. 3), кото-

рые назначают в течение 28—30 дней. При непереносимо-

сти или неэффективности указанных препаратов приме-

няют фторхинолоны.

Как свидетельствует опыт, накопленный в НИИР

РАМН (см. рисунок), частота эрадикации Chl. trachomatis у

больных РеА колеблется от 65 до 76%, что является весьма

действенным стимулом к постоянному поиску новых схем и

методов лечения данной инфекции.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

9

Таблица 2. А н т и б а к т е р и а л ь н а я т е р а п и я р е ц и д и в и р у ю щ е г о Б Г С А - т о н з и л л и т а [ 1 ]

Антибиотик Суточная доза (кратность) Длительность лечения, днивзрослые дети

Амоксициллин/клавуланат

Цефуроксим-аксетил

Клиндамицин

Линкомицин

1,875 г (3)

0,5 г (2)

0,6 г (4)

1,5 г (3)

40 мг/кг (3)

20 мг/кг (2)

20 мг/кг (3)

30 мг/кг (3)

10

10

10

10

В целом, признавая необходимость длительного при-

менения антибиотиков при РеА, ассоциированном с хла-

мидийной инфекцией, следует отметить, что единого мне-

ния в отношении схем лечения в мировой литературе нет.

Для решения этой проблемы необходимы широкомасштаб-

ные многоцентровые клинические исследования. Вопрос о

влиянии антибиотиков на поражение суставов при уроген-

ном РеА остается дискуссионным и требует дальнейшего

изучения. Однако лечить хламидиоз необходимо, так как

эта инфекция относится к заболеваниям, передающимся

половым путем. Необходимо также адекватное лечение по-

ловых партнеров этих лиц. В то же время общепризнано,

что назначение антибиотиков при энтерогенном РеА нера-

ционально, так как к моменту развития суставного синдро-

ма возбудитель в большинстве случаев уже элиминируется

из макроорганизма.

Боррелиоз Лайма (иксодовые клещевые боррелиозы)

В последние годы ревматологи

проявляют неослабевающий интерес

к боррелиозу Лайма (БЛ), поскольку

при этой инфекции нередко встреча-

ется поражение опорно-двигательно-

го аппарата. Клинические проявле-

ния обусловлены наличием живого

микроба в тканях, поэтому для купи-

рования симптомов необходимо дли-

тельное антибактериальное воздей-

ствие. Возбудители БЛ чувствитель-

ны к широкому спектру антибакте-

риальных препаратов (тетрацикли-

ны, пенициллины, цефалоспорины

II—III генераций, макролиды). В то

же время они устойчивы к аминогли-

козидам, фторхинолонам, сульфани-

ламидам. Вследствие неэффективно-

сти (или отсутствия доказательств

эффективности) не рекомендуется

применять при любой стадии БЛ це-

фалоспорины I генерации, карбапенемы, ванкомицин,

метронидазол, изониазид, рифампицин. Антибактериаль-

ные препараты назначаются как перорально, так и парен-

терально в разовых и курсовых дозах в зависимости от вы-

раженности клинических проявлений и периода болезни.

Доказано, что ранняя (т. е. назначенная по поводу клеще-

вой мигрирующей эритемы) антибактериальная терапия

снижает риск развития вторичной эритемы и поражения

суставов и, таким образом, является важным фактором

дальнейшего благоприятного течения БЛ. Выявлена вы-

сокая степень корреляции между лечением, начатым в

первый месяц болезни, и выздоровлением. Таким обра-

зом, при БЛ прогноз четко коррелирует не только с опти-

мальной антибактериальной терапией, но и с ранним ее

началом. Применительно к ревматологии это означает,

что своевременная адекватная терапия локальной кожной

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

10

Таблица 3. А н т и б а к т е р и а л ь н а я т е р а п и я у р о г е н и т а л ь н о г о х л а м и д и о з а п р и Р е А [ 2 ]

Препарат Суточная доза (кратность) Длительность, дни

Макролиды:азитромицинкларитромицинспирамицинрокситромицинэритромицин

Тетрациклины:доксициклин

Фторхинолоны:ципрофлоксацин офлоксацинломефлоксацинспарфлоксацин

1,0 г в 1-й день, затем 0,5 г (1)1,0 г (2)

9 млн ЕД (3)0,3 г (2)2,0 г (4)

0,2 г (2)

1500 мг (2)400 мг (2)

400—800 мг (1—2)400 мг в 1-й день, затем 200 мг (1)

2930283030

30

28282828

Препараты выбора

Альтернативные препараты

Эффективность антибактериальной терапии урогенитального хламидиоза при РеА [2]. АЗМ — азитромицин; СМ — спирамицин; ЦФЛ — ципрофлоксацин

(ципролет); ЛФЛ — ломефлоксацин; СФЛ — спарфлоксацин

Эф

фек

ти

внос

ть,

%

80

70

60

50

40

30

20

10

0АЗМ СМ ЦФЛ ЛФЛ СФЛ

67,565

7671 73

инфекции по сути является первичной профилактикой раз-

вития артрита и других системных осложнений. В табл. 4

представлены схемы антибактериальной терапии БЛ, раз-

работанные экспертами Американского общества инфек-

ционных болезней. Лечение антибиотиками является обя-

зательным во всех случаях БЛ независимо от давности и

стадии заболевания.

При лайм-артрите без сопутствующих неврологиче-

ских симптомов лечение начинают с доксициклина. Преи-

мущество такого подхода — пероральный прием препарата,

меньшая частота побочных действий и более низкая стои-

мость. При одновременном развитии лайм-артрита и нев-

рологических проявлений рекомендуют цефтриаксон. Аль-

тернативные антибиотики — цефотаксим или пенициллин

G. Повторный курс проводится не ранее чем через 3 мес,

так как эффект антимикробной терапии наступает медлен-

но. При персистенции или рецидивах артрита проводится

4-недельный курс перорального лечения (доксициклин

или амоксициллин) или цефтриаксон 2—4 нед. Повторное

лечение антимикробными средствами, начатое поздно, мо-

жет быть малоэффективным. При его неэффективности

добавляют нестероидные противовоспалительные препа-

раты (НПВП), глюкокортикоиды внутрисуставно, прово-

дят артроскопическую синовэктомию.

Для лечения детей на ранней стадии рекомендуется

амоксициллин или цефуроксима аксетил. При поражении

нервной системы и хроническом лайм-артрите оптималь-

ным является назначение цефтриаксона. В качестве альтер-

нативы возможно использование цефотаксима. Продолжи-

тельность лечения — 2—4 нед.

На фоне лечения антибиотиками примерно у 5—10%

больных (обычно при использовании пенициллина или це-

фалоспоринов) может развиться реакция Яриша—Герсгей-

мера. Она возникает, как правило, в 1-е сутки лечения при

остром и на 2-е — 3-и сутки при хроническом вариантах те-

чения болезни. Основные проявления реакции: озноб, по-

вышение температуры, головная и мышечная боль, усиле-

ние местных кожных реакций в области очагов эритемы

(увеличение ее размеров, отечности и болезненности), лей-

коцитоз, а также ухудшение общего самочувствия больного.

Важно отличить эту реакцию от аллергической реакции на

антибиотик. Развитие реакции Яриша—Герсгеймера не слу-

жит основанием для отмены антибиотика, так как не явля-

ется результатом непереносимости препарата и обычно бы-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

11

Таблица 4. А н т и б а к т е р и а л ь н а я т е р а п и я Б Л [ 3 ]

Антибиотик Суточная доза (кратность) Длительность, днивзрослые дети

Примечание. * — Не назначают детям до 8 лет, при беременности и кормлении грудью; ** — эффективность 10-дневных курсов не доказа-на; *** — не назначают при беременности и кормлении грудью; **** — вводят внутривенно или внутримышечно.

Препараты выбора:доксициклинамоксициллинцефуроксим-аксетил

Альтернативные средства:кларитромицин***эритромицин***азитромицин***

Препарат выбора:цефтриаксон****

Альтернативные препараты:цефотаксим****пенициллин G

При непереносимости бета-лактамов:доксициклин*

Доксициклин*

Амоксициллин

Цефуроксим-аксетил

Цефтриаксон****

Препарат выбора:цефтриаксон****

Альтернативные препараты:цефотаксим****пенициллин G

200 мг (2)1,5 г (3)1 г (2)

1 г (2)2 г (4)

0,5 г (1)

2 г (1)

6 г (3)18—24 млн ЕД (6)

200—400 мг (2)

200 мг (2)

1,5 г (3)

1 г (2)

2 г (1)

2 г (1)

6 г (3)18—24 млн ЕД (6)

4 мг/кг (2)*50 мг/кг (3)30 мг/кг (2)

15 мг/кг (2)50 мг/кг (4)10 мг/кг (1)

50—75 мг/кг (1)

150—200 мг/кг (3)200—400 тыс. ЕД (6)

4—8 мг/кг (2)

4 мг/кг (2)*

50 мг/кг (3)

30 мг/кг (2)

50—75 мг/кг (1)

50—75 мг/кг (1)

150—200 мг/кг (3)200—400 тыс. ЕД (6)

10—2114—21**14—21**

14—2114—217—10

10—28

14—2814—28

10—28

28

28

28

14—28

14—28

14—2814—28

Ранняя стадия (локальная/диссеминированная)

Ранняя стадия — поражение ЦНС (менингит) или радикулопатии

Поздняя стадия — лайм-артрит

Поздняя стадия — нейроборрелиоз

стро купируется либо самостоятельно, либо в результате

усиления дезинтоксикационной терапии.

При БЛ микробиологические критерии излеченности

для практики недоступны. По этой причине исследования,

посвященные изучению связи между чувствительностью

микроорганизма к данному антибиотику in vitro и клиниче-

ским исходом, не проводились. Применяемые схемы лече-

ния носят рекомендательный характер, их эффективность

основывается только на клиническом опыте. На практике о

результатах лечения судят по динамике клинических сим-

птомов. Эффективность терапии на ранней стадии БЛ оце-

нивают через 6—12 мес, поскольку поздние проявления бо-

лезни могут развиться в течение 1 года после лечения миг-

рирующей эритемы.

После окончания курса антибактериальной терапии у

ряда больных сохраняются плохое самочувствие, голов-

ная боль, снижение памяти, нарушение концентрации

внимания, неопределенные мышечно-скелетные боли,

признаки хронической усталости, вегетативной дисфунк-

ции и др. Эти симптомы, объединяемые термином «по-

стлаймский» синдром, персистируют от 6 до 18 мес и зна-

чительно снижают качество жизни пациента, перенесше-

го БЛ. Доказано, что назначение антибактериальной те-

рапии больным с постлаймовским синдромом не приво-

дит к улучшению.

Бактериальный (септический) артритБактериальный (септический) артрит (БА) представ-

ляет собой быстропрогрессирующую патологию, обусло-

вленную непосредственной инвазией сустава гноеродны-

ми микроорганизмами. Заболевание встречается повсе-

местно. Поражаются преимущественно дети и лица стар-

ше 60 лет. Ежегодная частота БА составляет 2—10 случаев

на 100 тыс. населения, а среди больных ревматоидным

артритом (РА) и реципиентов суставных протезов этот

показатель достигает 30—70 на 100 тыс. Несмотря на об-

ширный арсенал внедренных в клиническую практику

антимикробных средств и интенсивное развитие хирур-

гической технологии, необратимая утрата функции суста-

ва развивается у 25—50% больных. Частота летальных ис-

ходов при БА существенно не изменилась за последние 25

лет и составляет 5—15%.

Самый распространенный этиологический агент БА —

S. aureus (37—56%), на его долю приходится до 80% случаев

инфекций суставов у больных РА и сахарным диабетом

(СД). Данный патоген также является основным при ин-

фекционном коксите и полиартикулярных вариантах БА.

На втором месте по частоте выделения у больных БА нахо-

дятся стрептококки (10—28%), которые, как правило, ассо-

циируются с фоновыми аутоиммунными заболеваниями,

хронической инфекцией кожи и предшествующей травмой.

Грамотрицательные палочки (10—16%) — причина БА у по-

жилых больных, наркоманов, вводящих наркотики внутри-

венно, а также у больных с иммунодефицитом. БА, вызван-

ный N. gonorrhoeae (0,6—12%), встречается, как правило,

при диссеминированной гонококковой инфекции. Анаэро-

бы в качестве возбудителей БА (1,4—3%) фигурируют у ре-

ципиентов суставных протезов, лиц с глубокими инфекци-

ями мягких тканей и больных СД.

Структура возбудителей инфекций протезированных

суставов (ИПС) следующая: грамположительные аэробы —

от 64 до 82%, в том числе St. epidermidis — от 29 до 42%, St.

aureus — от 17 до 22%, Streptococcus spp. — от 8 до 10%,

Enterococcus spp. — от 4 до 5%, дифтероиды — 2%; грамотри-

цательные аэробы — от 9 до 23%; анаэробы — от 8 до 16%;

грибы + смешанная флора — от 2 до 5%. Ранние формы

ИПС (до 3 мес после имплантации) вызываются преимуще-

ственно эпидермальными стафилококками и развиваются

вследствие послеоперационной контаминации или кон-

тактного распространения из инфицированной кожи, под-

кожных тканей, мышц или послеоперационной гематомы.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

12

Таблица 5. Э м п и р и ч е с к а я а н т и б а к т е р и а л ь н а я т е р а п и я Б А [ 4 , 5 ]

Категория больных Схемы лечения*

Новорожденные до 3 мес

Дети до 14 лет

Взрослые и дети старше 14 лет (лечение назначают исходя из результатов окрашиванияпо Граму):а) гроздьевидные колонииграмположительных кокков(вероятно, стафилококки)б) колонии грамположитель-ных кокков виде цепочек (вероятно, стрептококки)в) грамотрицательные палочки

г) микроорганизмы не определяются

а) Оксациллин 25 мг/кг/сут в 4 введения+ гентамицин 2,5 мг/кг 3 раза в сутки;б) оксациллин 25 мг/кг/сут в 4 введения+ цефотаксим 50 мг/кг каждые 6 ч или цефтриаксон 50 мг/кг/сут;в) цефуроксим 150 мг/кг/сут в 3 введения

а) Оксациллин 50—100 мг/кг/сут в 4 введения+ цефтриаксон 80 мг/кг (но не более 2 г/сут)б) при высокой вероятности метициллин-резистентных S. aureus — ванкомицин** 40 мг/кг в 2 введения,но не более 2 г/сут

а) Оксациллин 2 г 4—6 раз в сутки;б) цефазолин 2 г 3 раза в сутки;в) при высокой вероятности метициллин-резистентных S. aureus — ванкомицин**1 г 2 раза в суткиампициллин 2 г 4 раза в сутки

а) Ципрофлоксацин 400 мг в/в 2 раза в сутки;б) цефтриаксон 1—2 г 2 раза в сутки;в) цефотаксим 2 г 3 раза в суткиа) Имипенем/циластатин 500 мг 4 раза в сутки;б) ампициллин/сульбактам 1,5—3 г 4 раза в сутки;в) цефепим 2 г 2 раза в сутки

Примечание. * — Все препараты водят внутривенно или внутримышечно; ** — вводят внутривенно медленно (!) в течение 60 мин; в/в — внутривенно (здесь и в табл. 7, 8).

Поздние формы возникают при инфицировании другими

микробами, представленными выше, и обусловлены гема-

тогенным путем диссеминации.

Наряду с клинической картиной неотъемлемой частью

диагностики БА является развернутый анализ синовиаль-

ной жидкости (СЖ) с обязательным ее микробиологиче-

ским исследованием. Посев СЖ выполняют сразу же после

ее взятия (у постели больного) на среды для аэробных и ана-

эробных возбудителей. Для получения предварительной

информации об инфектогене и назначения эмпирической

антибактериальной терапии необходимо окрашивание маз-

ков по Граму, желательно с предварительным центрифуги-

рованием СЖ. В этом случае диагностическая эффектив-

ность метода составляет 75 и 50% при инфицировании

грамположительными кокками и грамотрицательными па-

лочками соответственно.

Визуально СЖ при БА имеет гнойный характер, серова-

то-желтый или кровянистый цвет, она интенсивно мутная,

густая, с большим аморфным осадком. При подсчете лейко-

цитов уровень цитоза часто превышает таковой при других

воспалительных заболеваниях (РА, подагрический артрит,

РеА) и составляет >50 000/мм3, нередко более 100 000/мм3 с

преобладанием нейтрофилов (>85%). В СЖ также отмеча-

ются низкое содержание глюкозы, составляющее менее по-

ловины ее сывороточной концентрации, и высокий уровень

молочной кислоты.

Инфекция сустава — одна из немногих неотложных

ситуаций в ревматологии, требующая быстрой диагности-

ки и интенсивного лечения, что позволяет избежать необ-

ратимых структурных изменений. Поэтому существует

правило — каждый острый моноартрит расценивается какинфекционный, пока не доказано обратное.

Антимикробная терапия проводится в течение пер-

вых 1—2 сут эмпирически с учетом возраста больного,

клинической картины заболевания и результатов иссле-

дования мазков СЖ по Граму, в дальнейшем — с учетом

выделенного возбудителя и его чувствительности к анти-

биотикам (табл. 5, 6). Антибиотики следует вводить преи-

мущественно парентерально, внутрисуставное их приме-

нение нецелесообразно.

Отсутствие позитивной динамики через 2 сут диктует

необходимость смены антибиотика. Сохраняющаяся ус-

коренная СОЭ служит показанием к продлению сроков

лечения, которые в среднем составляют 3—4 нед (иногда

до 6 нед), но не менее 2 нед после ликвидации всех при-

знаков заболевания.

Больным с ИПС антибиотикотерапию назначают на ос-

новании микробиологического исследования костного био-

птата, ее проводят по меньшей мере 6 нед по следующим

схемам: оксациллин+рифампицин, ванкомицин+рифам-

пицин, цефепим/цефтазидим+ципрофлоксацин.

Антибиотиками выбора для лечения гонококкового

артрита являются цефалоспорины III поколения — цефтри-

аксон (1—2 г/сут внутривенно) или цефотаксим (3 г/сут в

3 введения внутривенно), назначаемые в течение 7—10

дней. В дальнейшем проводят пероральную терапию ци-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

13

Таблица 6. Э т и о т р о п н а я а н т и м и к р о б н а я т е р а п и я Б А [ 4 , 5 ]

Возбудитель Препараты первого ряда Альтернативные препараты

Примечание. * — Метициллин-чувствительный S. aureus; ** — метициллин-резистентный S. aureus.

MSSA*

MRSA**

Стрептококки

Грамотрицательные палочки (кроме Ps. aeruginosa)

Ps. aeruginosa

Анаэробы

Оксациллин или цефазолин

Ванкомицин

Ампициллин ± аминогликозид

Цефтриаксон или цефотаксим

Цефтазидим или цефепим

Метронидазол

Клиндамицин

Линезолид

Ванкомицин или линезолид

Фторхинолоны

Ципрофлоксацин или имипенем/циластатин

Клиндамицин или ампициллин/сульбактам

Таблица 7. С х е м ы а н т и м и к р о б н о й п р о ф и л а к т и к и И П С [ 6 , 7 ]

Область манипуляции Исходные условия Антибиотик и схема приема*

Полость рта

Мочевыводящий тракт

Стандартная схема

Невозможность перорального приема

Аллергия к пенициллинам

Аллергия к пенициллинам и невозмож-ность перорального приема

Стандартная схема

Альтернативные схемы

Примечание. * — Повторных введений антибиотиков не требуется; в/м — внутримышечно.

Амоксициллин или цефалексин 2 г внутрь за 1 ч до процедуры

Цефазолин 1 г или ампициллин 2 г в/в или в/м за 1 ч до процедуры

Клиндамицин 600 мг внутрь за 1 ч до процедуры

Клиндамицин 600 мг в/в за 1 ч до процедуры

Ципрофлоксацин 500 мг, или левофлоксацин 500 мг, или офлоксацин 400 мг внутрь за 1—2 ч до процедуры

а) Ампициллин 2 г в/в + гентамицин 1,5 мг/кг в/в, введение завершить за 30—60 мин до процедуры;

б) ванкомицин 1 г в/в в течение 1—2 ч+гентамицин 1,5 мг/кг в/вили в/м, введение завершить за 30—60 мин до процедуры

профлоксацином в дозе 1000 мг/сут в 2 приема или офлок-

сацином (800 мг/сут в 2 приема). Пациентам моложе 18 лет

и больным с непереносимостью фторхинолонов назначают

цефиксим (800 мг/сут внутрь в 2 приема). Сроки антибакте-

риальной терапии гонококкового артрита должны состав-

лять не менее 2 нед после ликвидации всех признаков забо-

левания. Учитывая большую вероятность сопутствующей

хламидийной инфекции, указанные схемы лечения допол-

няют приемом азитромицина (1 г внутрь однократно) или

доксициклина (200 мг/сут внутрь в 2 приема в течение 7

дней).

Дополнительно к антимикробной терапии назначают

анальгетики и НПВП (диклофенак 150 мг/сут, нимесулид

200 мг/сут и др.).

Вероятность инфицирования протезированного сустава

значительно возрастает во время бактериемии, возникаю-

щей при стоматологических и урологических манипуляциях.

В связи с этим экспертами американской Ортопедо-хирур-

гической академии, американской Стоматологической ас-

социации и американской Урологической ассоциации раз-

работаны схемы антибиотикопрофилактики для лиц с вы-

соким риском развития ИПС (табл. 7).

Профилактике подлежат все реципиенты суставных

протезов в течение первых 2 лет после операции, больные с

иммуносупрессией, обусловленной фоновым заболевани-

ем (РА, системная красная волчанка) или лекарствен-

ной/лучевой терапией. Кроме того, профилактика нужна

пациентам с отягощающей сопутствующей патологией (пе-

ренесенная инфекция суставного протеза, гемофилия,

ВИЧ-инфекция, СД 1-го типа, злокачественные новообра-

зования) при выполнении у них ряда стоматологических

вмешательств, включающих экстракцию зуба, манипуля-

ции на периодонте, установку имплантатов и т. д. Указан-

ным категориям больных также проводится профилактика

при разнообразных манипуляциях, связанных с возмож-

ным нарушением целостности слизистой оболочки моче-

выводящего тракта (литотрипсия, эндоскопия, трансрек-

тальная биопсия простаты и т. д.).

Болезнь УипплаБолезнь Уиппла (БУ) — мультисистемное заболева-

ние, вызываемое грамположительной бациллой

Tropheryma whippelii. Основные клинические проявления

БУ: прогрессирующая потеря массы тела (90%), артропа-

тия (85%), диарея (75%), боль в животе (60%), поражение

сердца (55%), лихорадка (45%), лимфаденопатия (45%),

гипотензия (35%), миалгии (25%), вовлечение ЦНС — де-

менция, офтальмоплегия, миоклонус (15%). Наиболее

ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ

является суставной синдром, который может предшество-

вать развернутой клинической картине болезни в течение

в среднем 6—7 лет. У большинства больных отмечается

приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит

(реже моноартрит), длящийся от нескольких часов до не-

скольких дней и отличающийся различной частотой обо-

стрений и полной ремиссией между приступами. Поража-

ются преимущественно коленные, лучезапястные и голе-

ностопные суставы. В большинстве случаев артрит неэро-

зивный, протекает без развития деформаций, ревматоид-

ный фактор не выявляется.

При поражении сердца возможно вовлечение любой

его оболочки, однако наиболее часто развивается эндо-

кардит. Последний по сравнению с инфекционным эн-

докардитом, вызванным другими возбудителями, имеет

ряд особенностей: отсутствие предшествовавшей кла-

панной патологии сердца, нормальная температура тела,

отрицательная гемокультура, позитивные данные ЭхоКГ

отмечаются только в 75% случаев. Описано несколько

случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической

симптоматики. Диагноз БУ верифицируют при морфо-

логическом исследовании слизистой оболочки тонкой

кишки (наличие PAS-позитивных макрофагов) или с по-

мощью полимеразной цепной реакции — ПЦР (иденти-

фикация T. whippelii).

Схемы антимикробной терапии при БУ представлены

в табл. 8. Лечение следует начинать с 2-недельного парен-

терального введения бактерицидных антибиотиков, об-

ладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жид-

кость, с последующим длительным (1—2 года) приемом

ко-тримоксазола. Однако в работах последних лет отме-

чается нарастание резистентности T. whippelii к ко-тримо-

ксазолу. В связи с этим в качестве альтернативы рекомен-

дуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохи-

ном. При наличии неврологической симптоматики к ука-

занной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в

высоких дозах.

Длительность терапии — не менее 1 года. Контроль за

лечением осуществляют с помощью повторных морфоло-

гических исследований биоптатов тонкого кишечника ли-

бо ПЦР-методик.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

14

Таблица 8. С х е м ы л е ч е н и я Б У [ 8 , 9 ]

1. Стартовая схемаЦефтриаксон 2 г в/в, или меропенем 3 г в/в, или бензилпенициллин (пенициллин G) 12 млн ЕД /сут + стрептомицин 1 г в/в 1 раз в день в течение 14 дней

2. Поддерживающая схемаКо-тримоксазол по 1 таблетке 2 раза в день в течение 1—2 лет илидоксициклин 200 мг/сут внутрь + гидроксихлорохин 200 мг 3 раза в день внутрь + (см. текст) сульфадиазин 2—4 г/сут в течение 1 года

Фибромиалгия (ФМ) характеризуется хронической ге-

нерализованной мышечной болью и выраженной болезнен-

ностью в специфических анатомических зонах (т. н. tender

points), располагающихся в местах соединения фиброзной и

мышечной ткани, а также другими клиническими проявле-

ниями – утомляемостью, нарушениями сна, синдромом

раздраженной толстой кишки и др. (рис. 1) [1, 2]. В 1990 г.

ACR предложены диагностические критерии, которые поз-

воляют проводить клинические и эпидемиологические ис-

следования при этом состоянии [3]. В соответствии с этими

критериями для диагноза ФМ необходимо наличие генера-

лизованной боли в мышцах в течение не менее 3 мес и бо-

лезненности в 11 из 18 специфических точек (см. рис. 1).

Кроме того, ФМ может развиться на фоне других ревмати-

ческих заболеваний, например при системной красной вол-

чанке или ревматоидном артрите (РА), при которых она

оценивается как вторичный синдром.

ФМ описана в большинстве стран мира, ее распростра-

ненность не зависит от этнической принадлежности и кли-

матической зоны. Сведения о частоте ФМ в популяции ва-

риабельны: от 0,66% в Дании до 10,5% в Норвегии [4], в

США этот показатель колеблется от 2 до 11%. Оценить рас-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

16

1. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчун-

ский Л.С. и др. Антибактериальная тера-

пия стрептококкового тонзиллита (анги-

ны) и фарингита. Рос ревматол 1999; 4;

20—7.

2.Насонов Е.Л., Ананьева Л.П.,

Белов Б.С. и др. Рациональное приме-

нение антибиотиков в ревматологии.

Методические рекомендации № 8. М.,

2008; 24 с.

3. Wormser G.P., Dattwyler R.J.,

Shapiro E.D. et al. The clinical assessment,

treatment, and prevention of lyme disease,

human granulocytic anaplasmosis, and

babesiosis: clinical practice guidelines by the

Infectious Diseases Society of America. Clin

Infect Dis 2006;43(9):1089—134.

4. Rao N. Septic arthritis. Curr Treat Opt

Infect Dis 2002; 4: 279—87.

5. Trampuz A., Steckelberg J.M. Septic

arthritis. Curr Treat Opt Infect Dis 2003; 5:

337—44.

6. Antibiotic prophylaxis for dental patients

with total joint replacements. JADA 2003;

134: 895—8.

7. Antibiotic prophylaxis for urological

patients with total joint replacements. J

Urology 2003; 169(5): 1796—7.

8. Feurle G.E., Junga N.S., Marth T. Efficacy

of ceftriaxone or meropenem as initial thera-

pies in Whipple's disease. Gastroenterology

2010;138(2):478—86.

9. Desnues B., Al Moussawi K., Fenollar F.

New insights into Whipple's disease and

Tropheryma whipplei infections. Microbes

Infect 2010;12(14—15):1102—10.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Представлены данные о распространенности, патогенезе, клинических проявлениях и лечении синдрома фибромиалгии (ФМ). Ука-

зано, что при лечении больных ФМ следует учитывать соотношение всех клинических симптомов заболевания. Лечение таких

больных должно проводиться при участии различных специалистов. При преобладании психологических расстройств показаны

психотропные препараты, которые назначает психиатр, длительность такой терапии вариабельна, но, как правило, не превы-

шает 2—3 мес. Большинство больных нуждаются в надежном обезболивании, улучшении качества и продолжительности сна,

уменьшении утомляемости, которая нередко приводит к снижению (или утрате) трудоспособности. Прегабалин (лирика) быст-

ро подавляет основные проявления ФМ – начало эффекта отмечается уже через 1 нед лечения, эффективную и безопасную тера-

пию этим препаратом можно продолжать длительное время.

Ключевые слова: фибромиалгия, патогенез, клинические проявления, психологические нарушения, лечение.

Контакты: Наталия Владимировна Чичасова kafedraRheum@yandex.ru

Fibromyalgia syndrome: Can improvement be achieved?N.V. Chichasova1, E.V. Igolkina2

1Department of Rheumatology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University;2Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper gives data on the prevalence, pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of fibromyalgia (FM) syndrome. It is stated that

the ratio of all clinical symptoms of FM syndrome should be borne in mind when treating patients with this disease. Various specialists should

be attracted to the treatment of these patients. Psychotropic medications that are prescribed by a psychiatrist are indicated where there is a pre-

ponderance of psychological disorders; the duration of this therapy is variable, but not more than 2—3 months. Most patients need proper anal-

gesia, improved sleep quality and duration, and diminished fatigability that frequently leads to lower (none) working capacity. Pregabalin (lyri-

ca) promptly suppresses the major manifestations of FM; the onset of its action is seen just after one week of treatment; the use of the drug may

be continued as long as it is effective and safe.

Key words: fibromyalgia, pathogenesis, clinical manifestations, psychological disorders, treatment.

Contact: Natalia Vladimirovna Chichasova kafedraRheum@yandex.ru

С и н д р о м ф и б р о м и а л г и и : м о ж н о л и д о б и т ь с я ул у ч ш е н и я ?

Н.В. Чичасова1, Е.В. Иголкина2

1Кафедра ревматологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 2ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

пространенность ФМ в РФ не представляется возможным

из-за отсутствия эпидемиологических исследований. Счи-

тается, что частота ФМ составляет 0,7–13% у взрослых жен-

щин (в среднем – от 2 до 3%) и 0,2–3,9% у мужчин [5–7]. По

данным канадских исследователей, ФМ является одной из

трех наиболее частых причин обращения к врачу в общей

ревматологической практике.

Этиологические факторы ФМ неизвестны. Сообщения о

семейной агрегации заболевания свидетельствуют о возмож-

ном участии в его развитии наследственного фактора. Так,

ФМ среди родственников 1-й степени родства встречается в

26–50% случаев, что значительно выше, чем в популяции [8].

У родственников пациентов с ФМ наблюдается достоверное

увеличение среднего числа tender points, обнаруживаются ан-

титела к серотонину. Описаны аномалии аллельных генов,

кодирующих функционирование серотонинергической сис-

темы. Семейная агрегация тем не менее может быть обуслов-

лена и влиянием факторов внешней среды. В связи с накоп-

лением антигенов B58, DR4, DR5, DR8, обнаруженным в ря-

де исследований, обсуждается значение системы HLA в этио-

логии и патогенезе болезни. Наиболее часто ФМ развивается

в возрасте 28–37 лет, хотя есть сообщения, что частота син-

дрома увеличивается с возрастом, достигая максимума между

60–79 годами [6]. Описано развитие ФМ у детей (обычно в

пубертатном периоде или несколько позже) [9, 10]. Соотно-

шение женщин и мужчин составляет 1:7–1:9. Дебют заболе-

вания, как правило, хронический, болевой синдром медлен-

но нарастает, так что первое обращение больного к врачу

обычно отсрочено от начала ФМ на несколько лет (в сред-

нем – на 8–10 лет) [6]. Если пациенты сообщают об остром

начале ФМ, следует исключать ее вторичный характер при

инфекционных заболеваниях (Лайм-боррелиоз, инфициро-

вание парвовирусом В19, вирусами Коксаки, гепатита С, Эп-

штейна–Барр) или вследствие физической и/или эмоцио-

нальной травмы (операция, дорожная травма и др.).

Течение ФМ носит персистирующий характер, ее про-

явления могут прогрессировать, либо стабилизироваться,

либо носить волнообразный характер. Периоды наиболее

выраженной боли чаще совпадают по времени с физиче-

ской или психологической травмой или возникают вскоре

после нее. Регресс симптомов ФМ обычно связан с отды-

хом, иногда с рождением ребенка, устранением психосоци-

альных проблем. Однако полная ремиссия наблюдается

крайне редко, и периоды безболезненных промежутков, как

правило, коротки – не более 4–6 нед. ФМ ухудшает качест-

во жизни пациентов, нередко приводит к потере трудоспо-

собности (примерно у 30% больных) и возможности выпол-

нять домашнюю нагрузку (примерно у 5%). В США 11% па-

циентов с ФМ получают материальную помощь, которая

составляет 5,2 млрд долларов ежегодно [11]. Бесспорно, ФМ

представляет собой не только медицинскую, но и серьезную

социально-экономическую проблему [12].

В настоящее время обсуждаются следующие гипотезы

патогенеза ФМ [13, 14]:

• ноцицепторный механизм – повышение чувствительно-

сти ноцицепторов в ответ на воздействие эндогенных алгиче-

ских агентов может быть вызвано мышечными, нейрональ-

ными и микроциркуляторными изменениями на периферии;

• реактивный механизм – как ответ на дисфункцию дви-

гательной системы c последующей генерализацией болево-

го синдрома. Болезненный мышечный спазм является час-

тым симптомом ФМ;

• психосоматический механизм – психосоматическая

боль, возникающая при депрессии или социальном стрессе,

обусловлена рядом нейрогуморальных сдвигов. Пациенты с

ФМ достоверно чаще сообщают о потере близких, разводах,

разлуках, однако вероятно, что в данном случае играют роль

и измененная оценка ситуации, неспособность противосто-

ять и контролировать неблагоприятные жизненные события;

• эндокринные нарушения (в частности, функции оси гипо-

таламус – гипофиз – надпочечники) – проявляются изменен-

ной реакцией на дексаметазоновой тест (супрессия кортизо-

ла), относительной недостаточностью надпочечников и сни-

жением уровня кортизола. Это может быть проявлением дис-

функции лимбической системы, что подтверждается данны-

ми о нарушении регионарного кровотока у пациентов с ФМ;

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

17

Рис. 1. Клинические проявления ФМ [3, 5, 29–32]

– Tender poits

* REM – rapid eye movement.

Диффузная боль:• хроническая, диффузная боль – основ-

ное проявление ФМ;• описание боли пациентом: ноющая, из-

нурительная и мучительная

Болезненность/скованность:• наличие болезненных точек;

• у многих больных – болезненность при давлении, жаре, холоде;

• утренняя скованность

Изменение настроения/когнитивные расстройства:

• тревога и депрессия;• значительные когнитивные нарушения

(рабочая память, воспоминания, вербальная беглость)

Нарушения сна:• невосстановительный сон

и частые пробуждения;• нарушение продолжительности

и архитектуры сна;• редукция медленно-волнового сна.

Ненормальные альфа-волны внедряются в non-REM сон*

Утомляемость:• частая характеристика

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

18

Таблица 1. М е х а н и з м р а з в и т и я х р о н и ч е с к о й г е н е р а л и з о в а н н о й б о л и п р и Ф М [ 1 8 ]

Механизм Патологические проявления Результат

Нарушения микроциркуляции

Реактивный

Психосоматический

Центральный

Увеличение толщины эндотелия и базальной мембраны, дезорганизация эндотелиальных клеток

Структурные и физиологические дефекты позвоночника (сколиоз, спондилез, spina bifida),

синдром гипермобильности

Депрессия, тревога, социальный стресс

Уменьшение уровня μ- и κ-опиатных рецепторов кожи

Снижение уровня серотонина сыворотки

Повышение уровня субстанции Р

Снижение уровня аденозинтрифосфата и фосфоркреатина,что приводит к постоянной активности актинмиозиновогоаппарата и поддерживает состояние гипоксии мышечных

волокон с освобождением периферических алгогенных суб-станций и сенсибилизацией ноцицепторов

Повышение мышечного тонуса и развитие болевого синдрома

Нарушение обмена серотонина и других нейромедиаторовболи, изменение оценки боли, алгический синдром

Снижение порога болевой чувствительности

Уменьшение ингибиции активности ноцицепторов, нарушения сна, изменение настроения, депрессия

Усиление местной циркуляции, экстравазация плазмы –нейрогенное воспаление; стимуляция тучных клеток

с освобождением алгических агентов, активизирующих ноцицепторы

Таблица 2. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й д и а г н о з п р и Ф М [ 2 8 ]

Симптом Нозологическая форма Признаки, исключающие ФМ

Примечание. РФ – ревматоидный фактор.

Боль в суставах, утренняя скованность

Боль в мышцах

Миалгия, чувствительность к холоду

Боль в спине, скованность

Боль в спине

Мышечно-суставной синдром, «сухой синдром», синдром Рейно

Миалгия, артралгии

Утомляемость, снижение работоспособности, миалгия, артралгии

РА, серонегативные спондилоартропатии

Поли-/дерматомиозит

Гипотиреоз, тиреоидит

Болезнь Бехтерева

Остеоартроз, остеохондроз

Диффузные болезни соединительной ткани

Вирусная инфекция

Паранеопластический синдром

Наличие припухлости (артрит), ускорение СОЭ, повышение уровня СРБ, выявление РФ

Повышение уровня мышечных энзимов (креатинфосфокиназа, миоглобин, трансаминазы)

Снижение функции щитовидной железы, антитела к ткани щитовидной железы

Рентгенологические признаки сакроилиита, спондилопатии

Клиника корешкового синдрома, рентгенологическая картина остеоартроза

Объективные клинико-лабораторные данные

Объективные клинико-лабораторные данные

Данные клинико-лабораторно-инструментального обследования

Таблица 3. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й д и а г н о з Ф М и м и о ф а с ц и а л ь н о г о с и н д р о м а

Параметр ФМ Миофасциальный синдром

Преимущественно женский

Генерализованная

Выраженная, почти в 100% случаев

Регионарная

Имеются в разных регионах

Фармакологическое (антидепрессанты, миорелаксанты, опиоидные анальгетики и др.)

У мужчин и женщин с одинаковой частотой

Регионарная

Не характерна

–

Регионарные

Нефармакологическое (упражнения, коррекция провоцирующих факторов, мануальная терапия и др.)

Пол

Боль

Утомляемость

Скованность распространенная

Болезненные точки

Лечение

• вовлечение симпатической нервной системы – более

низкие показатели частоты сердечных сокращений и уров-

ня норепинерфина после велоэргометрии, менее выражен-

ная вазоконстрикция в ответ на акустическую стимуляцию

и тест с холодовой прессурой, симпатическая дисфункция в

ответ на ортостатическую нагрузку у больных с ФМ по срав-

нению с контролем предполагают нарушение симпатиче-

ской реактивности;

• нарушение центрального механизма модуляции боли –

как результат снижения ингибиторного контроля спиналь-

ных нейронов (дисфункция нисходящей антиноцицептив-

ной системы). Нейроны дорсального рога осуществляют

ингибиторный контроль нисходящей антиноцицептивной

системы. Тоническая природа нисходящей ингибиции

предполагает постоянное освобождение нейротрансмитте-

ров: серотонина, катехоламинов, опиатов, в связи с чем об-

суждается концепция нейрогормональных механизмов воз-

никновения боли при ФМ. У пациентов с ФМ обнаружено

достоверное снижение уровня серотонина в сыворотке кро-

ви по сравнению со здоровыми и пациентами с локальной

болью. Возможно участие в развитии симптомов ФМ кате-

холаминов: обнаружены повышенный уровень норепинер-

фина в моче у пациентов с ФМ по сравнению с контролем,

снижение концентрации конечного продукта метаболизма

норепинерфина в спинномозговой жидкости и уровня епи-

нерфина в плазме. Другим нейротрансмиттером, участвую-

щим в модуляции боли при ФМ, является субстанция Р,

уровень которой, по данным ряда исследований, повышен у

таких пациентов. Субстанция Р, освобождаясь в спинном

мозге при стимуляции ноцицепторных С-волокон, активи-

зирует центральные ноцицептивные пути [15]. Освобожде-

ние субстанции Р из периферических терминалей первич-

ных ноцицептивных нейронов приводит к усилению мест-

ной циркуляции, экстравазации плазмы – нейрогенному

воспалению, стимулирует тучные клетки с освобождением

алгических агентов, активизирующих ноцицепторы.

Таким образом, для пациентов с ФМ характерны усиле-

ние болевого сигнала в связи с увеличением уровня субстан-

ции Р и недостаточная его модификация, обусловленная сни-

жением уровня серотонина [15]. Очевидно, что персистентное

освобождение нейромедиаторов (например, субстанции Р) из

ганглия заднего корешка спинного мозга приводит к синап-

тическим изменениям (феномен нейропластичности) с пос-

ледующей гипералгезией и развитием новых рецепторных по-

лей. Все это обусловливает генерализованный болевой син-

дром, являющийся основным клиническим симптомом ФМ.

Психологические нарушения при ФМ. У части больных

ФМ присутствуют симптомы депрессивных или тревожных

расстройств: характерны жалобы на подавленное настрое-

ние, тревожность, утрату интереса к окружающему, раздра-

жительность. В серии неконтролируемых исследований ди-

агноз депрессии (текущей или в анамнезе) был поставлен

42–86% пациентов с ФМ.

Многогранные механизмы возникновения и хронизации

болевого синдрома (табл. 1) при ФМ определяют сложность

лечения этого синдрома. Кроме того, наличие клинических

симптомов, напоминающих симптомы системных заболева-

ний (например, «сухой синдром»), частое сочетание с хрони-

ческими и дегенеративными заболеваниями суставов обусло-

вливают необходимость отграничения ФМ от ряда ревмати-

ческих заболеваний (табл. 2). В то же время высокая степень

коморбидности ФМ с рядом психических феноменов (де-

прессия, тревога, астения) зачастую требует включения в

программу обследования больных консультации психиатра.

Кроме того, учитывая, что ведущим проявлением заболева-

ния является хроническая боль, необходимо дифференциро-

вать ФМ с широким спектром неврогенных болевых синдро-

мов. В спектр состояний, проявляющихся миалгией, входят

также некоторые заболевания щитовидной железы. Необхо-

димо учитывать сходство симптоматики при ФМ и вирусных

инфекциях, паранеопластическом синдроме, анемии.

Необходим дифференциальный диагноз ФМ с миофасци-

альной болью (МБ) [16], которая в ряде случаев имеет хрони-

ческое течение. Наличие в клинической картине таких основ-

ных феноменов, как болевые точки, мышечная боль, появле-

ние и усиление болевых ощущений после позных нагрузок,

требует их отграничения от ФМ, учитывая принципиально

разные прогноз и методы лечения при этих заболеваниях. Для

МБ характерны: острое начало заболевания, которое может

перейти в хроническое течение при отсутствии адекватной те-

рапии; боль может быть острой или хронической, но она соот-

несена с отдельной спазмированной мышцей или мышечной

группой. В отличие от болевых точек при ФМ триггерные точ-

ки при МБ локализованы исключительно в мышцах и фасци-

ях, чаще в болезненных мышечных уплотнениях, характерны

наличие зоны отраженной боли с вегетативными проявления-

ми и иногда болезненным мышечным спазмом, общая реак-

ция на надавливание «симптом прыжка» (табл. 3).

ЛечениеТерапия ФМ – трудная задача. Патофизиология ФМ

представляет собой сложный спектр проблем. Гетероген-

ность данной группы больных подразумевает индивидуаль-

ную стратегию лечения, a отсутствие достоверных предик-

торов ответа на лечение затрудняет выбор препарата.

При ведении пациентов с ФМ необходим коллегиаль-

ный подход с привлечением физиотерапевтов, специали-

стов по реабилитации, спортивных физиологов, психоло-

гов, при необходимости невропатологов, ортопедов. Лече-

ние таких больных нужно начинать с информирования о

причинах их состояния и возможном улучшении, установ-

ления связи больной – врач, активного привлечения боль-

ного и членов его семьи к лечению. По возможности прово-

дится коррекция провоцирующих факторов. Даются реко-

мендации, касающиеся режима и поведения.

При невыясненных этиопатогенетических факторах те-

рапия носит симптоматический характер и направлена на уст-

ранение ведущих проявлений – боли, расстройств сна, утом-

ляемости, психологических нарушений [17]. Физиотерапия

при ФМ не дает стойкого эффекта, а у 25% больных могут от-

мечаться побочные эффекты, особенно со стороны сердечно-

сосудистой системы. Нестероидные противовоспалительные

препараты неэффективны при ФМ. Отмечено положительное

влияние трамала при его использовании в течение 4–6 мес

[18]. Однако назначить опиоидный анальгетик больным ФМ

на длительный срок в реальной практике невозможно.

Широкое распространение теории нарушения цент-

ральных механизмов модуляции боли послужило основани-

ем для проведения исследований эффективности препара-

тов, оказывающих психотропное действие, в частности

амитриптилина (АТ) и циклобензаприна (ЦБ) [19]. Предло-

жение использовать эти препараты основано на их способ-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

19

ности увеличивать восстановительную NREM IV фазу сна,

уровень серотонина в головном мозге, а также уменьшать

мышечный спазм. Результаты контролируемых исследова-

ний эффективности и переносимости АТ длительностью до

10 нед показали его достоверное преимущество перед пла-

цебо в уменьшении к концу исследования интенсивности

боли по ВАШ, улучшении сна, скованности, утомляемости.

Есть единичные сообщения о повышении порога болевой

чувствительности. Но частые побочные эффекты (сонли-

вость, сухость в ротовой полости, увеличение массы тела,

напряжение в области мочевого пузыря, головокружение),

развивающиеся у 70–90% больных, в реальной практике не

позволяют проводить длительное лечение АТ, тем более что

его эффект часто уменьшается при приеме более 2–3 мес.

Концепция реактивного характера боли в ответ на дисфунк-

цию двигательной системы, связанную с гипертонусом

мышц, обосновывает попытки применения при ФМ раз-

личных миорелаксантов, одним из которых является ЦБ

(флексерил) – трициклический препарат со структурой,

схожей с АТ, однако оказывающий слабое тимолептическое

действие. Краткосрочные контролируемые исследования

эффективности препарата по сравнению с плацебо показа-

ли, что ЦБ в дозе 10 мг/сут достоверно улучшает качество

сна, уменьшает утомляемость и ин-

тенсивность болевого синдрома, по-

зитивно влияет на проявления син-

дрома раздраженной кишки, умень-

шает выраженность тревоги. В мень-

шей степени эффективен ЦБ в отно-

шении числа tender points, порога бо-

левой чувствительности.

При лечении АТ и ЦБ были выра-

ботаны первые критерии эффективно-сти лечения ФМ: клинически значи-

мое улучшение должно соответство-

вать по крайней мере 4 из следующих

критериев: 1) увеличение общего мы-

шечного счета на 1 кг (воздействие до

появления боли); 2) 50% улучшение:

а) сна, б) боли, в) утомляемости, г) об-

щего состояния по оценке пациента и

общего состояния по оценке врача.

Исследовали также эффект и альп-

розалама и других селективных ингибиторов обратного захва-

та серотонина (прозак 20 мг, сертралин 50–200 мг, циталопрам

20–40 мг, паксил 5–20 мг), комбинацию флуоксетина в дозе

20 мг утром с АТ или ЦБ, что давало кратковременное улуч-

шение, а типолептический эффект явно превалировал над

анальгетическим [20].

Метаанализ исследований, проведенных до 1999 г., по-

священный оценке эффективности различных видов фар-

макотерапии, включал 16 плацебоконтролируемых исследо-

ваний и 17 исследований, в которых определяли эффектив-

ность одного препарата либо был использован перекрест-

ный дизайн [21]. Показано достоверное уменьшение прояв-

лений ФМ под влиянием антидепрессантов (в том числе бо-

ли) и миорелаксантов (в том числе количества tender points).

Тем не менее достоверное улучшение по сравнению с пла-

цебо зарегистрировано только в 4 из 16 плацебоконтролиру-

емых исследований.

Появление препарата Лирика (прегабалин) явно опти-

мизировало лечение ФМ. Прегабалин имеет высокую аф-

финность к альфа 2-дельта-протеину в ЦНС, связывание с

которым приводит к уменьшению высвобождения ряда

нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадрена-

лин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Лири-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

20

Таблица 4. О с н о в н ы е и с с л е д о в а н и я п р е г а б а л и н а [ 2 2 – 2 5 ]

Показатель L.T. Crofford LIFT RELIEF FREEDOMи соавт. (n=105) (n=1056) (n=1077) (n=1059)

Продолжительность

Кратность приема, в сутки

Доза, мг/сут

Период титрации и подбора дозы, нед

Первичный критерий эффективности

8 нед

3 раза

150300450

1

Уменьшение интенсивности боли

8 нед

2 раза

300450600

1

Уменьшение интен-сивности боли + FIG

+ PGIC

14 нед

2 раза

300450600

2

Уменьшение интен-сивности боли + FIG

+ PGIC

6 мес

2 раза

Гибкая доза 300–600

3 (открытая фаза)

Снижение терапевти-ческого ответа

(<30% уменьшениеболи) или ухудшение

симптомов ФМ

Примечание. PGIC – улучшение состояния по оценке пациента; FIQ – опросник тяжести ФМ.

Рис. 2. 8-недельное исследование прегабалина при ФМ: пациенты с уменьшением ин-тенсивности боли на ≥30 и ≥50% [22].

≥50 и ≥30% уменьшение боли по сравнению с показателем на этапе введения до ко-нечной точки (13 нед; перенос вперед данных последнего наблюдения).

* p<0,01 по сравнению с плацебо

Снижение интенсивности боли ≥30% Снижение интенсивности боли ≥50%

Кол

иче

ство

па

ци

ент

ов,

% 60

50

40

30

20

10

0Плацебо 150 300 450 Плацебо 150 300 450(n=131) (n=132) (n=134) (n=132) (n=131) (n=132) (n=134) (n=132)

Доза прегабалина, мг/сут Доза прегабалина, мг/сут

60

50

40

30

20

10

0Кол

иче

ство

па

ци

ент

ов,

%

2731

38

48*

13 1319

29*

ку назначают внутрь независимо от приема пищи в дозе от

150 до 600 мг/сут в 2 или 3 приема. Было установлено, что

прегабалин связывается с дополнительной субъединицей

(альфа 2-дельта-протеин) вольтаж-зависимых кальциевых

каналов в ЦНС. Предполагается, что такое связывание мо-

жет способствовать проявлению его анальгетического и

противосудорожного эффекта.

Было проведено 4 РКИ (3076 больных ФМ) [22–25]

(табл. 4). В 8-недельном РКИ [22] было установлено, что

прегабалин в дозе 450 мг/сут (но не 150–300 мг/сут) приво-

дит к достоверному:

• уменьшению интенсивности боли (дневник) – через

1 нед (рис. 2);

• улучшению сна – через 1 нед (дневник);

• улучшению общего состояния пациента;

• улучшению по шкале сна (MOS);

• улучшению по некоторым показателям качества жиз-

ни (SF-36) через 8 нед.

В более длительных исследованиях (13–14 нед) [23, 24]

была подтверждена эффективность терапии прегабалином

при ФМ. Было показано: достоверное и быстрое уменьшение

интенсивности боли при использовании препарата в дозе

300; 450 и 600 мг/сут; достоверное и стабильное улучшение

состояния по оценке пациента при использовании всех доз в

обоих исследованиях (PGIC: рис. 3); достоверное уменьше-

ние тяжести ФМ при приеме дозы 450 и 600 мг/сут в одном из

исследований [24]; улучшение качественных и количествен-

ных характеристик сна; улучшение некоторых параметров

опросника оценки общего состояния здоровья SF-36 при

приеме дозы 450 и 600 мг/сут в одном из исследований [24].

Особый интерес представляют данные об устойчивости

эффекта прегабалина при сроке лечения до 12 мес (табл. 5,

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

21

Рис. 3. Исследования прегабалина (LIFT и RELEIF): улучшение по оценке пациента (шкала PGIC). * p<0,05, **p<0,01,***p<0,001 по сравнению с плацебо. Перенос вперед данных последнего наблюдения пациентов, начавших лечение.

LIFT: 13-недельное исследование (n=1056); RELIEF: 14-недельное исследование (n=1077)

Кол

иче

ство

па

ци

ент

ов,

%

Кол

иче

ство

па

ци

ент

ов,

%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

LIFT RELIEFУхудшение Без изменений Улучшение Ухудшение Без изменений Улучшение

Плацебо 300 450 600 Плацебо 300 450 600(n=178) (n=175) (n=173) (n=175) (n=166) (n=160) (n=171) (n=177)

Доза прегабалина, мг/сут Доза прегабалина, мг/сут

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

* * *

**

***

***

Таблица 5. И с с л е д о в а н и е п р е г а б а л и н а F R E E D OM

Переменная Минимальное клинически Время, за которое у 50% пациентов значимое ухудшение проявилось ухудшение, дни

плацебо (n=287) прегабалин (n=279)

Шкала самооценки состояния

Опросник воздействия ФМ на самочувствие

Результаты исследования: нарушения снаиндекс сна

Многоаспектная оценка усталости

SF-36:физическая составляющаяпсихическая составляющая

Минимальное улучшение, нет изменений или ухудшение

Ухудшение на ≥5 пунктов

Ухудшение на ≥8 пунктовТо же

Ухудшение на ≥10 пунктов

Ухудшение на ≥5 пунктовТо же

Примечание. p логарифмических рангов за период более 6 мес <0,001.

20

14

1414

27

1514

126

19

4242

119

4942

рис. 4). В 32-недельном исследовании FREEDOM [25] спе-

циально оценивали выживаемость эффекта у больных, от-

ветивших на терапию прегабалином (300–600 мг/сут) за

6 нед, в течение последующих 6 мес, а также долгосрочный

эффект и безопасность препарата по таким параметрам, как

анальгетический эффект, общее самочувствие, влияние на

расстройства сна и утомляемость. Показано, что при тера-

пии прегабалином по сравнению с плацебо отмечается бо-

лее длительное сохранение анальгетического эффекта, а для

улучшения таких показателей, как качество сна и утомляе-

мость, необходимо продолжительное

лечение (более 2–3 мес).

Переносимость препарата, как

правило, хорошая. Основные побоч-

ные эффекты – головокружение и

сонливость – выражены слабо, отме-

чаются в начале терапии и проходят

самостоятельно при продолжении ле-

чения. У некоторых пациентов наблю-

дается увеличение массы тела (дозоза-

висимый эффект).

Таким образом, при лечении ФМ

следует учитывать соотношение всех

клинических проявлений. В лечении

таких больных должны участвовать

различные специалисты [26]. Назна-

чение психотропных препаратов оп-

равдано при преобладании психоло-

гических расстройств и проводится психиатрами, длитель-

ность его вариабельна, но, как правило, не превышает 2–3

мес. Большинство больных нуждаются в надежном обезбо-

ливающем эффекте, улучшении качества и продолжитель-

ности сна, уменьшении утомляемости, которая нередко

приводит к снижению (или утрате) трудоспособности [27].

Лирика позволяет добиться подавления основных проявле-

ний ФМ в короткие сроки (эффект отмечается уже через 1

нед приема препарата) и продолжать эффективную и безо-

пасную терапию длительное время.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

22

1. Yunus M.B. Fibromyalgia syndrome: clini-

cal features and spectrum. In: Pillemer S.R.

(ed.). The fibromyalgia syndrome: current

research and future directions in epidemiolo-

gy, pathogenesis, and treatment. New York:

Haworth Medical, 1994:5–21.

2. Moldofsky H., Saskin P., Lue F.A. Sleep

and symptoms in fibrositis syndrome after a

febrile illness. J Rheum 1988;15:1701–4.

3. Wolfe F., Smythe H.A., Yunus M.B. et al.

The American College of Rheumatology 1990

criteria for the classification of fibromyalgia.

Report of the multicenter criteria committee.

Arthr Rheum 1990;33:160–72.

4. Moork P.J., Nilsen T.I. Sleep problems and

risk of fibromyalgia: longitudinal data on an

adult female population in Norway. Arthr

Rheum 2012;64:281–4.

5. Wolfe F., Ross K., Anderson J. et al. The

prevalence and characteristics of fibromyalgia

in the general population. Arthr Rheum

1995;38;19–28.

6. Чичасова Н.В. Синдром фибромиалгии:

клиника, диагностика, лечение. РМЖ

1999;6(18):1190–4.

7. Gran J.T. The epidemiology of chronic

generalized musculoskeletal pain. Best Pract

Res Clin Rheum 2003;17:547–61.

8. White K.P., Speechley M., Harth M. et al.

Comparing self-reported function and work

disability in 100 community cases of

fibromyalgia syndrome versus controls in

London, Ontario: the London Fibromyalgia

Epidemiology Study. Arthr Rheum

1999;42:76–83.

9. Graham J., Lang B.A., McGrath P.J. et al.

Primary juvenile fibromyalgia/ Psychological

adjustment, family functioning, coping and

functional disability. Arthr Rheum

1997;40:752–60.

10. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Насо-

нов Е.Л. Синдром фибромиалгии в раз-

личных возрастных группах. Дет ревматол

1996;1:26–9.

11. Wolfe F., Anderson J., Harkness D. et al.

A prospective, longitudinal, multicenter study

of service utilization and cost in fibromyalgia.

Arthr Rheum 1997;40:1560–70.

12. McBeth J., MacFarlane G.J., Benjamin J.

et al. The association between tender points,

psychological distress, and adverse childhood

experiences: a community-based study. Arthr

Rheum 1999;42:1397–404.

13. Yunus M.B. Towards a model of patho-

physiology of fibromyalgia: aberrant central

pain mechanisms with peripheral modulation.

J Rheum 1992;19:846–50.

14. Bennett R.M. Emerging concepts in the

neurobiology of chronic pain: evidence of

abnormal sensory processing in fibromyalgia.

Mayo Clin Proc 1999;74:385–98.

15. Russel I.J., Malkom D., Littman O.B. et

al. Elevated cerebrospinal fluid levels of sub-

stance P in patients with the fibromyalgia

syndrome. Arthr Rheum 1994;37:1593–601.

16. Goldenberg D.L. Fibromyalgia, chronic

fatigue syndrome, and myofascial pain syn-

drome. Curr Opin Rheum 1995;7;127–35.

17. Goldenberg D.L. Treatment of fibromyal-

gia syndrome. Rheum Dis Clin North Am

1989;15:61–71.

18. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Иголки-

на Е.В. и др. Применение трамадола гид-

рохлорид (Трамала) в ревматологической

практике. Клин фармакол тер

1999;8(1):69–72.

19. Carette S., Bell M.J., Reynolds W.J. et al.

Comparison of amitriptyline, cyclobenza-

prine, and placebo in the treatment of

fibromyalgia: a randomized, double-blind

clinical trial. Arthritis Rheum 1994;37:32–40.

20. Goldenberg D., Mayskiy M., Mossey C.

et al. A randomized, double-blind crossover

trial of fluoxetine and amitriptyline in the

treatment of fibromyalgia. Arthr Rheum

1996;39:1852–9.

21. Rossy L.A., Buckelew S.P., Dorr N. et al.

A meta-analysis of fibromyalgia treatment

interventions. Ann Behav Med

1999;21:180–91.

22. Crofford L.J., Rowbotham M.C.,

Mease P.J. et al. Pregabalin for the treatment

of fibromyalgia syndrome. Arthr Rheum

2005;52:1264–73.

23. Arnold L.M., Russel I.J., Dirl E.W. et al.

A 14-week, randomized, double-blind, place-

bo-controlled monotherapy trial of prega-

balin in patients with fibromyalgia. Pain

2008;136:792–805.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Рис. 4. Годовое открытое исследование прегабалина: интенсивность боли по шкалеВАШ (краткая форма опросника Мак Гилла). Группа пациентов, проходившая лече-ние прегабалином в течение 1 года с показателями боли по ВАШ в каждой из точек

на оси времени [неопубликованные данные, Pfiser Inc. (Study, 1057)]

Сре

дн

ий

ба

лл

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Прегабалин 150–160 мг/сут (n=228)

Открытое продолжение исследования

Начало Окончание 0–90 91–180 181–270 ≥270двойной слепой

фазы Дни

Сосудистые заболевания мозга — важнейшая проблема

современной медицины. Несмотря на многообразие

этиологии и патогенеза цереброваскулярных заболеваний

(ЦВЗ), основными факторами риска их развития являют-

ся артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз, а так-

же сочетание этих состояний, которым уделяется много

внимания современными исследователями. К не менее

значимым факторам риска относят различные клиниче-

ские формы васкулопатий и васкулитов, которые значи-

тельно менее изучены. Церебральные васкулопатии и ва-

скулиты (преимущественно артериопатии и артерииты)

подразделяют на инфекционные и неинфекционные.

В качестве причин инфекционных поражений сосудов

известны сифилис, малярия, риккетсиоз, туберкулез, ас-

пергиллез, опоясывающий герпес, трихиноз, мансоние-

вый шистосомоз, клещевой боррелиоз. К неинфекцион-

ным заболеваниям, которые также могут вызывать сосу-

дистую патологию головного мозга, относятся: системная

красная волчанка (СКВ), узелковый полиартериит, ви-

сочный артериит, неспецифический аортоартериит, бо-

лезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, ревматоидный

артрит, синдром Шегрена, саркоидоз [1].

Актуальность неинфекционных поражений сосудов, на

фоне которых развиваются ЦВЗ, обусловлена увеличением

частоты заболеваний, их вызывающих (в основном аутоим-

мунных), ранней инвалидизацией, а также тем, что страда-

ют преимущественно лица молодого трудоспособного воз-

раста (чаще женщины). Одной из наиболее ярких и часто

встречающихся нозологических форм, при которых ЦВЗ

развиваются преимущественно на фоне артериальной вас-

кулопатии и в значительно меньшей степени в результате

васкулита, является СКВ.

СКВ — системное аутоиммунное заболевание неизвест-

ной этиологии, патогенетически связанное с нарушениями

иммунорегуляции, являющимися причиной гиперпродук-

ции широкого спектра органонеспецифических аутоанти-

тел к различным компонентам ядра и иммунных комплек-

сов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение

тканей и нарушения функции внутренних органов [2]. СКВ

может рассматриваться как самая приемлемая модель для

изучения данных причин ЦВЗ.

Одним из главных проявлений поражения ЦНС при

СКВ является сосудистая патология, которая делится на ар-

териальную и венозную. По данным отечественных авто-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

24

24. Mease P.J., Russel I.J., Arnold L.M. et al.

A randomized, double-blind, placebo-con-

trolled, phase III trial of pregabalin in the

treatment of patients with fibromyalgia. J

Rheum 2008;35:3.

25. Crofford L.J., Mease P.J., Simpson S.L.

et al. Fibromyalgia relapse evaluation and

efficacy for durability of meaningful relief

(FREEDOM): a 6 month double-blind,

placebo-controlled trial with pregabalin. Pain

2008;136:419–31.

26. Turk D.C., Okifuji A., Simklair J.D. et al.

Interdisciplinary treatment for fibromyalgia

syndrome: Clinical and statistical signifi-

cance. Arthr Rheum 1998;41:186–95.

27. Cathey M.A., Wolfe F., Kleimheksel S.M.

et al. Functional ability and work status in

patient with fibromyalgia. Arthr Rheum

1998;41:85–98.

28. Ревматические болезни. Под ред.

В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука,

М.: Медицина, 1997; 519 с.

29. Harding S.M. Sleep in fibromyalgia

patients: subjective and objective findings.

AM J Med Sci 1998;315(6):367–76.

30. Leavitt F., Katz R.S., Golden H.E. et al.

Comparison of pain properties in fibromyal-

gia patients and rheumatoid arthritis patients.

Arthr Rheum 1986;29(6):775–81.

31. Roizenblatt S., Moldofsky H., Benedito-

Silva A.A. et al. Alpha sleep characteristics in

fibromyalgia. Arthr Rheum 2001;44:222–30.

32. Weir P.T., Harlan G.A., Nkoy F.L. et al.

The incidence of fibromyalgia and its associ-

ated comorbidities. J Clin Rheum

2006;12:124–8.

Обсуждаются вопросы цереброваскулярной патологии у больных системной красной волчанкой. Предлагается методика ведения

данной категории больных.

Ключевые слова: системная красная волчанка, цереброваскулярная патология, актовегин.

Контакты: Алексей Николаевич Калягин akalagin@mail.ru

The specific features of cerebrovascular disease in systemic lupus erythematosusD.L. Faizulina1, V.V. Shprakh1, A.N. Kalyagin2

1Irkutsk State Academy of Postgraduate Education, 2Irkutsk State Medical University

The paper discusses the problems of cerebrovascular disease in patients with systemic lupus erythematosus. It proposes a procedure for manag-

ing this category of patients.

Key words: systemic lupus erythematosus, cerebrovascular disease, actovegin.

Contact: Alexey Nikolayevich Kalyagin akalagin@mail.ru

Особенности цереброваскулярной патологии при системной красной волчанке

Д.Л. Файзулина1, В.В. Шпрах1, А.Н. Калягин2

1Иркутская государственная академия последипломного образования, 2Иркутский государственный медицинский

университет

ров, доля нарушений артериального кровообращения при

СКВ составляет 90%, а венозного — 10% [3], а по сообщени-

ям зарубежных исследователей, частота церебральных ве-

нозных тромбозов при СКВ составляет в целом 1,5%.

Причины ЦВЗ при СКВ. Патоморфология (церебральных сосудов и вещества мозга) и патогенезПричины ЦВЗ при СКВ сложны, многообразны и не-

достаточно изучены. Важным является понимание пато-

морфологии церебральных сосудов и изменения вещества

мозга на фоне СКВ.

Обсуждая причины ЦВЗ, необходимо обозначить ос-

новные виды патологических изменений в сосудах. К ним

относятся: 1) васкулопатия, которая наблюдается у 65%

больных с гиалинизацией сосудов, периваскулярным лим-

фоцитозом и эндотелиальной пролиферацией; 2) тромбозы

и преимущественно васкулиты — до 15% случаев; 3) ин-

фаркты и геморрагии, преимущественно в поверхностных

слоях коры головного мозга.

При морфологических исследованиях мозга у 54%

больных СКВ обнаруживали гиалиновую дегенерацию ме-

нингеальных, субкортикальных, кортикальных артериол, у

28% — периваскулярную инфильтрацию лимфоцитами, у

21% — эндотелиальную пролиферацию; истинный же вас-

кулит наблюдался редко. Изменения в сосудах головного

мозга при СКВ напоминали таковые при гипертонической

энцефалопатии [4]. По данным Г.Т. Беккер [5], в стенках ар-

териол, прекапилляров и венул выявляются следующие из-

менения: экссудативно-продуктивный воспалительный

процесс в виде эндопанваскулита, а также крупные и мел-

кие очаги некрозов и геморрагий, микрогранулемы в виде

розеток с периваскулярной локализацией.

При изучении патоморфологии ЦВЗ при СКВ важно по-

нимать, что одной из основных причин данной патологии при

СКВ является развитие вторичного антифосфолипидного

синдрома (АФС) у 20—30% больных [3]. При морфологиче-

ских исследованиях установлено, что в основе тромбозов,

кардинального проявления АФС, лежит невоспалительная

васкулопатия, обозначаемая также как ангиопатия или арте-

риопатия. Признаки истинных васкулитов в виде фибрино-

идного некроза, инфильтрации сосудистой стенки воспали-

тельными клетками, формирования микроаневризм отсутст-

вуют [6—8]. Типичным является поражение небольших леп-

томенингеальных, корковых артерий и артериол. В них выяв-

ляются фибринные и фибринно-тромбоцитарные тромбы

различной давности, нередко с явлениями реканализации;

фиброзно-мышечно-клеточная гиперплазия интимы, приво-

дящая к концентрическому сужению, а в части случаев и к ок-

клюзии лептоменингеальных артерий; гиперплазия интимы с

сопутствующим тромбозом; иногда — локальные периваску-

лярные лимфоцитарные инфильтраты [8—10]. Поражения

крупных артерий мозга или экстракраниальных отделов сон-

ной и позвоночной артерий при патоморфологическом ис-

следовании в случае вторичного АФС с нарушением мозгово-

го кровообращения (НМК) не обнаружено [10—12]. Уместно

отметить, что еще до возникновения понятия «АФС»

R. Johnson и E. Richardson (1968) при морфологическом ис-

следовании 24 случаев СКВ с неврологическими проявления-

ми отмечали, что истинные васкулиты с воспалительной ин-

фильтрацией сосудистой стенки встречаются чрезвычайно

редко. Можно еще раз подчеркнуть, что морфологические ис-

следования случаев НМК при СКВ с вторичным АФС указы-

вают на то, что они обусловлены не васкулитом, а невоспали-

тельной окклюзией артерий, характерной для АФС.

Частота ишемических НМК при СКВ составляет 2—3%

[3], а при СКВ, осложненной вторичным АФС, — до 30%

(ишемические инсульты или преходящие НМК) [13, 14].

Увеличение частоты цереброваскулярных нарушений при

СКВ, сочетающейся с АФС, указывает на ведущее значение

в генезе НМК при СКВ гиперкоагуляции, а не васкулита.

Об этом свидетельствуют и разные морфологические дан-

ные, описанные выше, согласно которым наиболее частой

причиной инфарктов мозга при СКВ являются невоспали-

тельная артериопатия и окклюзия артериол и небольших

по диаметру артерий фибрино-тромбоцитарными тромба-

ми. Васкулит обнаруживают чрезвычайно редко, обычно

при наличии интеркуррентных инфекций, возникающих

на фоне иммуносупрессивной терапии [10, 11, 15]. Отсутст-

вие морфологических признаков церебрального васкулита

у больных СКВ с НМК свидетельствует о неправомочности

применения в этих случаях весьма распространенного тер-

мина «цереброваскулит».

Невоспалительная окклюзирующая васкулопатия при

СКВ приводит к развитию инфарктов мозга, которые, по

данным морфологических исследований, находятся на раз-

ных стадиях организации и имеют различные, но чаще не-

большие размеры. Локализация и численность инфарктов

мозга вариабельны. Они могут располагаться в полушариях,

мозжечке и стволе мозга, причем очень часто их обнаружи-

вают в коре и белом веществе полушарий, что, по-видимо-

му, является отражением преимущественного поражения

артерий поверхности мозга и корковых артерий. В наблюде-

ниях М. Hughson и соавт. [16] инфаркты мозга располага-

лись поверхностно и имели относительно небольшой раз-

мер (1—3 см). Многие из них протекали бессимптомно [16].

О бессимптомности развития части инфарктов мозга свиде-

тельствует и выявление при патологоанатомическом иссле-

довании множественных ишемических очагов различной

локализации и давности у больных с единичными НМК по

данным анамнеза [3]. Возможно непосредственное пораже-

ние мозгового вещества антителами, доказано также отло-

жение иммунных комплексов в хориоидальном сплетении.

К наиболее значимым причинам и механизмам разви-

тия ЦВЗ при СКВ также относится и атеросклеротическое

(часто раннее) поражение сосудов, которое развивается в

результате непосредственного иммунопатологического по-

вреждения сосудов, а также приема высоких доз глюкокор-

тикоидов (ГК). По данным проспективных исследований,

примерно у 10% пациентов с СКВ имеются клинические

проявления атеросклероза: стенокардия, инфаркт миокар-

да (ИМ), поражение мозговых или периферических арте-

рий (табл. 1), а при аутопсии атеросклероз выявляют более

чем у половины пациентов. В других исследованиях было

показано, что относительный риск развития атеросклероза

при СКВ составляет от 4,8 (если критерием атеросклероза

считали выявление атеросклеротических бляшек в сонных

артериях с помощью УЗИ) до 9,8 (если оценивали содержа-

ние кальция в коронарных артериях с помощью компью-

терной томографии — КТ) [17].

По данным эпидемиологических исследований, у паци-

ентов с СКВ существенно возрастает риск развития сердеч-

но-сосудистой патологии (табл. 2).

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

25

Факторы риска ЦВЗ при СКВК сожалению, большинство исследований, посвящен-

ных изучению вклада отдельных факторов риска в развитие

сердечно-сосудистых осложнений при СКВ, выполнено на

небольшом клиническом материале, причем нередко ретро-

спективно. Условно выделяют стандартные и специфиче-

ские (связанные с СКВ) факторы риска развития атероскле-

роза при СКВ (табл. 3).

По крайней мере 3 «классических» фактора риска из 4

(адинамия, гиперлипидемия, избыточная масса тела и куре-

ние) выявляют у половины больных СКВ. По данным

I.N. Bruce и соавт. [18], которые наблюдали 250 пациентов с

СКВ (по сравнению с 250 лицами контрольной группы), та-

кие факторы риска, как сахарный диабет (СД) и АГ, досто-

верно чаще отмечены у больных СКВ. Примечательно, что,

хотя среднее число факторов риска у пациентов с СКВ бы-

ло выше, чем в контроле, 10-летний риск возникновения

сердечно-сосудистых осложнений в сравниваемых группах

был одинаковым (3,2%) [17].

Структура и клинические проявления ЦВЗ при вторичном АФС у больных СКВ

Более изученными являются ЦВЗ у больных СКВ в соче-

тании с АФС. В структуре ЦВЗ у таких больных доля преходя-

щих НМК, ишемических инсультов или их сочетания состав-

ляет соответственно 77; 13 и 10% [13]. Преходящие НМК раз-

виваются не только в бассейне мозговых артерий, но и в глаз-

ничной артерии, проявляясь кратковременным исчезновени-

ем или «затуманиванием» зрения в одном глазу. Инсульты

обычно происходят в бассейне средней или задней мозговых

артерий, приводя к развитию двигательных, чувствительных,

речевых нарушений, гемианопсии. Редким проявлением

НМК является глобальная амнезия. Часто развитию НМК

при СКВ предшествует головная боль [19]. Степень регресса

очаговых неврологических симптомов после перенесенного

инсульта зависит от локализации и размера инфаркта мозга.

Как и при первичном АФС, НМК у больных СКВ с

вторичным АФС проявляют склонность к рецидивирова-

нию, особенно при отсутствии патогенетического профи-

лактического лечения антикоагулянтами и антиагреганта-

ми. Повторные НМК и хроническая недостаточность кро-

воснабжения мозга с течением времени могут приводить к

деменции [14, 20]. У наблюдавшихся больных с вторич-

ным АФС и ЦВЗ деменция развилась в 26% случаев [3].

Возникновение ЦВЗ редко совпадает с клиническими

признаками обострения СКВ, но, по данным S. Levin и со-

авт. [20], отмечаются признаки активности заболевания.

ЦВЗ на фоне нейролюпуса, протекающее без острых

НМК, характеризуется как хроническое НМК и традицион-

но рассматривается в качестве дисциркуляторной энцефа-

лопатии, состоящей из трех стадий. По мере увеличения

длительности патологического процесса, а также ввиду его

активности и наличия у больных АГ происходит переход от

пирамидной недостаточности к развернутой картине дис-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

26

Таблица 1. Частота сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ по данным проспективных исследований

Исследование Число больныхвсего с поражением с поражением с сердечно-сосудистыми

коронарных артерий мозговых артерий заболеваниями

Примечание. В скобках — процент больных.

M.D. Urowitz и соавт.

E. Badui и соавт.

Gladman, M.D. Urowitz

H. Jonsson и соавт.

M. Petri и соавт.

M. Heart-Holmes и соавт.

C. Stahl-Hallengren и соавт.

Итого

81

100

507

86

229

89

85

1177

6 (7,4)

16 (16)

45 (8,9)

17 (19,8)

19 (8,3)

5 (6)

12 (14,1)

120/1177 (10,2)

—

3 (3)

—

7 (8,1)

—

—

9 (11)

19/275 (6,9)

—

19 (19)

—

29 (33,7)

—

13 (13,4)

21 (25)

82/360 (22,7)

Таблица 2. Риск сердечно-сосудистой патологии при СКВ по данным эпидемиологических исследований

Исследование Тип Число Возраст ОРисследования пациентов пациентов, годы ИМ стенокардии ЦВЗ

H. Jonsson и соавт.

S. Manzi и соавт.

M.M. Ward и соавт.

Проспективное

Проспективное

Проспективное

86

498

385127542137

25—3435—4445—5455—64

18—4445—64

> 65

9

—50,432,474,21

8,52,80,7

—

1,962,351,032,33

———

—

8,72,50,7

Примечание. ОР — относительный риск.

циркуляторной энцефалопатии с эпи-

зодами НМК и без них [21].

Последовательность появления признаков СКВ и вторичного АФС

у больных с НМКК моменту развития НМК у боль-

шинства больных диагноз основного

заболевания (СКВ), как правило, бы-

вает установлен или же в анамнезе

имеются указания на типичные кли-

нические проявления СКВ, своевре-

менно не распознанные [19, 22].

В единичных случаях НМК может

быть ранним проявлением СКВ [23].

Cреди 19 обследованных больных

СКВ с вторичным АФС и ишемиче-

скими цереброваскулярными наруше-

ниями у 95% заболевание дебютирова-

ло классическими признаками СКВ

(артрит, серозит, эритематозное поражение кожи, лихорадка).

Только у 1 (5%) больной оно началось с системных проявле-

ний АФС (спонтанный аборт, тромбоцитопения, гемолити-

ческая анемия), через 6 лет развились преходящие НМК, а

еще через 3 года поставлен диагноз СКВ [14].

Ишемические НМК обычно возникают через несколь-

ко лет после появления классических признаков СКВ: через

1 год — 28 лет (в среднем — 10 лет) в наблюдениях Л.А. Ка-

лашниковой и соавт. [13, 14], через 4—5 лет, по данным дру-

гих авторов. По мнению N. McHugh и соавт. [22], появление

на коже ливедо у больных СКВ может указывать на потен-

циальную возможность развития ишемических НМК. Это

согласуется с данными [3] о частом (79%) наличии ограни-

ченного или распространенного ливедо у больных СКВ с

вторичным АФС и НМК [19].

Основные клинические проявления АФС (перифериче-

ские тромбозы, невынашивание беременности, тромбоци-

топения) отмечаются у 75% больных СКВ с вторичным

АФС, эти признаки обычно предшествуют цереброваску-

лярным нарушениям.

Механизм развития НМК при СКВ с вторичным АФСПри вторичном АФС у больных СКВ, как и при пер-

вичном АФС, в качестве основных механизмов развития

НМК рассматривают тромбоз артерий мозга in situ и кар-

диогенную патологию [15]; не исключается роль артерио-

артериальных эмболий. В условиях имеющейся у больных

гиперкоагуляции, проявляющейся тромбозами разной

локализации, основное значение, по-видимому, имеет

тромбоз церебральных артерий in situ. Потенциальным

источником эмболов могут быть небактериальный эндо-

кардит Либмана—Сакса с тромботическими наложения-

ми на клапанах сердца, бактериальный эндокардит вслед-

ствие вторичной инфекции, тромбы в полости левого

предсердия. По данным R. Johnson и E. Richardson (1968),

основанным на патоморфологическом исследовании 24

случаев СКВ, корреляция между инфарктами мозга и на-

личием эндокардита Либмана—Сакса отсутствует, что по-

зволяет предположить в качестве причины инфаркта моз-

га тромбоз церебральных артерий in situ, а не их тромбо-

эмболию. С этим согласуются и данные Л.А. Калашнико-

вой и соавт. [13, 14], которые обнаружили при ЭхоКГ уп-

лотнение митрального/аортального клапанов или не-

большой стеноз митрального клапана только у 30% боль-

ных СКВ с вторичным АФС и ишемическим инсультом.

При этом ни у одного пациента не было найдено вегета-

ций, а корреляция между частотой и тяжестью острого

НМК, с одной стороны, и наличием изменения клапанов

сердца — с другой, отсутствовала.

В отдельных случаях у больных СКВ с вторичным

АФС НМК могут быть связаны с атеросклерозом, ускорен-

ному развитию которого (в том числе и преждевременно-

му) может способствовать прием ГК [3]. Л.А. Калашнико-

ва и соавт. [13] наблюдали пациентку, в течение 20 лет

страдавшую СКВ с вторичным АФС и длительно прини-

мавшую преднизолон. В возрасте 56 лет у нее развилось

острое НМК в бассейне левой средней мозговой артерии.

При ультразвуковой допплерографии в устье левой внут-

ренней сонной артерии обнаружили атеросклеротическую

бляшку, стенозирующую на 90% просвет артерии, что и

было непосредственной причиной инсульта.

Описаны случаи расслаивающей гематомы стенки вну-

тренней сонной артерии и позвоночных артерий как причи-

на НМК при СКВ. Патогенетическая связь этой патологии

с СКВ окончательно неясна [19].

Нейровизуализация при ЦВЗ у больных СКВНаиболее изучены нейровизуализационные данные у

больных СКВ в сочетании с АФС. Очаговые изменения при

КТ головного мозга находят у 85% больных с ЦВЗ и анти-

телами к фосфолипидам (ФЛ), причем у 36% из них име-

лось 2 очага и более. У 15% больных очаговые изменения в

мозге не определяются. В основном это больные с преходя-

щими НМК, малыми инсультами или НМК в вертеброба-

зилярной системе. Отсутствие очаговых изменений при КТ

в этих случаях, очевидно, связано с техническими трудно-

стями обнаружения очагов небольшого размера и очагов в

стволе головного мозга [13]. Очаговые изменения головно-

го мозга при КТ, по данным других исследователей [23], от-

сутствуют у 23—43% пациентов с АФС и ЦВЗ. Некоторая

неоднородность данных объясняется особенностями кон-

тингента обследованных, в первую очередь долей больных

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

27

Таблица 3. Ф а к т о р ы р и с к а р а з в и т и я а т е р о с к л е р о з а и « п р о т е к т и в н ы е » ф а к т о р ы п р и С К В

Стандартные факторы риска Специфические факторы риска

АГ

Избыточная масса тела

Гиперлипидемия

Возраст

Курение

СД

Преждевременная менопауза

Малоподвижный образ жизни

Гипергомоцистеинемия

Иммунные комплексы

Длительность заболевания

Активность заболевания

Нефротический синдром

Тяжесть повреждения внутренних органов (счет SLEICCDI)

Кумулятивная доза ГК

«Протективные» факторы

Лечение гидроксихлорохином

Лечение циклофосфамидом

с преходящими НМК, при которых, как правило, очаговые

изменения мозга при КТ отсутствуют.

Инфаркты мозга при КТ у большинства больных с вто-

ричным АФС и СКВ обнаруживаются в полушариях мозга,

причем они располагаются чаще субкортикально, чем по-

верхностно. Инфаркты мозга обычно средние или неболь-

шие, реже большие. Ряд исследователей также отмечает, что

инфаркты мозга имеют преимущественно средние или не-

большой размер [23, 24]. В некоторых случаях небольшие

инфаркты мозга у больных с антителами к ФЛ являются слу-

чайной находкой при КТ, т. е. клинически они развиваются

бессимптомно, что в целом характерно для инфарктов не-

большого размера, особенно расположенных вне зон, функ-

ционально значимых для двигательных и речевых функций.

Наряду с очаговым поражением мозга иногда выявляют

его диффузные изменения. Так, расширение субарахнои-

дальных пространств полушарий мозга или боковых желу-

дочков (обычно умеренное) обнаруживается при КТ в

5—61% случаев [11, 21]. Расширение субарахноидальных

пространств с расширением желудочковой системы и ба-

зальных цистерн у больных с СКВ без явной клинической

неврологической симптоматики может свидетельствовать о

субклинической церебральной патологии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) по сравне-

нию с КТ головного мозга имеет большие разрешающие

возможности для обнаружения инфарктов небольшого раз-

мера, расположенных как в коре, так и субкортикально.

Иногда МРТ выявляет очаговые изменения у больных с

преходящими НМК или малыми инсультами, у которых

при КТ они не определяются.

Уточнить природу небольших очагов в белом веществе

головного мозга у больных с АФС и ЦВЗ бывает сложно.

Внешне эти нарушения могут напоминать очаги демиели-

низации при рассеянном склерозе. Их происхождение нуж-

но оценивать только с учетом клинических и лабораторных

данных. При этом молодой возраст больных, быстрый рег-

ресс неврологической симптоматики или бессимптомное

развитие очагов в белом веществе головного мозга не долж-

ны быть аргументом в пользу рассеянного склероза, так как

эти же особенности характерны и для больных с АФС. Не-

большие очаги в белом веществе головного мозга при АФС

могут быть не только ишемической природы, но и обуслов-

лены первичным, иммунологически детерминированным

повреждением вещества мозга [3].

В ряде исследований при КТ, МРТ головного мозга на-

блюдалась следующая картина: умеренная атрофия коры

головного мозга, наличие кист с наиболее частой локализа-

цией в медиальных отделах височных долей; корреляция

некоторых клинических симптомов с очаговым поражени-

ем головного мозга.

УЗИ артерий мозга, церебральная ангиографияУЗИ сонных артерий с высоким разрешением, позволя-

ющее выявить атеросклеротические бляшки, оценить тол-

щину комплекса интима-медиа (КИМ) и диаметр сонных

артерий, является одним из наиболее чувствительных и спе-

цифичных методов раннего выявления атеросклеротиче-

ского поражения сосудов и риска сердечно-сосудистых ка-

тастроф. Так, увеличение толщины КИМ общей сонной ар-

терии на каждые 0,1 мм сопряжено с повышением риска

развития ИМ на 11%. В недавнем исследовании M.J. Roman

и соавт. [25], в котором участвовало 180 пациентов с СКВ и

180 лиц контрольной группы, обнаружены достоверное уве-

личение толщины КИМ при СКВ (0,67 мм) по сравнению с

контролем (0,62 мм; р<0,002) и высокая частота атероскле-

ротических бляшек (37% — при СКВ и 16% — в контроле,

р<0,001). При этом каких-либо различий в частоте «тради-

ционных» факторов риска не отмечено. По данным J. Font и

соавт. [8], обследовавших 60 больных СКВ и 20 больных с

АФС, толщина КИМ у этих пациентов не различалась, а ча-

стота атеросклеротических бляшек при СКВ была выше,

чем у больных АФС или здоровых лиц и коррелировала с

индексом повреждения SLICC и длительностью заболева-

ния. Толщина КИМ и наличие бляшек не были связаны со

стандартными факторами риска, активностью болезни, ле-

чением ГК, аминохинолиновыми препаратами, поражени-

ем почек, уровнем анти-ДНК и антител к ФЛ [9].

По данным P.G. Vlachoyinnopoulos и соавт. [26], у паци-

ентов с СКВ и СКВ в сочетании с АФС чаще, чем у больных

РА или здоровых, обнаруживают атеросклеротические бляш-

ки в сонных и бедренных артериях (р=0,042 и р=0,016 соот-

ветственно). У пациентов с АФС и СКВ без АФС частота вы-

явления бляшек была примерно одинаковой. Статистически

значимых различий в толщине КИМ, а также наличии стан-

дартных факторов риска и нарушений липидного обмена не

выявлено. Статистический анализ показал, что наличие АФС

или СКВ увеличивает риск атеросклеротического поражения

сосудов в 4,35 раза, в то время как выявление антител к ФЛ

или ГП 1 не связано с повышенным риском атеросклероза.

J. Romero-Diaz и соавт. [27] исследовали в динамике из-

менение толщины КИМ у 74 больных СКВ. Они установи-

ли, что толщина КИМ статистически значимо увеличивает-

ся через 1 год наблюдения, а через 2 года у части пациентов

выявляются ранее отсутствовавшие атеросклеротические

бляшки. Увеличение толщины КИМ было связано с прие-

мом преднизолона, уровнем общего холестерина, липопро-

теидов низкой плотности и активностью СКВ, определен-

ной с помощью индекса SLEDAI.

Типичной чертой НМК при АФС (в том числе при

СКВ) является их связь с поражением интракраниальных

артерий различного диаметра, а не экстракраниальных со-

судов. Так, по данным Л.А. Калашниковой [3], ни у одного

больного при УЗИ магистральных артерий головы не обна-

ружено окклюзий или гемодинамически значимых (>70%)

стенозов экстракраниального отдела внутренних сонных

либо позвоночных артерий. В отличие от этого они имелись

у 17% больных молодого возраста без антител к ФЛ (р<0,01).

Окклюзии интракраниальных артерий различного

диаметра (ветви или основные стволы главных мозговых

артерий, редко — интракраниальный отдел внутренней

сонной артерии) выявлялись при церебральной ангиогра-

фии в 58% случаев, что статистически достоверно чаще,

чем у больных молодого возраста без антител к ФЛ (33%).

Развитие окклюзий на уровне интра-, а не экстракрани-

альных артерий у больных молодого возраста с антитела-

ми к ФЛ и острым НМК отметили P. Nencini и соавт.

(1992). При ангиографическом исследовании авторы об-

наружили окклюзии или стенозы главных мозговых арте-

рий либо их ветвей у 38% больных с антителами к ФЛ.

В отличие от этого у больных того же возраста с НМК, но

без антител к ФЛ чаще выявляли поражение экстракра-

ниальных (76%), чем интракраниальных (26%) артерий.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

28

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

30

Согласно данным кооперативного исследования, прове-

денного в США [3], поражение интракраниальных арте-

рий наблюдается в 39% и экстракраниальных — в 22%

случаев. Более частое вовлечение в патологический про-

цесс экстракраниальных, а не интракраниальных артерий

отмечено в одной из ранних работ R. Brey и соавт., тогда

как в последней публикации этих авторов указано на ти-

пичность интракраниальных тромбозов [23].

У 26—37% больных разного возраста с антителами к ФЛ

(при СКВ) при церебральной ангиографии патологические

изменения не выявляются [19, 23], как и у 42—54% пациен-

тов молодого возраста с антителами к ФЛ и ЦВЗ [13, 23].

Отсутствие изменений при ангиографическом исследова-

нии может быть обусловлено поражением интракраниаль-

ных артерий небольшого диаметра, визуализация которых

при ангиографии затруднена. Другой потенциальной при-

чиной может быть лизис тромба, наступивший до проведе-

ния ангиографии. Последняя возможность подтверждена

повторными ангиографическими исследованиями: стенозы

или окклюзии средней мозговой либо внутренней сонной

артерии, которые обнаруживали в остром периоде инсульта,

через 2—3 года не выявлялись [11, 23].

Подходы к терапии ЦВЗ у больных СКВЛечение ЦВЗ при СКВ должно базироваться на следую-

щих принципах: 1) коррекция факторов риска (активность

СКВ, уровень АД, дислипидемия и др.); 2) профилактика

тромботических осложнений (дезагрегантная и/или антикоа-

гулянтная терапия); 3) нейропротекция (цитопротекция) [26].

Хотелось бы остановиться на особенностях примене-

ния нейропротекторов. Группа нейропротекторов достаточ-

но разнообразна. Ключевыми эффектами их применения

являются: 1) улучшение доставки и использования кислоро-

да и глюкозы клетками различных систем и органов, в пер-

вую очередь клетками мозга; 2) замещение необходимых

нейротрансмиттеров; 3) опосредованное улучшение реоло-

гических и вазодилатирующих параметров.

Одним из наиболее известных и широко используемых

нейропротекторов является актовегин. Актовегин оказывает

мультимодальное действие, связанное преимущественно с

органонезависимым влиянием на метаболизм клеток. Пре-

парат увеличивает потребление и использование кислорода,

а также усиливает поступление в клетки глюкозы. Благодаря

этому актовегин активирует энергетический метаболизм,

усиливает окислительные процессы, сдвигая баланс в сторо-

ну окисления. При этом возрастает содержание высокоэнер-

гетических фосфатов (например, АТФ и креатинфосфата).

Разнообразные эффекты, оказываемые актовегином

на различные органы и системы, предопределяют его бы-

строе благоприятное воздействие на ЦНС. В недавно за-

вершенном исследовании актовегин продемонстрировал

дозозависимое защитное действие в отношении первич-

ных нейронов у крыс (in vitro); результаты позволили

предположить возможную роль актовегина в защите ней-

ронов от апоптоза и снижении оксидативного стресса

[28]. Учитывая, что ЦВЗ при СКВ сопровождаются выра-

женными нарушениями когнитивных функций, можно

ожидать высокую эффективность применения актовегина

у данной категории пациентов, что доказывают многочис-

ленные исследования препарата при когнитивной недос-

таточности. При изучении эффективности влияния акто-

вегина на когнитивные функции у лиц пожилого и старче-

ского возраста было выявлено, что уже через 2 нед после

начала терапии отмечалось статистически значимое улуч-

шение памяти, внимания и мышления. Клиническое

улучшение состояния когнитивных функций, по данным

нейропсихологического тестирования, сопровождается

нормализацией ЭЭГ и увеличением амплитуды вызванно-

го когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое

введение препарата приводило к улучшению электрофи-

зиологических показателей функции головного мозга.

В нескольких двойных слепых плацебоконтролируемых

рандомизированных исследованиях оценивали действие

актовегина у больных с легкой или умеренной деменцией.

Подтверждено, что после перорального приема препарата

в дозе 2 таблетки (400 мг) 3 раза в сутки в течение 8 нед

статистически значимо возрастала скорость психических

процессов [29, 30].

Для усиления эффекта актовегина предлагается соче-

тать его с другими нейропротекторами. Так, назначение це-

раксона (цитиколина натрия, ингибирующего действие

фосфолипаз, восстанавливающего поврежденные клеточ-

ные мембраны и улучшающего холинергическую передачу)

и актовегина было проанализировано в исследованиях оте-

чественных авторов. Наблюдался взаимопотенцирующий

эффект этих препаратов. С позиции нейрофармакологии

для реализации эффектов цераксона (которые протекают на

мембранах клеток и являются энергозависимыми) требуют-

ся высокоэнергетические фосфаты, которые образуются

при воздействии актовегина. Исходя из этого можно сде-

лать вывод, что такая комбинация обладает взаимодополня-

ющим потенцирующим и защитным эффектом в отноше-

нии клеток мозга в условиях ишемии [31].

Таким образом, ЦВЗ занимают значительное место сре-

ди поражений систем и органов у больных СКВ. Для их кор-

рекции целесообразно использовать препараты, воздейст-

вующие на факторы риска, дезагреганты и нейропротектив-

ные средства.

1. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни

нервной системы: Рук-во для врачей. М.:

Медицина, 2001; 744.

2. Насонова В.А. Системная красная вол-

чанка. М.: Медицина, 1972; 230 с.

3. Калашникова Л.А. Неврология антифос-

фолипидного синдрома. М.: Медицина,

2003; 256 c.

4. Ellis S.G., Verity M.A.M Semin. Arthr

Rheum 1979; 30:238—9.

5. Беккер Г.Т. Нейролюпус. Морфологиче-

ские изменения в мозге. Журн невропатол

и психиатр 1980;12:1770—4.

6. Ford S., Kennedy L., Ford P.H.

Clinicopathologic correlations of antiphos-

pholipid antibodies. Arch Pathol Lab Med

1994;118:491—5.

7. Szpak G.M., Kuczynska-Zardzewialy A.,

Popow J. Brain vascular changes in the case

of primary antiphospolipid syndrome. Folia

Neuropathol 1996; 4:92—6.

8. Westerman E.M., Miles J.M., Backonja M.

et al. Neuropathologic findings in multi-

infarct dementia associated with anticardi-

olipin antibodies. Evidence of endothelial

injury as the primary event. Arthr Rheum

1992;35:1038—41.

9. Coull B.M., Goodnight S.H.

Antiphospholipid antibodies, prethrombotic

state, and stroke. Stroke 1990;21:1370—4.

10. Futrell N., Asherson R.A., Lie J.T.

Probable antiphospholipid syndrome with

recanalization of occluded blood vessels

Л И Т Е Р А Т У Р А

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

31

mimicking proliferative vasculopathy. Clin

Exp Rheumatol 1994;12:230—1.

11. Hughson M.D., McCarty G.A.,

Brumback R.A. Spectrum of vascular pathol-

ogy affecting patientse with the antiphospho-

lipid syndrome. Human Pathol

1995;26:716—24.

12. Leach I.H., Lennox G., Jaspan T. et al.

Antiphospholipid antibodies syndrome pre-

senting with complex partial seizures and

transient ischemic attacks due to widespread

small cerebral arterial thrombosis.

Neuropatholog Applied Neurobiolog

1989;15:579—84.

13. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л.,

Александрова Е.Н. и др. Антитела к фос-

фолипидам и ишемические нарушения

мозгового кровообращения в молодом

возрасте. Журн невропатол и психиатр

1997;6:59—65.

14. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Ко-

шелева Н.М. и др. Сосудистые головные

боли и антитела к фосфолипидам. В кн.:

Патофизиология и фармакология боли

(экспериментальные и клинические аспе-

кты): Тез. докл. I конференции Россий-

ской ассоциации по изучению боли

(19—21 окт. 1993 г.). М., 1993; 84.

15. Devinsky O., Petito C., Alonso D.

Clinical and neuropathological findings in

systemic lupus erythematosus; the role of vas-

culitis, heat emboli and thrombotic purpura.

Ann Neurol 1988;23:380—4.

16. Hughson M.D., McCarty G.A., Sholer C.

et al. Thrombotic cerebral arteriopathy in

patients with antiphospholipid syndrome.

Modern Pathology 1993;6:544—63.

17. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный

синдром. М.: Литтерра, 2004; 440.

18. Bruce I.N., Gladman D.D.,

Urowitz M.B. Premature atherosclerosis in

systemic lupus erythematosus. Rheum Dis

Clin North Amer 2000;26:257—78.

19. Levine S., Deegan M.J., Futrell N. et al.

Cerebrovascular and neurological disease

associated with antiphospholipid antibodies:

48 cases. Neurology 1990;40:1181—9.

20. Asherson R.A., Derksen R.H.W.M.,

Harris E.N. et al. Chorea systemic lupus ery-

thematosus and «lupus-like» disease: associa-

tion with anti phospholipid antibodies. Sem

Arthr Rheum 1987;16:253—9.

21. Спирин Н.Н. Нейромоторный аппа-

рат, вегетативная нервная система и не-

специфические структуры головного моз-

га при системных васкулитах: Дисс. …

докт. мед. наук. Ярославль, 1994; 280 с.

22. McHugh N.J., Maymo J., Skinner R.P. et

al. Anticardiolipin antibodies, livedo reticu-

laris and major cerebrovascular and renal dis-

ease in systemic lupus erythematosus. Аnn

Rheum Dis 1988;47:110—5.

23. Brey R., Hart R., Sherman D. et al.

Antiphospholipid antibodies in cerebral

ischemia in young people. Neurology

1990;40:1190—6.

24. Briley D.P., Coull B.M., Goodnight S.N.

Neurological disease associated with

antiphospholipid antibodies. Ann Neurol

1989;25:221—7.

25. Roman M.J., Shanker B.-A., Davis A. et

al. Prevalence and correlates of accelerated

atherosclerosis in systemic lupus erythemato-

sus. N Engl J Med 2003;349:2399—406.

26. Vlachoyinnopoulos P.G., Kanellopoulos P.G.,

Ioannidis J.P.A. et al. Atherosclerosis in pre-

menopausal women with antiphospholipid

syndrome and systemic lupus erythematosus.

Rheumatology 2003;42:645—51.

27. Romero-Diaz J., Barragan-Campos H.,

Romero C. et al. Atherosclerotic vascular dis-

ease in systemic lupus erythematosus. Yearly

progression of the carotid intima-media

thickness in the inception cohort.

ACR/ARHP Annual Scientific Meeting,

October 24—28, 2003; 896 (abst).

28. Buchmayer F et al. Wien Med

Wochenschr 2011;161:80—8.

29. Строков И.А., Афонина Ж.А.,

Строков К.И. и др. Актовегин в лечении

заболеваний нервной системы. РМЖ

2008;12:1665—70.

30. Михайлова Н.М. Актовегин в коррек-

ции когнитивных расстройств у пожилых

пациентов. РМЖ 2011;15:966—9.

31. Шамалов Н.А., Стаховская Л.В., Ше-

това И.М. и др. Исследование безопасно-

сти и эффективности комбинированной

терапии цитиколином и актовегином

больных в остром периоде ишемического

инсульта. Журн неврол и психиатр

2010;9(2):13—7.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) заняли прочное место в лечении ревматоидного артрита (РА). Отбор боль-

ных для такого лечения проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями. Вопрос о присоедине-

нии ГИБП к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ставится после неадекватного ответа на те-

рапию двумя базисными препаратами, одним из которых должен быть метотрексат. Назначение ингибиторов ФНО α в качест-

ве первого лечебного средства показано только при высокой активности РА. Четких предикторов эффективности ГИБП мало.

Отмечено, что в соответствии с принципами программы «Treatment to Target» лечение РА проводится под контролем количест-

венных показателей, оцениваемых у больных с высокой/умеренной активностью ежемесячно, при отсутствии ремиссии (или аль-

тернативной цели – низкой активности) через 3 мес решается вопрос о коррекции терапии. В рутинной практике при появлении

эффекта ГИБП, который у многих больных наблюдается в первые недели лечения, нередко начинают отменять симптоматиче-

ские препараты, а подчас и снижать дозу или отменять БПВП, что может привести к нарастанию симптомов артрита и оши-

бочно интерпретируется как недостаточная эффективность или отсутствие эффекта ГИБП.

Существуют объективные причины возможной неэффективности ГИБП. Достоверным предиктором ответа на ингибиторы

ФНО α является исходная экспрессия ФНО α клетками синовиальной оболочки. Важно также учитывать характер предшеству-

В о з м о ж н ы е п р и ч и н ы н е э ф ф е к т и в н о с т иг е н н о - и н ж е н е р н ы х б и о л о г и ч е с к и х

п р е п а р а т о в п р и р е в м а т о и д н о м а р т р и те и п у т и е е п р е д о т в р а щ е н и я

Н.В. ЧичасоваКафедра ревматологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) в

последнее десятилетие заняли прочное место в лечении рев-

матоидного артрита (РА). С учетом их высокой стоимости,

необходимости для проведения терапии ГИБП специально

оборудованного центра и подготовленного персонала отбор

больных для такого лечения проводится в соответствии с ме-

ждународными и отечественными рекомендациями. Воз-

можность выявления больных с высоким риском прогресси-

рования РА широко обсуждалась в литературе. Как известно,

течение РА весьма вариабельно, не всегда на ранней стадии

можно оценить риск быстрого развития деструкции в суста-

вах. В большинстве исследований показан высокий риск

прогрессирования РА у пациентов, заболевших в молодом

возрасте, имеющих высокие уровень СРБ и СОЭ, а также

большое число воспаленных суставов (ЧВС) [1–3]. В соответ-

ствии с рекомендациями EULAR [4] и национальными реко-

мендациями [5] вопрос о присоединении ГИБП к терапии

базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)

ставится после неадекватного ответа на лечение двумя базис-

ными препаратами, одним из которых должен быть метотрек-

сат (МТ). Однако лечение ГИБП можно планировать после

неадекватного ответа на первый БПВП при наличии следую-

щих прогностически неблагоприятных параметров [4]:

1) активный РА (большое число болезненных суставов –

ЧБС и ЧВС);

2) раннее появление эрозий и быстрое прогрессирова-

ние РА;

3) повышение титров ревматоидного фактора (РФ)

и/или антител к циклическому цитруллинированному пеп-

тиду (АЦЦП);

4) увеличение уровня СОЭ, СРБ.

К сожалению, в рекомендациях EULAR 2010 г. [4] не

четко сформулированы параметры неблагоприятного про-

гноза: каким должно быть ЧБС и ЧВС, насколько могут

быть повышены лабораторные параметры, какое количест-

во новых эрозий соответствует понятию «быстрое прогрес-

сирование». Более точно критерии отбора больных при на-

значении ГИБП определены в национальных рекомендаци-

ях: сохранение высокой активности РА (DAS ≥28 3,2) после

применения двух БПВП, одним из которых должен быть

МТ (при двукратном определении в течение 1 мес), и отсут-

ствие противопоказаний для лечения [5].

Объективная оценка параметров, отражающих актив-

ность и прогрессирование болезни, – необходимое условие

более успешного лечения РА. В современной российской

классификации РА (2007) [6] с этой целью также используется

индекс активности болезни (Disease Activity Score – DAS) [7],

вычисление которого предполагает, что врач на каждом прие-

ме оценивает ЧБС и ЧВС. Оценка активности в соответствии

с современными требованиями проводится с использованием

индекса DAS 28, который вычисляют он по формуле:

DAS 28=0,56•√(ЧБС 28)+0,28•(ЧВС 28)+0,70•ln (СОЭ) +

0,014•ОСЗ.

Калькулятор для расчета DAS 28 можно найти в Интер-

нете (www.das-score.nl).

До последнего времени при проведении клинических

исследований и в реальной практике применяли два метода

оценки эффективности терапии: критерии EULAR (рис. 1)

[8] и критерии ACR [9]. Во время 11-го ежегодного рабочего

совещания (2009), посвященного достижениям в области

целенаправленной терапии (11th Annual Workshop on

Advances in Targeted Therapies), ревматологами ряда универ-

ситетов Европы, Северной и Южной Америки, Австралии и

Азии были выработаны обновленные положения о приме-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

32

ющей назначению ГИБП терапии. Отмечена высокая эффективность всех ГИБП при взвешенном подходе к отбору и ведению

больных, при этом нужно избегать быстрой отмены симптоматической терапии.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, генно-инженерные биологические препараты, базисные противовоспалительные препа-

раты, эффективность терапии.

Контакты: Наталия Владимировна Чичасова kafedraRheum@yandex.ru

Possible reasons for the inefficacy of genetically engineered biological agents in rheumatoid arthritis and ways of its prevention N.V. Chichasova

Department of Rheumatology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Genetically engineered biological agents (GEBAs) have held a firm place in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Patients are selected for

this treatment in accordance with international and Russian guidelines. The question as to whether GEBAs should be added to therapy with

disease-modifying anti-inflammatory drugs (DMAIDs) is raised after there is an inadequate response to therapy with two DMAIDs, one of

which should be methotrexate. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) inhibitors as a first-line drug are indicated only in high RA activity. There

are few predictors of the efficacy of GEBAs.

It is noted that in accordance with the principles of the Treatment to Target program, RA is treated under control of monthly estimated scores

in patients with high/moderate disease activity; if there is no remission (with low disease activity being an alternative aim) after three months

it is decided whether to correct therapy. In routine practice, when the effect of GEBAs, which is observed in many patients in the first week of

treatment, appears, physicians often begin to discontinue symptomatic drugs and at times to decrease the dose or withdraw DMAIDs, which

may result in the progression of symptoms of arthritis and which may be misinterpreted as the inadequate or none effect of GEBAs.

There are objective reasons for the possible inefficacy of GEBAs. The valid predictor for a response to inhibitors of TNF-α is its baseline expression by

synovial membrane cells. It is also important to take into account the nature of previous GEBA therapy. All GEBAs are noted to be highly effective when

applying a weighed approach to selecting and managing patients; in so doing, rapid discontinuation of symptomatic therapy should be avoided.

Key words: rheumatoid arthritis, genetically engineered biological agents, disease-modifying anti-rheumatic drugs, therapy efficiency.

Contact: Natalia Vladimirovna Chichasova kafedraRheum@yandex.ru

нении ГИБП. Группа экспертов при-

шла к заключению, что критерии эф-

фективности терапии ACR нецелесо-

образно использовать при проведении

клинических исследований или при

длительном наблюдении больных.

Предложены некоторые валидизиро-

ванные количественные показатели:

1) индексы DAS; 2) упрощенный ин-

декс активности болезни (Simplified

Disease Activity Index – SDAI); 3) ин-

декс клинической активности болезни

(Clinical Disease Activity Index – CDAI);

4) индекс нарушений дееспособности

из опросника для быстрой оценки со-

стояния здоровья (Routine Assessment

Patients Index Data – RAPID; Health Assessment Questionnaire

Disability Index – HAQ-DI); 5) визуальные аналоговые шка-

лы (ВАШ) или шкалы Likert для глобальной оценки эффек-

тивности терапии, боли пациентом или для глобальной

оценки эффективности лечения врачом; 6) другие валиди-

зированные показатели оценки боли для контроля индиви-

дуального лечения; 7) счет ЧБС и/или ЧВС; 8) лаборатор-

ные показатели (СРБ, СОЭ, РФ, АЦЦП).

Врач должен оценить реакцию пациента на лечение,

используя один из трех первых указанных выше показате-

лей (табл. 1) и остальные методы оценки, что позволяет оп-

ределить изменение в течении болезни у каждого пациента

на всех этапах наблюдения. Для каждого из составных инде-

ксов (табл. 2) существуют четкие гра-

ницы для регистрации степени актив-

ности. Объективизация оценки актив-

ности РА и эффективности терапии

позволяет избежать недооценки (или

переоценки) результатов лечения и,

соответственно, необоснованной сме-

ны (или продолжения) терапии.

Как следует из рекомендаций

EULAR (2009) [10], при недостаточ-

ном эффекте МТ или другого синтети-

ческого БПВП назначают ГИБП (обыч-

но это ингибиторы ФНО α). На ранней

стадии (длительность РА <6 мес) инги-

биторы ФНО α применяют только

при устойчиво высокой активности

(3–6 мес) или наличии факторов плохого прогноза заболе-

вания, если стоимость препарата и условия страхового дого-

вора не лимитируют такое назначение. При длительности

РА >6 мес, высокой активности болезни, наличии факторов

плохого прогноза, помимо ингибиторов ФНО α , можно ис-

пользовать и другие ГИБП [11–14].

Таким образом, применение этих агентов при раннем

РА у больных, никогда не получавших БПВП, ограничено,

назначение ингибиторов ФНО α в качестве первого лечеб-

ного средства показано только при высокой активности бо-

лезни (уровень доказательности С). При низкой и умерен-

ной активности РА в его дебюте ингибиторы ФНО α не по-

казаны. Устойчиво высокая активность (>3 мес) и наличие

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

33

Рис. 1. Оценка эффективности терапии РА с использованием критериев EULAR [5]

Хорошая

Умеренная

Отсутствует

Уменьшение DAS 28Счет >1,2 >0,6—1,2 0,6

DAS ≤3,2

3,2< DAS ≤5,1

DAS >5,1

Таблица 1. И н д е к с ы д л я о ц е н к и а к т и в н о с т и РА

Показатель ИндексCDAI SDAI DAS DAS 28

ЧВС

ЧБС

Острофазовые параметры

Оценка активности РА:больнымврачом

Подсчет Ранг

0–28

0–28

СРБ, mg/dL 0–10

ВАШ, смВАШ, см

Подсчет не сразу из-за СРБ 0,1–86

0–28

0–28

—

ВАШ, см)ВАШ (см)

Подсчет сразу 0–76

0–44

0–53

СОЭ, lg 0,23–1,51

——

Подсчет не сразу из-за СОЭ 0,23–9,87

0–28

0–28

СОЭ, lg 0,49–3,22

——

Подсчет не сразу из-за СОЭ 0,49–9,4

Таблица 2. И н с т р у м е н т ы д л я о ц е н к и а к т и в н о с т и РА

Инструмент Ранг Активность РАнизкая умеренная высокая

Примечание. PAS (Patient Activity Scale) – шкала активности по оценке больного. Методы для подсчета различных индексов см. в Appendix E(http://www.interscience.wiley.com/jpages/0004—3591:1/suppmat/index.html).

DAS 28

SDAI

CDAI

RADAI

PAS/PASP

RAPID

0–9,4

0,1–86,0

0–76

0–10

0–10

0–30

≤3,2

≤11

≤10

≤2,2

≤1,9

≤6

>3,2—≤5,1

>11—≤26

>10—≤22

>2,2—≤4,9

>1,9—≤5,3

>6—≤12

>5,1

>26

>22

>4,9

>5,3

<12

факторов плохого прогноза, отсутствие организационных

препятствий также могут быть показанием для использова-

ния ингибиторов ФНО α [12–14].

Однако предупреждение прогрессирования РА, т.е. лече-

ние на ранней стадии, для профилактики необратимой утраты

функции суставов – в настоящее время наиболее актуальная

задача терапии хронического ревматоидного воспаления. В

международном многоцентровом рандомизированном конт-

ролируемом исследовании (РКИ) ASPIRE (Active Controlled

Study of Patients receiving Infliximab for Treatment of

Rheumatoid Arthritis of Early Onset), включавшем 1049 боль-

ных активным РА длительностью от 3 мес до 3 лет, показано

отчетливое преимущество комбинации инфликсимаба —

ИНФ (ремикейд) и МТ в подавлении прогрессирования бо-

лезни по сравнению с лечением МТ. Данные этого исследо-

вания позволили выделить прогностически неблагоприят-

ные факторы, при наличии которых лечение МТ не сдержи-

вает появления новых эрозий: исходное число эрозий (в мо-

дификации D. van der Hejide) >2,6; исходный уровень СРБ

>0,6 мг/дл; исходный уровень СОЭ >28 мм/ч (по Вестгрен) и

исходное ЧВС >3. При помощи многофакторного анализа [1]

показано, что даже при нормальных показателях СОЭ и СРБ

лечение МТ не позволяет уменьшить риск прогрессирования

до низкого. А комбинация ремикейда и МТ снижает риск

прогрессирования до низкого независимо от исходного уров-

ня острофазовых показателей (табл. 3).

Была разработана матричная модель предикторов риска

быстрого прогрессирования деструкции в мелких суставах ки-

стей и стоп с оценкой четырех показателей: ЧВС, СОЭ, СРБ

и РФ [15]. В соответствии с этой моделью монотерапия МТ

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

34

Таблица 3. М н о г о ф а к т о р н ы й а н а л и з п о в ы ш а е т ш а н с ы в ы я в л е н и я б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ е г о РА( п о р е з у л ь т а т а м и с с л е д о в а н и я AS P I R E )

Исходный уровень СРБ и СОЭ (м/ж) МТ + плацебо (М, SD) ИНФ + МТ (М, SD) p

Высокий уровень СРБ (>0,8 мг%) и СОЭ (>15/20 мм/ч)

Высокий уровень СРБ (>0,8 мг%) или СОЭ (>15/20 мм/ч)

Нормальный уровень СРБ (<0,8 мг%) и СОЭ (<15/20 мм/ч)

4,71 SD 10,69 (n=152)

3,03 SD 8,68 (n=77)

1,81 SD 7,27 (n=49)

0,63 SD 6,76 (n=401)

0,26 SD 4,27 (n=207)

0,21 SD 3,18 (n=101)

<0,001

0,003

Н.д.

Примечание. Здесь и в табл. 5: Н.д. – различия не достоверны.

Рис. 2. Матричная модель предсказания быстрого прогрессирования РА [16]

ASPIRE: больные, не получавшие ранее базисной терапии, ранний РА

ИНФ + МТ МТ (монотерапия)

Оценка ЧВС по 28 суставам

СРБ, мг%

>17

10–17

<10

>17

10–17

<10

>17

10–17

<10

≥3

0,6–3

<0,6

<80 80–200 >200 <80 80–200 >200

РФ, Ед/мл РФ, Ед/мл

Риск быстрого прогрессирования РА, %< 10 20–30

10–20 30–40

>40

8

8

7

6

6

5

4

4

4

11

10

9

8

7

7

6

5

5

14

13

12

10

10

9

8

7

6

33

31

29

17

16

15

8

7

7

40

38

35

22

20

19

11

10

9

47

45

42

27

25

23

14

12

11

при раннем РА может оказаться эффективной (риск быстрого

прогрессирования <10%) при ограниченном суставном пора-

жении, нормальном уровне СРБ и нормальных или низких

титрах РФ (рис. 2). В остальных случаях даже на ранних ста-

диях болезни надежное подавление прогрессирования дест-

рукции возможно только при комбинации МТ и ГИБП.

Раннее использование комбинации БПВП и ГИБП для

профилактики деструкции и связан-

ной с ней утраты функции ограниче-

но и экономическими условиями. По-

этому в большинстве стран назначение

ГИБП (обычно биологическая тера-

пия начинается с ингибиторов ФНО α)

проводится на ранней стадии при ус-

тойчиво высокой активности РА и на-

личии факторов плохого прогноза.

Четких предикторов эффективно-

сти ГИБП мало: данные шведского ре-

гистра [16] показали, что эффектив-

ность ингибиторов ФНО α достоверно

выше при высокой активности РА (рис.

3). В исследовании ASPIRE [1] по мере

нарастания концентрации СРБ, отра-

жающей степень активности РА, уве-

личивалась и степень подавления дест-

рукции суставов (рис. 4). При оценке

эффективности терапии ингибиторами

ФНО α у 2879 больных РА, вошедших в

регистр биопрепаратов Британского ревматологического об-

щества [17], из которых 1267 получали этанерцепт и 1612 –

ИНФ, худший ответ на лечение отмечен у курильщиков и у

пациентов с более высоким индексом HAQ, а лучший – у по-

лучавших НПВП и МТ, т.е. у активных больных.

В соответствии с принципами программы «Treatment to

Target» [18] лечение РА проводится под контролем количе-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

35

Рис. 3. Исходный показатель DAS 28 связан с ответом по ACR 50 и ACR 70 при лечении ингибиторами ФНО α

ACR 70 ACR 50

Период наблюдения 3 мес Период наблюдения 6 мес

0,1 1 10 0,1 1 10

Отношение шансов (95% ДИ) Отношение шансов (95% ДИ)

p p

Мужской пол

HAQ

DAS 28

Сопутствующий прием МТ

Сопутствующий прием других БПВП

Регулярное использование НПВП

Нерегулярное использование НПВП

0,58 0,24

0,07 0,50

<0,01 <0,01

0,02 <0,01

<0,01 <0,01

<0,01 <0,01

0,04 <0,01

0,02 <0,01

0,09 <0,01

0,21 0,17

0,41 0,52

0,06 0,10

0,19 0,47

0,86 0,40

Исходный показатель DAS 28 имел обратную связь с хорошим ответом или ремиссией по критериям EULAR (результаты для регистра Южной шведской

группы лечения артрита [16])

Рис. 4. ASPIRE: при высоком исходном уровне СРБ ИНФ в большей степени замед-лял прогрессирование деструкции [15]

Изм

енен

ие

счет

а v

dH

-S ч

ерез

5

4 н

ед п

о ср

авн

ени

ю с

исх

одн

ым

10

5

0

-5

75-я перцентильсредниймедиана25-я перцентиль

* *

Плацебо ИНФ Плацебо ИНФ Плацебо ИНФ(n=93) (n=232) (n=103) (n=242) (n=86) (n=248)

<0,6 ≥0,6—<3,0 ≥3,0Исходный уровень СРБ, мг/л

* p<0,001 по сравнению с плацебо (монотерапия МТ)

ственных показателей, оцениваемых у больных с высо-

кой/умеренной активностью процесса ежемесячно, если не

достигнута ремиссия (или альтернативная цель – низкая ак-

тивность), через 3 мес решается вопрос о коррекции тера-

пии. В течение первых 3 мес лечения при появлении или от-

сутствии эффекта не следует торопиться с изменениями те-

рапии. При анализе результатов нескольких РКИ показано,

что активность РА через 3 мес лечения БПВП или ингиби-

торами ФНО α , а не исходная, определяет ответ через 1 год

лечения: у 75% больных можно отчетливо предсказать нали-

чие или отсутствие эффекта на лечение (рис. 5) [19]. Эти

данные подтверждены и при анализе эффективности ком-

бинации этанерцепта и МТ в исследо-

вании TEMPO [20]. Отмечено, что вы-

раженное снижение индексов DAS 28

и CDAI через 12 нед терапии являлось

предиктором частоты развития эффе-

кта лечения (достижение низкой ак-

тивности РА) через 48–52 нед (табл. 4)

[21]. Такие же данные приводят и дру-

гие исследователи [22–24]. Если у па-

циента не удалось достичь цели (ре-

миссии или низкой активности РА) за

3 мес, но видно отчетливое улучше-

ние, можно скорректировать дозу или

продлить лечение на несколько не-

дель, когда смена лекарства станет

обоснованной [25].

Таким образом, отсутствие часто-

го изменения терапии в первые меся-

цы лечения способствует развитию

стабильного эффекта. Эти рекоменда-

ции косвенно подтверждают данные

германского регистра RABBIT: наши

коллеги обратили внимание, что отве-

тивших на терапию ГИБП обычно

больше при проведении РКИ, чем в

рутиной практике. Как известно, про-

токол РКИ запрещает изменять тера-

пию, как правило, в течение первых 6

мес (за исключением тех случаев, ко-

гда это необходимо). В рутинной пра-

ктике при появлении эффекта ГИБП,

который у многих больных наблюда-

ется в первые недели лечения, неред-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

36

Рис. 5. При установлении диагноза РА немедленно начинают терапию БПВП. Первым препаратом по рекомендациям EULARдолжен быть МТ, по рекомендациям ACR – МТ или лефлуномид. Через 3 мес решается вопрос: достигнута ли цель лечения –

снижение активности РА

EXTENDED REPORTEULAR recommendations for the management of earlyarthritis: report of a task force of the European StandingCommittee for International Clinical Studies IncludingTherapeutics (ESCISIT)Combe B., Labdewe R., Lukas C. et al. Ann Rheum Dis2007;66:34–45

American College of Rheumatology, 2008Recommendations for the Use of Nonbiologic and Bio-logic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs inRheumatoid ArthritisSaag K.G., Teng G.G., Patkar N.M. et al.

Вер

оят

нос

ть,

%

100

75

50

25

0

20 40 60 80 SDAI на 12-й неделе

Умеренная + высокая активность к 1 году

Ремиссия + низкая активность к 1 году

Почему каждые 3 мес?

Через 3 мес развитие эффекта (или отсут-ствие эффекта) можно оценить у 75%больных

Таблица 4. Ч а с т о т а д о с т и ж е н и я н и з к о й а к т и в н о с т и РА ( DAS 2 8 ≤ 3 , 2 и C DA I ≤ 1 0 ) в з а в и с и м о с т и о т в е л и ч и н ы и н д е к с о в а к т и в н о с т и ч е р е з 1 2 н е дт е р а п и и э т а н е р ц е п т о м в к о м б и н а ц и и с М Т

Показатель DAS 28 CDAI

Исходно

Через 12 нед

Количество ответивших на терапию через 48–52 нед, %

6,5

≤ 4,45

81

7,1

>4,45

24

43,3

≤ 15,5

94

52,1

>15,5

33

Рис. 6. Повышение концентрации ИНФ в сыворотке коррелирует с лучшим отве-том по критериям ACR [27]

Кол

иче

ство

бол

ьны

х, %

<0,1 0,1–1 >1–10 >10Концентрация ИНФ в сыворотке, мг/мл

<АКР 20 АКР 20 АКР 50 АКР 70

EMEA рекомендованные дозы: 3–7,5 мг/кг +МТACR

54

25

11

43

30

13

34

1923 25 26

2129

ко начинается отмена симптоматических препаратов, а

подчас – и снижение дозы или отмена БПВП, что может

привести к нарастанию симптомов артрита и ошибочно

интерпретируется как недостаточная эффективность или

отсутствие эффекта ГИБП.

Безусловно, существуют и объективные причины воз-

можной неэффективности ГИБП. Иммуноморфологические

исследования показали, что исходная экспрессия ФНО αклетками синовиальной оболочки является достоверным

предиктором ответа на ингибиторы ФНО α (табл. 5) [26].

Было показано, что концентрация ингибитора ФНО α в сы-

воротке крови коррелирует с эффективностью терапии

(рис. 6, 7) [27–29]. Наиболее высокая концентрация ингиби-

тора ФНО α в сыворотке возникает при внутривенном вве-

дении ИНФ (рис. 8) [30] – 10 мкг/мл, в то время как при

подкожном введении этанерцепта концентрация препарата

в сыворотке – около 3 мкг/мл. Зареги-

стрировано дозозависимое увеличение

концентрации ИНФ в сыворотке кро-

ви [27], так что одним из способов по-

вышения эффективности препарата

является увеличение дозы в инфузии

(рис. 9) [31], что не сопровождается

увеличением симптомов непереноси-

мости [32]. Однако фармакокинетиче-

ская модель, построенная на данных

исследования ATTRACT [27], подтвер-

дила, что сокращение интервала между

инфузиями повышает уровень ИНФ в

сыворотке крови лучше, чем простое

повышение дозы на 100 мг. Такой под-

ход следует избрать в качестве страте-

гии модификации дозы с целью повы-

шения числа пациентов, ответивших

на терапию ИНФ. Известно, что при-

мерно у 70% больных эффект ИНФ развивается при дозе

3 мг/кг, если через 12 нед не отмечено отчетливого улучше-

ния, то возможно ступенчатое повышение дозы в инфузии

на 1,5 мг/кг или сокращение интервала между инфузиями до

6–4 нед [41]. Такой подход к лечению ГИБП во многом ре-

шает вопросы вторичной неэффективности. В табл. 6 пред-

ставлены данные разных авторов о сохранении терапии ин-

гибиторами ФНО α. Как видно из данных таблицы, около

70% больных продолжают терапию в течение 1 года и от 46

до 75% – в течение 2 лет. По данным бельгийского регистра

(рис. 10), в первые 4 года терапии ИНФ отмена из-за неэф-

фективности наблюдалась только у 13% больных, а в течение

7 лет – у 24%. По данным отечественного регистра пациен-

тов, получающих ИНФ (рис. 11), эффект терапии через 1 год

лечения зарегистрирован у 83% больных, при этом у каждо-

го 5-го пациента достигнута клиническая ремиссия.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

37

Таблица 5. И с х о д н а я э к с п р е с с и я Ф Н О α – д о с т о в е р н ы й п р е д и к т о р о т в е т а н а т е р а п и ю и н г и б и т о р а м и Ф Н О α

Показатель Изменение индекса DAS 28

Примечание. ИОП – интегральная оптическая плотность; ИЛ – интерлейкин; ICAM – молекула межклеточной адгезии; СЭФР – сосуди-стый эндотелиальный фактор роста.

Клеточные предикторы, ИОП/мм2

ФНО α:в покровном слоев подпокровном слое

ИЛ 1β

ИЛ 6

ИЛ 10

ИЛ 18

ICAM

Е-селектин

СЭФР

≥1,2 (ответившие на лечение, n=70)

44,21477,947

56,278

50,537

131,106

9530

30,790

37,651

18,252

<1,2 (не ответившие на лечение, n=33)

36,37643,033

54,494

38,364

115,964

7009

22,321

30,488

27,76

p

0,0470,008

Н.д.

Н.д.

Н.д.

Н.д.

Н.д.

Н.д.

Н.д.

Цитокины

Молекулы адгезии

Факторы роста

Рис. 7. Повышение концентрации этанерцепта в сыворотке коррелирует с лучшимответом по критериям EULAR

Эффект: хороший умеренный отсутствует

Кол

иче

ство

бол

ьны

х, %

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0<2,1 2,1–3,3 3,3–4,7 >4,7

Концентрация этанерцепта, мкг/л

При решении вопроса о наличии или отсутствии вто-

ричной неэффективности того или иного препарата следует

учитывать:

1) получает ли больной ГИБП в

строгом соответствии с инструкцией;

2) получает ли больной терапию МТрегулярно и в достаточной дозе(15–20–25 мг/нед);

3) не совпадает ли изменение эффе-ктивности ГИБП с отменой (снижениемдозы) БПВП, НПВП и глюкокортикои-дов (ГК). Быстрая отмена этих препара-тов может обусловить нарастание боли,скованности;

4) нет ли чрезмерной физической

нагрузки на пораженные суставы в

результате быстрого наступления эф-

фекта;

5) наступившее обострение может

быть вызвано волнообразным течением

самого заболевания, и небольшое сни-

жение эффективности ГИБП маскиру-

ет сильное обострение заболевания;

6) даже при отсутствии клиниче-

ского эффекта ГИБП оказывают тор-

мозящее действие на деструкцию сус-

тавов, что важно учитывать у больных

с быстрым темпом деструкции.

Обсуждая вопрос об эффективно-

сти ГИБП, следует принимать во вни-

мание и характер предшествующей на-

значению ГИБП терапии. ГИБП на-

значают больным с неадекватным от-

ветом на БПВП, которые, как правило,

до начала введения ГИБП получают

высокие дозы симптоматических пре-

паратов. Это может быть либо большое

количество внутрисуставных введений

за короткий срок, либо пульс-терапия

(хотя по современным рекомендация-

ми EULAR и ACR такого вида лечения

РА не существует, как и плазмафереза).

Может создаться ситуация, когда нача-

ло лечения ГИБП совпадает по време-

ни с окончанием действия внутрисус-

тавного или внутривенного введения

ГК, а кортизонозависимость может

проявляться лихорадкой, нарастанием

боли в суставах и выраженности артри-

та, скованности не только в суставах,

но и в мышцах, миалгией. В таком слу-

чае трудно оценить истинный эффект

лечения. В качестве клинического при-

мера «неэффективности» ИНФ приво-

дим следующее наблюдение.

Больная Т., 18 лет, страдает юве-

нильным РА с 7 лет: полиартрит с пора-

жением мелких и крупных суставов,

спондилоартрит, системная форма

(увеит, лихорадка, в анамнезе – гепато-

мегалия), стадия III, степень деструкции

по Larsen: левый тазобедренный сустав – V, правый – VI, колен-

ные суставы – IV–V. Наблюдается на кафедре ревматологии

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с сентября 2005 г.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

38

Рис. 8. Внутривенное введение ИНФ обеспечивает его высокую концентрацию в сыворотке [30]

Кон

цен

тра

ци

я, м

кг/

мл

100

75

50

25

00 4 8 12 16

Неделя после введения первой дозы

ВысокаяCmax

Рекомендуемые дозы при РА

Этанерцепт 25 мг 2 раза в неделю

ИНФ 3 мг/кг 0; 2; 6каждые 8 нед

Рис. 9. Повышение дозы ИНФ – способ улучшить клинический ответ. Все значениястатистически значимы по сравнению с плацебо [31]

МТ 3 мк/кг 3 мг/кг 10 мг/кг 10 мг/кг8 нед 4 нед 8 нед 4 нед

ACR 20 ACR 50 ACR 70

Кол

иче

ство

бол

ьны

х, %

17

8

2

42

21

10

48

34

17

59

39

25

59

38

19

Таблица 6. П р о д о л ж е н и е т е р а п и и и н г и б и т о р а м и Ф Н О αп о д а н н ы м р а з н ы х а в т о р о в

Автор Число больных Из них продолжают лечение, %1 год 2 года

M. Flendrie и соавт. [33]

P. Geborek и соавт. [34]

D. Wendling и соавт. [35]

P.N. Maini и соавт. [36]

M. Ostergaard и соавт. [37]

Y. Yazici и соавт. [38]

O. Brocq и соавт. [39]

120

135

41

428

378

1632

104

58

74

73

70

75

67

50

46

Предшествующая терапия: сульфа-

салазин – без эффекта; сандиммун – от

2 до 3 мг/кг – без эффекта, с сентября

2005 г. к сандиммуну добавлен МТ 15

мг/нед. В 2004 г. на фоне недостаточной

эффективности комбинации БПВП на-

значен ремикейд (ИНФ) – 5 инфузий по

300 мг (почти 10 мг/кг), однако эффект

также не получен (рецидивы артритов,

лихорадки).

Неоднократно проводились плазмафе-

рез + пульс-терапия метипредом, внут-

рисуставное введение дипроспана (пос-

леднее время каждые 2–3 мес). Послед-

няя госпитализация – в сентябре 2005 г.

Получала внутривенно метипред, внут-

рисуставные введения дипроспана, на-

блюдался эффект в течение 4 нед, за-

тем развился рецидив лихорадки и арт-

рита, повторное внутрисуставное вве-

дение дипроспана дало эффект на 2 нед,

после чего вновь возник рецидив лихорад-

ки и артрита. Направлена на кафедру

ревматологии.

При поступлении в сентябре

2005 г.: рост 118 см, выраженные арт-

риты правого коленного, голеностопно-

го суставов, мелких суставов кистей;

лихорадка до 38,6 °С, деформации ко-

ленных суставов, ограничение движений

в шейном отделе позвоночника. СОЭ

65 мм/ч, Нb 78 г/л, РФ, АЦЦП отрица-

тельные. Отсутствие вторичных поло-

вых признаков. Рентгенологически опре-

деляются множественные эрозии в кис-

тях и стопах (стадия III по Штейнбро-

керу), степень деструкции обоих тазобед-

ренных и коленных суставов по Larsen: ле-

вый тазобедренный сустав – V, правый –

VI, коленные суставы – IV–V. Рекомен-

довано лечение МТ 15 мг/нед + сандим-

мун 75 мг/с, ингибиторами ЦОГ 2 или

кетоналом. Просьба воздержаться от

внутрисуставного введения «сколько

хватит сил».

С ноября до середины декабря

2005 г. внутрисуставные введения ди-

проспана не проводились, сохранялись

лихорадка, выраженный артрит право-

го коленного сустава, артрит мелких

суставов. Больная обратилась с просьбой продолжить введе-

ние ГК, и в конце декабря ее госпитализируют в Тульскую об-

ластную больницу. Однако от введения дипроспана она отка-

залась, так как температура тела к этому времени нормали-

зовалась, а выраженность артритов пошла на убыль.

В январе 2006 г.: температура тела нормальная, артрита

правого коленного сустава нет, уменьшение выраженности

артрита мелких суставов, СОЭ 60 мм/ч, Hb 76 г/л.

В марте состояние пациентки и лабораторные показате-

ли прежние. Рост увеличился на 3 см. Решено повторно прове-

сти лечение ремикейдом.

В январе 2007 г. после трех инфузий ремикейда 100 мг

(около 3 мг/кг) наблюдалось полное купирование артрита,

СОЭ 18 мм/ч, Hb 86–94 г/л. С 2005 г. больная выросла на

12 см, появились вторичные половые признаки, первые «men-

sis». 2008–2009 гг. — проведено эндопротезирование тазобед-

ренных суставов.

На примере данной больной видно, что введение при-

мерно 10 мг/кг ремикейда было признано неэффективным

на фоне массивной симптоматической терапии. При поступ-

лении больной на кафедру ревматологии Первого МГМУ

им. И.М. Сеченова рецидивы лихорадки и ярких артритов

крупных суставов были расценены как проявления кортизо-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

39

Рис. 10. К 7 годам терапии каждый 3-й пациент продолжал успешное лечение ИНФ(по данным бельгийского регистра [40])

Доля пациентов, продолжающих и прекративших лечение

4 года 7 лет

На терапии

Неэффектив-ность

Нежелательные явления

Различные причины

n=511 7-й год

Среднее значение DAS 28 3,0

Среднее значение HAQ 1,07

Больные с низкой активностью РА 60,9(DAS 28 <3,2), %

Больные с ремиссией (DAS 28 <2,6), % 45,5

8%

17%

13%

62%

16%

24%

24%

36%

Рис. 11. Через 1 год терапии ИНФ эффект развивается у 83% пациентов (по данным российского регистра ИНФ)

Кол

иче

ство

бол

ьны

х, %

100

80

60

40

20

06 нед 14 нед 22 нед 46 недЭффект: хороший умеренный отсутствует(критерии EULAR), n=296В течение 1 года терапии число не ответивших на лечение имелотенденцию к уменьшению

24 21 19 17

60 60 60 51

16 19 21 32

нозависимости. Действительно, отмена внутрисуставного

введения дипроспана и внутривенного введения ГК привела

к исчезновению лихорадки и артрита крупных суставов в те-

чение приблизительно 2 мес. В последующем после 3 инфу-

зий (количество их ограничено в связи с организационными

обстоятельствами) ремикейда по 3 мг/кг наблюдался отчет-

ливый клинический эффект. Таким образом, следует отказы-

ваться от массивного назначения симптоматической тера-

пии, если планируется начало лечения ГИБП. Если же перед

началом лечения ГИБП по тем или иным причинам больно-

му все же вводили ГК (внутривенно или внутрисуставно), то,

оценивая эффективность ГИБП, следует учитывать и изме-

нения активности РА, связанные с окончанием действия ГК.

При терапии ГИБП врач должен принимать во внимание все

факторы, которые могут повлиять на оценку эффективности

лечения. Систематический обзор литературы [42], обобщив-

ший 87 статей и 40 тезисов конгрессов EULAR и ACR, свиде-

тельствует о том, что:

1) у больных, не получавших ранее МТ, комбинация его

с ГИБП эффективнее, чем монотерапия ГИБП

(оценка по DAS 28, HAQ и рентгенологическому про-

грессированию);

2) у больных с неадекватным ответом на МТ соотно-

шение шансов развития эффекта через 6 мес на

комбинацию ГИБП и МТ составляет для ACR 20,

ACR 50 и ACR 70: 2,16 (95% ДИ 1,83–2,55), 3,20

(95% ДИ 2,6–3,95) и 4,82 (95% ДИ 2,43–9,57) соот-

ветственно;

3) различия в эффективности ГИБП по частоте развития

эффекта по критериям EULAR и ACR отсутствуют;

4) у больных с неадекватным ответом на ингибиторы

ФНО α перевод на другой ингибитор ФНО α может

быть эффективным [43, 44], в ряде РКИ изучался от-

вет на ГИБП с другим механизмом действия после

неадекватного ответа на ингибитор ФНО α , соотно-

шение шансов развития ответа по ACR 20, ACR 50 и

ACR 70 (по сравнению с БПВП) составило: 2,78 (95%

ДИ 2,28–3,38), 5,0 (95% ДИ 3,45–7,24) и 8,27 (95%

ДИ 3,65–18,76) соответственно.

Все эти данные еще раз свидетельствуют о высокой эффе-

ктивности всех ГИБП при взвешенном подходе к отбору

больных (высокая воспалительная активность, а не болевой

синдром на фоне вторичного артроза) и их ведению, при этом

следует избегать быстрой отмены симптоматической терапии.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

40

1. Smolen J., van der Heijde D.M.F.M.,

Clair E.W. St. et al. Predictors of joint damage in

patients with early rheumatoid arthritis treat-

ed with high-dose methotrexate with or with-

out concomitant Infliximab: Results from the

ASPIRE trial. Arthr Rheum 2006;54:702–10.

2. Quinn M.A., Conaghan P.G., O’Connor P.J.

et al. Very early treatment with Infliximab in

addition to methotrexate in early, poor-prog-

nosis rheumatoid arthritis reduces magnetic

resonance imaging evidence of synovitis and

damage, with sustained benefit after

Infliximab withdrawal: Results from a twelve-

month randomized , double-blind, placebo-

controlled trial. Arthr Rheum 2005;52:27–35.

3. Visser H., Koen S.C., Breedveld F.C. et al.

How to diagnose rheumatoid arthritis early:

a predictor model for persistent (erosive)

arthritis. Arthr Rheum 2002;46:357–65.

4. Smolen J.S., Landewе R., Breedveld F.C.

et al. EULAR recommendations for the man-

agement of rheumatoid arthritis with synthet-

ic and biological disease-modifying

antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis

2010;69:964–3.

5. Клинические рекомендации. Ревмато-

логия. 2-е изд. Под ред. акад. РАМН

Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;

738 с.

6. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А. О класси-

фикации ревматоидного артрита. Науч-

практ ревматол 2008;1:5–16.

7. Prevoo M.L., van't Hof M.A., Kuper H.H.

et al. Modified disease activity scores that

include twenty-eight-joint counts.

Development and validation in a prospective

longitudinal study of patients with rheuma-

toid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:44–8.

8. Van Gestel A.M., Revoo M.L.L.,

van’t Hof M.A. et al. Development and vali-

dation of the European League Against

Rheumatism response criteria for rheumatoid

arthritis: comparison with preliminaries

American Colledge of Rheumatology and the

World Health Organisation/International

League against Rheumatism criteria. Arthr

Rheum 1996;39:34–40.

9. Felson D.T., Anderson J.J., Lange M.L.

et al. Should improvement in rheumatoid

arthritis clinical trials be defined as fifty per-

cent or seventy percent improvement in core

set measures, rather than twenty percent?

Arthr Rheum 1998;41:1564–70.

10. Furst D.E., Keystone E.C.,

Fleischmann R. et al. Update consensus

statement on biological agents for the treat-

ment of rheumatic diseases, 2009. Ann

Rheum Dis 2010;69(Suppl. I):i2–i29.

11. Quinn M.A., Conaghan P.G., O’Connor P.J.

et al. Very early treatment with infliximab in

addition to methotrexate in early, poor-prog-

nosis rheumatoid arthritis reduces magnetic

resonance imaging evidence of synovitis and

damage, with sustained benefit after inflix-

imab withdrawal: results from a twelve-month

randomized, double-blind, placebo-con-

trolled trial. Arthr Rheum 2005;52:27–35.

12. Goekoop-Ruiterman Y.P.,

de Vries-Bouwstra J.K., Allaart CF. et al.

Comparison of treatment strategies in early

rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann

Int Med 2007;146:406–15.

13. Bathn J.M., Martin R.W.,

Fleischmann R.M. et al. A comparison of

etanercept and methotrexate in patients with

early rheumatoid arthritis. N Engl J Med

2000;343:1586–93.

14. St. Clair E.W., van der Heijde D.M.,

Smolen J.S. et al. Combination of infliximab

and methotrexate therapy for early rheuma-

toid arthritis: a randomized, controlled trial.

Arthr Rheum 2004;50:3432–43.

15. Vastesaeger N., Aletaha D., St. Clair W. et al.

Matrix risk model for prediction of rapid radi-

ographic progression in rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):63.

16. Kristenen L.E., Kapetanovic M.C.,

Guffe A. et al. Predictors of response to anti-

TNF therapy according to ACR and EULAR

criteria in patients with established RA:

results from the South Swedish Arthritis

Treatment Group Register. Rheumatology

2008;47(4):495–9.

17. Hyrych K.L., Watson K.D., Silman A.J.

et al. Predictors of response to anti-TNF-

therapy among patients with rheumatoid

arthritis: results from the British Society for

Rheumatology Biologics Register.

Rheumatology 2006;45(12):1558–65.

18. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. et al.

Treating rheumatoid arthritis to target: rec-

ommendations of a international task force.

Ann Rheum Dis 2010;69:631–7.

19. Aletaha D., Funovits J., Keystone E.C.

et al. Disease activity early in the course of

treatment predicts response to therapy after

one year in rheumatoid arthritis patients.

Arthr Rheum 2007;56:3226–35.

20. Klareskog L., van der Heijde D.,

de Jager J.P. et al. Therapeutic effect of the

combination of etanercept and methotrexate

compared with each treatment alone in

patients with rheumatoid arthritis: double-

blind randomised controlled trial. Lancet

2004;363:675–81.

21. Curtis J.R., Yang S., Chen L. et al.

Predicting low disease activity and remission

using early treatment response to antitumour

necrosis factor therapy in patients with

rheumatoid arthritis: exploratory analysis

Л И Т Е Р А Т У Р А

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Л Е К Ц И Я

41

from the TEMPO trial. Ann Rheum Dis

2012;71:206–12.

22. Van der Heijde D., Shiff M., Keystone E.C.

et al. Probability to achieve low disease activi-

ty at 52 weeks in rheumatoid arthritis (RA)

patients treated with certolizumab pegol

(CZP) depends on time to and level od initial

response. Arthr Rheum 2009;60:992.

23. Pocock J.M., Vasconcelos J.C., Osor A.J.

Assessment of anti-TNF-alpha efficacy in

rheumatoid arthritis: is 3 months sufficient.

Rheumatology 2008;47:1073–6.

24. Kavanaugh A., Klareskog L.,

van der Heijde D. et al. Improvement in clin-

ical response between 12 and 24 weeks in

patients with rheumatoid arthritis on etaner-

cept therapy with or without methotrexate.

Ann Rheum Dis 2008;67:1444–7.

25. Wit M.P.T., Smolen J.S., Gossec L. et al.

Treating rheumatoid arthritis to target: the

patient version of the international recom-

mendations. Ann Rheum Dis 2011; publica-

tion on line April 2011, as 10.1136/ard 2010.

146662.

26. Wijbrandts C.A., Dijkgraaf M.G.,

Kraan M.C. et al. The clinical response to

infliximab in rheumatoid arthritis is in part

dependent on pretreatment tumour necrosis

factor alpha expression in the synovium. Ann

Rheum Dis 2008:67:1139–44.

27. St. Clair E.W., Wagner C.L.,

Fasanmade A.A. et al. The relationship of

serum infliximab concentration to clinical

improvement in rheumatoid arthritis/ Results

from ATTRACT, a multicenter, randomized,

double-blind placebo-controlled trial. Arthr

Rheum 2002;46:1451–9.

28. Mileman D., Meric J.C., Paintaud G.

et al. Infliximab concentration monitoring

improves the control of disease activity in

rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther

2009;11(6):R178.

29. Jamnitski A., Krieckaert C.L.,

Nurmohamed M.T. et al. Patients non-

responding to etanercept obtain lower etaner-

cept concentration compared with respond-

ing patients. Ann Rheum Dis 2012;71:88–91.

30. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF

therapy of rheumatoid arthritis: what have we

learned. Ann Rev Immunol 2001;19:163–96.

31. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R.

Therapeutic efficacy of multiple intravenous

infusion of anti-tumor necrosis factor mono-

clonal antibody combined with low-dose

wekly methotrexate in rheumatoid arthritis.

Arthr Rheum 1998;41:1552–63.

32. Pavelka K., Jarosova K., Suchy D. et al.

Increasing the infliximab dose in rheumatoid

arthritis patients: a randomised, double-blind

study failed to confirm its efficacy. Ann

Rheum Dis 2009;68:1285–9.

33. Flendrie M., Creemers M.C.W.,

Welsing P.M.J. et al. Survival during treat-

ment with tumour necrosis factor blocking

agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum

Dis 2003;62(Suppl. 2):ii30–3.

34. Geborek P., Crnkic M., Petersson I.F.

et al. Etanercept, infliximab, and leflunomide

in established rheumatoid arthritis: clinical

experience using a structured follow up pro-

gramme in southern Sweden. Ann Rheum

Dis 2002;61(9):793–8.

35. Wendling D., Materne G.-E., Michel F.

et al. Infliximab continuation rates in patients

with rheumatoid arthritis in everyday prac-

tice. J Bone Spine 2005;72:309–12.

36. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R.

et al. Sustained improvement over two years

in physical function, structural damage, and

signs and symptoms among patients with

rheumatoid arthritis treated with infliximab

and methotrexate. Arthr Rheum

2004;50(4):1051–65.

37. Ostergaard M., Unkerskov J., Linde L.

et al. Low remission rates but long drug sur-

vival in rheumatoid arthritis patients treated

with infliximab or etanercept: results from the

nationwide Danish DANBIO database.

Scand J Rheum 2006;36:151–4.

38. Yazici Y., Krasnokutsky S., Barnes J.P.

et al. Changing Patterns of Tumor Necrosis

Factor Inhibitor Use in 9074 Patients with

Rheumatoid Arthritis. J Rheum

2009;36;907–13.

39. Brocq O., Roux C.H., Albert C. et al.

TNF antagonist continuation rates in 422

patients with inflammatory joint disease. J

Bone Spine 2007;74:148–54.

40. Cruyssen B.V., Durez P., Westhovens R.

et al. Seven year follow-up of infliximab in

rheumatoid arthritis patients refractory to

multiple DMARDs treatment: Attrition and

long-term clinical effect. Arthr Res Ther

2006;8:R112.

41. Westhovens R., Yocum D., Han J. et al.

The safety of infliximab, combined with

background treatments, among patients with

rheumatoid arthritis and various comorbidi-

ties: a large, randomized, placebo-controlled

trial. Arthr Rheum 2006;54:1075–86.

42. Nam J.L., Winthrop K.L.,

Vollenhoven R.F. et al. Current evidence for

the management of rheumatoid arthritis with

biological disease-modifying antirheumatic

drugs: a systematic literature review inform-

ing the EULAR recommendation for the

management of RA. Ann Rheum Dis

2010;69:976–86.

43. Carmona L., Ortiz A., Abad M.A.

How good is to switch between biologics?

A systematic review of the literature.

Acta Rheum Port 2007;32:113–28.

44. Lopez-Olivo M.A., Roundtree AK.,

Ortiz Z. Switching between anti-TNF agents

treatments for rheumatoid arthritis: a system-

atic review. Ann Rheum Dis 2007;66:189.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

П Р Е С С - Р Е Л И З

В а ж н е й ш и е ш а г и в и з у ч е н и и о с те о п о р о з а

и о с те о а р т р о з а21 марта 2012 г. в Бордо, Фран-

ция, в рамках Европейского кон-

гресса по остеопорозу и остеоарт-

розу (ECCEO) 2012, организован-

ного Международным фондом ос-

теопороза (IOF), состоялась пресс-

конференция с участием ведущих

специалистов из разных стран, на

которой были представлены пос-

ледние достижения в профилакти-

ке и лечении дегенеративных забо-

леваний костей и суставов.

В элегантном дворцовом ин-

терьере здания Биржи перед жур-

налистами выступили: проф.

Ж.-И. Режинстер, глава факультета

общественного здравоохранения

Университета Льежа (Бельгия),

президент Европейского общества

клинических и экономических ас-

пектов остеопороза и остеоартроза,

один из основателей Международ-

ного фонда остеопороза; проф.

Д. Канис, президент Международ-

ного фонда остеопороза, директор

Международного центра метабо-

лических заболеваний костей ВОЗ,

расположенного в Университете

Шеффилда, Великобритания; д-р

М. Эдвардс, госпиталь Саутгемпто-

на (Великобритания); проф.

Г. Реш, глава отделения остеоло-

гии/ревматологии и гастроэнтеро-

логии больницы Св. Винсента, Ве-

на (Австрия).

В докладе проф. Ж.-И. Режин-

стера «Первое представление ре-

зультатов исследования по измене-

нию структуры и симптоматики у

пациентов с остеоартрозом колен-

ного сустава, принимающих строн-

ция ранелат» отражены результаты

международного рандомизирован-

ного двойного слепого плацебо-

контролируемого исследования,

целью которого была оценка влия-

ния, безопасности и эффективно-

сти стронция ранелата у больных

остеоартрозом. В исследовании

участвовал 1371 пациент с остео-

артрозом коленного сустава.

Потенциал стронция ранела-

та в качестве препарата, улучша-

ющего состояние суставов, был

отмечен уже на стадии доклини-

ческого исследования, продемон-

стрировавшего, что применение

стронция ранелата уменьшает де-

градацию хряща, замедляет про-

грессирование артроза и таким

образом нивелирует болевую сим-

птоматику.

В ходе этого исследования с

помощью рентгенологического

контроля достоверно установле-

но, что у пациентов, принимаю-

щих стронция ранелат (в дозе 1

или 2 мг в день) в течение 3 лет, по

сравнению с пациентами из груп-

пы плацебо заболевание не про-

грессировало, значительно замед-

лился процесс деградации хряще-

вой ткани, уменьшились болевые

ощущения. Также отмечены безо-

пасность и хорошая переноси-

мость препарата. Многообещаю-

щие результаты обнадеживают и

специалистов, и больных: эффек-

тивное лечение всех проявлений

остеоартроза, замедление его

прогрессирования достижимы, а

это означает реальную возмож-

ность надолго отложить дорого-

стоящее хирургическое лечение

(замену сустава) или вовсе обой-

тись без него.

Проф. Д. Канис остановился

на экономических аспектах остео-

пороза. В докладе «Переломы —

тяжелое бремя европейской эконо-

мики» было убедительно показано,

что переломы — не только меди-

цинская, но и серьезная экономи-

ческая проблема. Согласно дан-

ным последних исследований, рас-

ходы, связанные с переломами, ис-

числяются миллиардами евро. Так,

в 2010 г. в странах Европейского со-

юза они составили 39 млрд евро,

2/3 этой суммы ушло на непосред-

ственное лечение переломов, око-

ло 11 млрд — на восстановительное

лечение. По объему затрат лидиру-

ют Германия (9,3 млрд евро), Ита-

лия (7,2 млрд евро), Великобрита-

ния (5,6 млрд евро). Дороже всего

европейской экономике обходятся

переломы бедра.

Расходы же на профилактику

переломов — значительно скром-

нее, не более 5% от общих затрат в

связи с остеопоротическими пе-

реломами, т. е. около 2 млрд евро в

год. И это значительное упуще-

ние. По мнению автора, единст-

венный способ облегчить эконо-

мическое бремя, обусловленное

переломами, — акцентировать

внимание на профилактических

мероприятиях.

Д-р М. Эдвардс представил но-

вые результаты когортного иссле-

дования, проведенного в графстве

Хертфордшир (Великобритания),

выявившего взаимосвязь между

размером и силой мышц, с одной

стороны, и структурой костей, с

другой. В исследовании участвова-

ло 3000 жителей графства 1931—

1939 гг. рождения. Результаты ис-

следования указывают на важность

лечения саркопении (возрастного

атрофического дегенеративного

изменения мускулатуры скелета,

приводящего к постепенной поте-

ре мышечной массы и силы) для

эффективной терапии остеопороза

у пожилых людей.

Так, было выявлено, что риск

падений, а значит, и переломов у

пациентов с более сильными мыш-

цами и, что интересно, большей

скоростью ходьбы ниже, чем у их

более слабых ровесников. Также у

пациентов с большей мышечной

массой лучше структура костей.

Хотя четкой связи между силой

мышц и прочностью костей не вы-

явлено, в целом исследование сви-

детельствует о важности поддержа-

ния хорошей физической формы в

пожилом возрасте для профилак-

тики переломов.

42

В настоящее время препараты, блокирующие биологи-

ческую активность ФНО α , все шире входят в антиревмати-

ческую терапию. При ревматоидном артрите (РА) они обла-

дают несомненными базисными свойствами, поскольку не

только вызывают значительное клиническое улучшение у

большинства больных, но и достоверно тормозят суставную

деструкцию [1–3]. Смертность больных РА при лечении ин-

гибиторами ФНО α снижается благодаря уменьшению при-

чин смерти, не связанных с инфекционными заболевания-

ми [4], что является важным показателем их значения в те-

рапии этого заболевания. Кроме того, эти препараты умень-

шают потребность больных РА в срочной медицинской по-

мощи и улучшают их трудоспособность [5].

В ревматологии ингибиторы ФНО α чаще всего приме-

няются при РА, анкилозирующем спондилоартрите и псо-

риатическом артрите, особенно при наиболее серьезных ва-

риантах этих заболеваний, которые протекают с высокой

воспалительной активностью, выраженным болевым син-

дромом и значительными функциональными нарушения-

ми. В США такие препараты получают около 20% больных

РА. Эти антицитокины с успехом назначались при ряде дру-

гих иммуновоспалительных заболеваний и синдромов

(в том числе системных васкулитах), но пока они не стали

компонентом их стандартной терапии.

Клинический опыт, основанный на применении дан-

ных препаратов у сотен тысяч пациентов с различными си-

стемными ревматическими заболеваниями, позволяет счи-

тать важнейшим общим показанием к назначению ингиби-

торов ФНО α наличие аутоиммунного воспаления. В то же

время есть основания считать, что ФНО α участвует в раз-

витии любого воспалительного процесса, поэтому нейтра-

лизация данного цитокина может приводить к неспецифи-

ческому антивоспалительному эффекту [6].

Антидеструктивный потенциал у антагонистов ФНО αсущественно выше, чем у традиционных базисных средств.

Биологические препараты не только тормозят процессы су-

ставной деструкции, но и способствуют репарации костных

эрозий. Так, S. Finzel и соавт. [7] сопоставили результаты на-

значения ингибиторов ФНО α в сочетании с метотрекса-

том (МТ) и монотерапии МТ у 51 больного РА. Оказалось,

что после 1 года соответствующей терапии глубина костных

эрозий у получавших ингибиторы ФНО α достоверно

уменьшилась, причем более глубокие эрозии обнаруживали

особенно выраженную тенденцию к репарации. В то же вре-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

44

Представлен обзор литературы, посвященной новому антагонисту ФНО α – цертолизумабу пеголу (ЦЗП). Рассматривается

опыт применения этого препарата в России в рамках исследования RAPID 2. Полученный к настоящему времени материал позво-

ляет считать, что ЦЗП расширил возможности лечения РА. Он может успешно применяться как в виде монотерапии, так и в

комбинации с другими базисными препаратами, эффективен при всех степенях активности болезни. Препарат отличается осо-

бенно быстрым достижением лечебного эффекта, рано проявляет антидеструктивные свойства, позволяет предсказать отда-

ленные результаты терапии на относительно раннем этапе назначения. Не исключено, что по сравнению с другими антагониста-

ми ФНО α применение ЦЗП при беременности может оказаться более безопасным, поскольку он, по-видимому, не проходит через

плацентарный барьер. Подчеркивается наиболее удобный для пациентов метод введения – подкожный, с большими интервалами.

В таком случае наблюдаются редкие местные реакции.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, цертолизумаб пегол.

Контакты: Галина Викторовна Лукина GVL@yandex.ru

Certolizumab pegol in therapy for rheumatoid arthritis G.V. Lukina, Ya.A. Sigidin

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper reviews the literature on the new tumor necrosis factor-α (TNF-α) antagonist certolizumab pegol (CZP). It considers the experi-

ence in using the drug in Russia within the framework of the RAPID 2 trial. The currently obtained material suggests that CZP has extended

the capacities of RA treatment. The drug may be successfully used both alone and in combination with other disease-modifying anti-rheumat-

ic drugs and it is effective in all degrees of disease activity. The agent is noted for a particularly rapid achievement of its therapeutic effect, early

exhibits antidestructive properties, and enables prediction of the long-term results of therapy at a relatively early stage of its use. It is improb-

able that the administration of CZP versus other TNF-α antagonists in pregnancy may be safer since it does not seem to penetrate the placen-

tal barrier. Emphasis is laid on the most convenient method for administration of the drug, namely, its subcutaneous route at large intervals. In

this case there may be rare local reactions.

Key words: rheumatoid arthritis, certolizumab pegol.

Contact: Galina Viktorovna Lukina GVL@yandex.ru

Ц е р т о л и з у м а б п е г о л в те р а п и и р е в м а т о и д н о г о а р т р и та

Г.В. Лукина, Я.А. СигидинФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

мя у больных, леченных только МТ, глубина и ширина эро-

зий увеличились.

Среди ингибиторов ФНО α наиболее широко применя-

ются моноклональные антитела к этому цитокину (химер-

ное – инфликсимаб и состоящее из человеческого белка –

адалимумаб) и растворимые человеческие рецепторы к

ФНО α – этанерцепт. Этанерцепт и инфликсимаб были

введены в практику в 1998–1999 гг., адалимумаб – в 2002 г.

Новым вариантом нейтрализации ФНО α с помощью

антител явилось применение в качестве терапевтического

средства не цельной молекулы гуманизированного антитела

к этому цитокину, а ее Fab-фрагментов, соединенных с по-

лиэтиленгликолем (ПЭГ). Созданный таким образом препа-

рат получил название цертолизумаб пегол (ЦЗП). Роль ПЭГ

заключается в замедлении выведения ЦЗП из организма.

Как и цельные антитела к ФНО α, ЦЗП связывает и

циркулирующий, и мембранно-связанный ФНО α. В опытах

in vitro препарат тормозил высвобождение ИЛ 1β из моноци-

тов сильнее, чем любой другой агент [8]. Это может обеспе-

чивать его выраженный противовоспалительный эффект.

В экспериментах на животных ЦЗП имел самую высокую

постоянную концентрацию в плазме среди четырех антаго-

нистов ФНО α. По экспериментальным данным, для этого

препарата характерна также более высокая концентрация в

воспаленных тканях [9], что может быть связано с отсутстви-

ем в его структуре фрагмента Fc и медленной диффузией пэ-

гилированной молекулы ЦЗП. Достоинством данного пре-

парата является возможность подкожного введения. Дли-

тельность периода полувыведения из организма – около

2 нед. Биодоступность ЦЗП составляет 80% и заметно пре-

вышает таковую других ингибиторов ФНО α для подкожно-

го введения – адалимумаба и этанерцепта.

На первом этапе изучения препарата была установлена

его эффективность при болезни Крона [10]. После этого ряд

крупных работ был посвящен исследованию ЦЗП при РА.

В настоящее время это один из перспективных биологиче-

ских препаратов [11].

В двойном слепом исследовании, включавшем 220 боль-

ных активным РА с неудовлетворительным результатом

предшествующего назначения синтетических базисных пре-

паратов, был показан значительный лечебный эффект ЦЗП

в качестве монотерапии. Препарат в сопоставлении с плаце-

бо назначали подкожно по 400 мг 1 раз в 4 нед в течение

24 нед. К концу исследования 20% улучшение по критериям

АКР (АКР 20) было достигнуто у 43,5% леченных ЦЗП и у

9,3% получавших плацебо. Для показателя АКР 50 соответ-

ствующие результаты составили 22,7 и 3,7%, для АКР 70 –

5,5 и 0% [12].

E. Keystone и соавт. [13] провели двойное слепое иссле-

дование ЦЗП у большой группы больных активным РА –

982 пациента (исследование RAPID 1). Препарат назначали

подкожно на фоне лечения МТ по 400 мг в 0; 2-ю и 4-ю не-

делю, а затем по 200 или 400 мг каждые 2 нед. Контрольная

группа получала только МТ и плацебо. Через 52 нед лечения

ЦЗП в каждой из использованных доз вызвал достоверно бо-

лее выраженное по сравнению с монотерапией МТ клиниче-

ское улучшение и торможение суставной деструкции. К 16-й

неделе терапии в контрольной группе в связи с неэффектив-

ностью лечения выбыли из исследования 62,8% больных,

среди получавших ЦЗП по 200 мг – 21,1%, по 400 мг – 17,4%.

Показательно, что даже при столь небольшом сроке терапии

у пациентов, лечившихся ЦЗП и МТ, к концу исследования

отмечалось достоверное торможение рентгенологического

прогрессирования РА по сравнению с получавшими МТ и

плацебо. После 24-й недели 20% улучшение по критериям

АКР (АКР 20) регистрировалось в группе ЦЗП 200 мг у

58,8% больных, в группе ЦЗП 400 мг – у 60,8%, в группе пла-

цебо – лишь у 13,6%. К 52-й неделе достоверное торможение

суставной деструкции произошло только у получавших

ЦЗП. Индекс Шарпа возрос у них в среднем на 0,4–0,2 еди-

ницы, а в группе плацебо – на 2,8 единицы (р<0,001).

Необходимо обратить внимание на быстроту наступле-

ния лечебного эффекта. Достоверно лучший результат при

назначении ЦЗП по сравнению с плацебо отмечался уже че-

рез 1 нед и продолжал оставаться таковым на всем протяже-

нии исследования. В последующем на материале исследова-

ния RAPID 1 было показано, что развитие клинического

улучшения к 12-й и даже к 6-й неделе позволяет предсказать

более высокий клинический и рентгенологический резуль-

тат к 52-й неделе, в том числе развитие ремиссий [13]. Общая

частота инфекций в сравниваемых группах не различалась,

но серьезные инфекции чаще регистрировались у леченных

ЦЗП, причем у 5 из них развился туберкулез. Злокачествен-

ные опухоли были диагностированы у 12 пациентов: в груп-

пе плацебо – у 1, ЦЗП 200 мг – у 7, ЦЗП 400 мг – у 4 [14].

Еще одним крупным проектом, в котором изучали ЦЗП,

стало 24-недельное двойное слепое исследование RAPID 2.

Оно включало 619 взрослых больных активным РА, у кото-

рых предшествующее лечение МТ в течение 6 мес и более

оказалось недостаточно эффективным (причем не менее чем

за 2 мес до назначения ЦЗП доза МТ не должна была быть

ниже 10 мг/нед). Обязательным условием включения в ис-

следование было наличие не менее 6 припухших суставов, 9

болезненных суставов и СОЭ 30 мм/ч или СРБ >5 мг/л. Все

пациенты продолжали получать МТ и были разделены на

три группы. Две из них получали ЦЗП по 400 мг в 0; 2-ю и

4-ю неделю, после чего одной из этих групп ЦЗП назначали

через каждые 2 нед по 400 мг, а второй – по 200 мг. Третья

группа вместо ЦЗП в те же сроки получала плацебо.

Пациенты, не достигшие улучшения по АКР 20 к 12-й

неделе, считались не ответившими на терапию и были ис-

ключены из исследования, но имели возможность принять

участие в открытой фазе исследования, в которой они, на-

чиная с 16-й недели, получали 400 мг ЦЗП каждые 2 нед.

В результате в исследовании RAPID 2 было установле-

но, что ЦЗП в дозах 200 и 400 мг в сочетании с МТ (по срав-

нению с монотерапией МТ) быстро уменьшает клиниче-

ские проявления РА, улучшает качество жизни пациентов и

тормозит суставную деструкцию. К концу исследования

улучшение по АКР 20 среди получавших ЦЗП констатиро-

вано одинаково часто (57,3 и 57,6%), в группе плацебо –

в 7 раз реже (8,7%). Препарат достоверно тормозил рентге-

нологическое прогрессирование болезни: индекс Шарпа в

группе плацебо возрос на 1,2, в группе ЦЗП 200 мг – на 0,2,

и в группе ЦЗП 400 мг он снизился на 0,4. Лечение ЦЗП

привело также к существенному улучшению физических

функций пациентов. Индекс HAQ-DI при лечении этим

препаратом уменьшился в каждой группе на 0,5, а при на-

значении МТ в сочетании с плацебо – только на 0,14.

Общее количество побочных эффектов в каждой из групп

не различалось. У пациентов, получавших ЦЗП, чаще отмеча-

лись головная боль, повышение АД и серьезные побочные

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

45

эффекты, в том числе серьезные инфекции. У 5 из этих боль-

ных развился туберкулез. В каждой из сравниваемых групп

диагностировано по одной злокачественной опухоли [15].

Представляет интерес сопоставление результатов при-

менения ЦЗП в российской популяции больных РА в иссле-

довании RAPID 2 с результатами проекта в целом. В этом

исследовании участвовало 114 пациентов из 9 центров Рос-

сии, которые по клинической характеристике и демографи-

ческим данным не отличались от популяции участников в

целом (см. таблицу).

Результаты назначения двух доз ЦЗП в обеих популяци-

ях практически полностью совпали. К 22-й неделе 20%

улучшение по критериям АКР было достигнуто у 57% всех

участников исследования и у 64% российских пациентов.

Среди получавших МТ и плацебо положительного эффекта

по существу не было (см. рисунок). Таким образом, опыт

российских ревматологов подтвердил выраженное лечебное

действие ЦЗП.

Материалы исследований RAPID 1 и RAPID 2 показа-

ли, что эффект ЦЗП часто проявляется очень быстро

(уже через 1 нед после первого введения) и даже при отмене

к 16-й неделе лечения препарат способен затормозить дест-

рукцию суставов.

M. Weinblatt и соавт. [16] в крупном (1063 больных РА)

12-недельном исследовании установили, что ЦЗП как в ви-

де монотерапии, так и в комбинации с традиционными ба-

зисными препаратами приводит к быстрому клиническому

улучшению и увеличению физических возможностей паци-

ентов. При этом результаты лечения ЦЗП не обнаружили

достоверной зависимости от предшествующего назначения

других ингибиторов ФНО α , в том числе от причин их отме-

ны (неэффективность или непереносимость). Характер ба-

зисного препарата, с которым сочетали ЦЗП, также не имел

значения. Улучшение по АКР 20 при сочетании ЦЗП с МТ

было достигнуто у 52% пациентов, с лефлуномидом – у

55%, с сульфасалазином – у 57%.

В двойном слепом исследовании J. Smolen и соавт. [17]

проанализирован эффект ЦЗП у больных с низкой и уме-

ренной активностью РА, которая сохранялась, несмотря на

применение традиционных базисных препаратов. Присое-

динение ЦЗП к этим препаратам значительно улучшило ре-

зультаты лечения. Так, к 20-й и 24-й неделе терапии ремис-

сия по показателю DAS 28 у получавших ЦЗП была достиг-

нута в 19,8% случаев, а у лечившихся только стандартными

базисными препаратами – в 3,1%, т. е. в 6,5 раза реже. Об-

щее количество побочных эффектов и число серьезных по-

бочных эффектов в обеих группах бы-

ло одинаковым.

Вопрос о месте ЦЗП среди других

ингибиторов ФНО α пока не может

считаться решенным. Прямых сравне-

ний различных биологических препа-

ратов в контролируемых исследовани-

ях до последнего времени не проводи-

лось, поэтому трудно дать объектив-

ную сравнительную характеристику

их лечебного эффекта и переносимо-

сти. M. Gallego-Galisteo и соавт. [18],

сопоставив результаты 10 крупных

двойных слепых рандомизированных

испытаний, пришли к заключению,

что этанерцепт, адалимумаб, инфлик-

симаб, тоцилизумаб, абатацепт, голи-

мумаб и ЦЗП существенно не разли-

чаются по лечебному действию при

РА. В данной работе анализировался

большой клинический материал: 1884

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

46

С р а в н и т е л ь н а я х а р а к т е р и с т и к а о б щ е й и р о с с и й с к о й п о п у л я ц и й б о л ь н ы х в и с с л е д о в а н и и R A P I D 2

Среднее значение RAPID 2 (все больны, n=619) RAPID 2 (российская популяция, n=114)(или частота признака) Пдацебо + ЦЗП 200 мг + ЦЗП 400 мг + Плацебо + ЦЗП 200 мг + ЦЗП 400 мг +

МТ (n=127) МТ (n=246) МТ (n=246) МТ (n=23) МТ (n=45) МТ (n=46)

51,5

84,3

5,6

1,5

78,2

13,0

52,2

83,7

6,1

1,4

77,5

12,7

51,9

78,0

6,5

1,5

75,5

13,6

49,0

87,0

4,8

0,9

87,0

11,0

53,1

82,2

5,6

1,0

85,7

10,6

48,8

87,0

5,9

1,1

78,3

10,6

Возраст, годы

Пол, % ж.

Длительность РА, годы

Число БПВП, использовавшихся ранее

RF+(≥14 Ед/мл), %

МТ, мг/нед

Эффективность лечения по АСР 20

Бол

ьны

е, %

Б

ольн

ые,

%

80

60

40

20

0

RAPID 2 (n=619)

Российские пациенты RAPID 2 (n=114)

Плацебо + МТ (n=127)

ЦЗП 200 мг + МТ (n=246)

ЦЗП 400 мг + МТ (n=246)

Плацебо + МТ (n=23)

ЦЗП 200 мг + МТ (n=45)

ЦЗП 400 мг + МТ (n=46)

80

60

40

20

00 4 8 12 16 20 24

Недели

0 4 8 12 16 20 24Недели

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

48

больных, лечившихся биологическими препаратами и МТ,

и 1374 пациента, получавших МТ и плацебо.

Переносимость ЦЗП в большинстве случаев оказывает-

ся удовлетворительной. Среди его побочных эффектов фи-

гурируют назофарингит, инфекции мочевых и верхних ды-

хательных путей, боль в животе, диарея, появление антину-

клеарных антител и антитeл к двуспиральной ДНК. Серьез-

ные инфекции и отмена терапии в связи с побочными эф-

фектами несколько чаще встречались при лечении ЦЗП в

сочетании с МТ, чем при монотерапии МТ [19].

В 2011 г. опубликован метаанализ побочных эффектов

биологической терапии, назначавшейся по любым показа-

ниям (кроме ВИЧ-инфицирования и СПИДа), в сопоставле-

нии со стандартной базисной терапией. Авторы проанализи-

ровали результаты 163 рандомизированных клинических ис-

следований, включавших 50 010 больных (медиана длитель-

ности наблюдений – 6 мес) и 46 последующих открытых ис-

пытаний (11 954 больных, медиана длительности наблюде-

ний – 13 мес). Оценивалась переносимость 9 биологических

препаратов – инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба, го-

лимумаба, ЦЗП, ритуксимаба, абатацепта, тоцилизумаба и

анакинры. Было установлено, что при обобщенной оценке

всей группы биологических препаратов в ней достоверно ча-

ще, чем в контроле, наблюдались побочные явления, отмена

лечения вследствие побочных явлений и активизация тубер-

кулеза. Частота серьезных побочных эффектов, серьезных

инфекций, лимфом и недостаточности кровообращения су-

щественно не различалась. В то же время по сравнению с

контролем применение ЦЗП сочеталось с достоверно более

частым развитием серьезных инфекций. При непрямом со-

поставлении конкретных биологических препаратов между

собой оказалось, что назначение ЦЗП сопровождалось дос-

товерно более высоким риском развития серьезных инфек-

ций по сравнению со всеми другими биологическими препа-

ратами, кроме тоцилизумаба [20]. Естественно, что при ре-

шении вопроса о выборе биологического препарата для лече-

ния конкретного пациента эти обобщенные статистические

данные имеют только ориентировочное значение.

Среди оппортунистических инфекций при назначении

ЦЗП, помимо туберкулеза, описывались также пневмоци-

стоз, геотрихоз, гистоплазмоз и кандидозы. Болезненность

в местах подкожных инъекций наблюдалась редко (реже,

чем при назначении адалимумаба или этанерцепта). Воз-

можно, это связано с особенностями молекулярной струк-

туры препарата. Как известно, дегрануляция тучных клеток

из-за соединения их Fc-рецепторов с фрагментами Fс мо-

жет быть причиной боли в месте инъекций цельных моле-

кул иммуноглобулинов, в частности адалимумаба и этанер-

цепта. Отсутствие Fc-фрагмента в молекуле ЦЗП исключа-

ет активизацию тучных клеток.

Данных о возможности применения ЦЗП у беременных

женщин или в период лактации пока нет. В экспериментах

на крысах пэгилированные Fab-фрагменты, составляющие

основу препарата, не проходили через плаценту и не оказы-

вали вредного воздействия на плод. D. Wolf и U. Mahadevan

[21] показали, что у беременных с воспалительными заболе-

ваниями кишечника в III триместре беременности не на-

блюдается активного прохождения ЦЗП через плаценту, и

это выгодно отличает его от инфликсимаба.

В США ЦЗП (симзия) был официально разрешен в 2008 г.

для применения при болезни Крона и в мае 2009 г. для лече-

ния среднетяжелого и тяжелого РА в качестве монотерапии

или в сочетании с традиционными базисными препаратами.

Европейское медицинское агентство выдало лицензию на

применение ЦЗП в сочетании с МТ или в виде монотера-

пии, если МТ противопоказан или не переносится. В 2010 г.

препарат зарегистрирован в России. Рекомендуемая схема

применения – по 400 мг подкожно в 0; 2-ю и 4-ю неделю;

затем по 200 мг каждые 2 нед. Для поддерживающего лече-

ния после достижения низкой активности заболевания до-

пустимо назначать 400 мг 1 раз в 4 нед. При использовании

суточной дозы 400 мг ее вводят не одномоментно, а делят на

2 подкожные инъекции по 200 мг.

Таким образом, ЦЗП определенно расширил возмож-

ности лечения РА. Этот препарат может успешно приме-

няться как в виде монотерапии, так и в комбинации с дру-

гими базисными препаратами, эффективен при всех степе-

нях активности болезни, отличается особенно быстрым до-

стижением эффекта, рано проявляет антидеструктивные

свойства, позволяет предсказать отдаленные результаты те-

рапии на относительно раннем этапе лечения. При отсутст-

вии улучшения к 12-й неделе целесообразность дальнейшей

терапии ЦЗП сомнительна. Возможно также, что по сравне-

нию с другими ингибиторами ФНО α применение этого

препарата при беременности окажется более безопасным,

поскольку ЦЗП, по-видимому, не проходит через плацен-

тарный барьер. Следует отметить наиболее удобный для па-

циентов метод введения – подкожный, с большими интер-

валами и редкими местными реакциями. В будущих иссле-

дованиях, по мере накопления данных о длительном приме-

нении ЦЗП, можно будет более точно определить место

препарата в антиревматической терапии.

1. Насонов Е.Л. Моноклональные антите-

ла к фактору некроза опухоли-α в ревма-

тологии. РМЖ 2003;7:390–4.

2. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного

артрита: современное состояние пробле-

мы. Рус мед журн 2006;8:573–7.

3. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R.

et al. Sustained improvement over two years

in physical function, structural damage, and

signs and symptoms among patients with

rheumatoid arthritis treated with infliximab

and methotrexate. Arthr Rheum

2004;50:1051–65.

4. Gomez-Reino J.J., Dasgupta B.,

Haugeberg G. et al. Mortality rate is reduced

in RA patients treated with TNF antagonists.

Data from Biobadaser. Ann Rheum Dis

2006;65(Suppl. II):318.

5. Beevor C.P., Hull R., Thomas A. et al. Anti

TNFa therapy reduce emergency health serv-

ices usage. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl.

II):176.

6. Никишина И.П., Родионовская С.Р. Те-

рапия рефрактерных вариантов ювениль-

ного артрита. Cons med 2006 (прил. Педи-

атрия); 2:85–9.

7. Finzel S., Rech J., Schmidt S. et al. Repair

of bone erosions in rheumatoid arthritis treat-

ed with tumour necrosis factor inhibitors is

based on bone apposition at the base of ero-

sion. Ann Rheum Dis 2011;70:1587–93.

8. Fossati G., Nesbitt A. Certolizumab pegol

has a different profile from the other anti-

TNFs, including golimumab, in a variety of

in vitro assays. Ann Rheum Dis

2010;69(Suppl. 3):324.

9. Palframan R., Ayrey M., Moore A. et al.

Use of biofluorescence imaging to compare

the distribution of certolizumab pegol, adali-

mumab, and infliximab in the inflamed paws

of mice with collagen-induced arthritis. J

Immunol Meth 2009;348:36–41.

Л И Т Е Р А Т У Р А

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

49

10. Schrelber S., Khalig-Kaaremi M.,

Lawrance I. et al. Certolizumab pegol, a

pegylated Fab’ fragment of a humanised anti-

TNF monoclonal antibody, is safe and effec-

tive in the maintenance of response and

remission following induction in active

Crohn’s disease: a phase III study. Ann

Rheum Dis 2006;65(Suppl. II):500.

11. Насонов Е.Л., Амирджанова В.Н. Но-

вые аспекты фармакотерапии ревматоид-

ного артрита: фокус на цертолизумаб пе-

гол. Науч-практ ревматол 2011;1:40–9.

12. Fleischmann R., Vencovsky J., van

Vollenhoven R. et al. Efficacy and safety of

certolizumab pegol monotherapy every 4

weeks in patients with rheumatoid arthritis

failing previous disease-modifying

antirheumatic therapy: the FAST4WARD

study. Ann Rheum Dis 2009;68:805–11.

13. Keystone E.C., Curtis J.R.,

Fleischmann R.M. et al. Rapid improvement in

signs and symptoms of rheumatoid arthritis fol-

lowing certolizumab pegol treatment predicts bet-

ter longterm outcomes: Post-hoc analysis of ran-

domized controlled trial. J Rheumatol. First

release March 1, 2011;doi:10.3899/jrheum.100935.

14. Keystone E., van der Heide D., Mason D.

et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is

significantly more effective than placebo plus

methotrexate in active rheumatoid arthritis:

findings of a fifty-two-week, phase III, multi-

center, randomized, double-blind, placebo-

controlled, parallel-group study. Arthr

Rheum 2008;58:3319–29.

15. Smolen J., Landewe R.B., Mease P. et al.

Efficacy and safety of certolizumab pegol plus

methotrexate in active rheumatoid arthritis:

the RAPID 2 study. A randomised controlled

trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797–804.

16. Weinblatt M., Fleischmann R., van

Vollenhoven R. et al. Certolizumab pegol as

monotherapy or with concomitant DMARDs

in patients with active rheumatoid arthritis

(RA) with or without prior TNF inhibitor

use: analysis of the realistic 12-week phase III

randomised controlled study. Ann Rheum Dis

2011;70(Suppl. 3):414.

17. Smolen J., Emery P., Ferraccioli G. et al.

Efficacy and safety of certolizumab pegol

after incomplete response to DMARDs in RA

patients with low moderate disease activity:

Results from CERTAIN, a phase IIIb study.

Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl. 3):259.

18. Gallego-Galisteo M., Villa-Rubio A.,

Alegre-del Rey E. et al. Indirect comparison

of biological treatment in refractory rheuma-

toid arthritis. J Clin Pharm Ther doi:

10.1111/j.1365—2710.2011.01292.x

19. Mease P.G., Keystone E., Mason D. et al.

Safety of сertolizumab pegol with methotrex-

ate in patients with active rheumatoid arthri-

tis. Ann Rheum Dis 2008;67

(Suppl. II):324–5.

20. Singh J.A., Wells G., Christensen R.

et al. Adverse effects of biologics: a network

meta-analysis and Cochrane overview.

Cochrane Database of Systematic Reviews,

2011;Is. 2.

20. Wolf D., Mahadevan U. Certolizumab

Pegol use in pregnancy: low levels detected in

cord blood. Arthr Rheum 2010;62

(Suppl. 10):299.

Контакты: Евгений Станиславович Федоров evg2103@mail.ruContact: Evgeny Stanislavovich Fedorov evg2103@mail.ru

А у т о в о с п а л и те л ь н ы е с и н д р о м ы : ч т о н е о б хо д и м о з н а т ь р е в м а т о л о г у

Е.С. Федоров, С.О. Салугина, Н.Н. КузьминаФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

В конце XX в. внимание медицинского сообщества

привлекла новая группа болезней – аутовоспалительные

синдромы (АВС). Аутовоспалительными заболеваниями

(синдромами) человека (Human autoinflammatory disease –

HAIDS) называют гетерогенную группу редких генетиче-

ски детерминированных состояний, характеризующихся

непровоцируемыми приступами воспаления и манифести-

рующих лихорадкой и клиническими симптомами, напо-

минающими ревматические, но при этом отсутствуют ау-

тоиммунные или инфекционные причины [1]. Данная

проблема приобрела значение при изучении лихорадки не-

ясного генеза – одной из сложных диагностических ситуа-

ций, с которой приходится сталкиваться любому интерни-

сту. Однако изучение заболеваний, протекающих с перио-

дической лихорадкой, началось гораздо раньше. Видимо,

первое описание АВС принадлежит выдающемуся англий-

скому клиницисту У. Гебердену и датировано 1802 г., одна-

ко тогда оно осталось без внимания [2]. Истинным нача-

лом изучения проблемы АВС можно считать 1948 г., когда

H.A. Reiman описал пациентов с периодической лихорад-

кой, появившейся в детском возрасте и персистировавшей

в течение нескольких лет и десятилетий с определенной

продолжительностью, и предложил для этой патологии

термин «периодическая болезнь» [3]. В тот момент уровень

развития медицины позволял изучать лихорадку неинфек-

ционного генеза. Значительный прогресс в исследовании

АВС отмечен в последнее двадцатилетие ХХ в., что обусло-

влено стремительным развитием молекулярной биологии

и молекулярной медицины. Список АВС стал расширять-

ся, была расшифрована генетическая природа большинст-

ва этих состояний. В 1997 г. двумя независимыми группа-

ми исследователей была установлена причина семейной

средиземноморской лихорадки (Familial Mediterranean

Fever – FMF) – мутация гена MEFV [4, 5]. Термин «ауто-

воспаление» был предложен D. Kastner и O`Shea в конце

ХХ в. [1]. Именно этот момент стал ключевым для форми-

рования учения об АВС. В данную группу заболеваний ста-

ли включать все новые нозологии. Один из вариантов

классификации АВС представлен в табл. 1.

Хотя большинство АВС относятся к редким заболева-

ниям, интерес к ним растет во всем мире, что проявляется в

создании национальных регистров и международных про-

ектов (Eurofever, Infevers) [6, 7]. Это обусловлено рядом при-

чин. Во-первых, АВС – модель для расшифровки механиз-

мов системного воспаления с точно установленной причи-

ной в виде мутации одного гена, поэтому исследование АВС

может способствовать лучшему пониманию таких широко

распространенных заболеваний, как различные виды хро-

нических артритов, подагра, хронические воспалительные

заболевания кишечника и др. Изучение АВС для понима-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

50

ния проблемы системного воспаления играет ту же роль,

что и изучение редких наследственных коагулопатий для

создания современной схемы свертывания крови. Кроме

того, проблема АВС непосредственно связана с проблемой

амилоидоза, являющегося частым осложнением многих из

них. Исследование этих состояний генетической природы

будет способствовать лучшему пони-

манию механизмов их возникновения

и, соответственно, более успешным

профилактике и лечению.

В основе АВС лежит нарушение

функционирования естественного

(антигеннеспецифического) иммуни-

тета, а главным медиатором большин-

ства, если не всех этих синдромов, слу-

жит интерлейкин 1β (ИЛ 1β) [1, 2, 8, 9].

АВС характеризуются рядом об-

щих патогенетических и клинических

черт [9]:

• причина большинства синдро-

мов – наличие одного мутантного гена;

• наличие генов-«модификато-

ров», мутации которых меняют (утя-

желяют или облегчают) течение забо-

левания;

• заболевания встречаются преи-

мущественно в определенных этниче-

ских группах;

• основное звено патогенеза –

гиперактивация систем естественного

(антигеннеспецифического) иммунитета;

• ведущий медиатор воспаления –

ИЛ 1β;

• гиперпродукция острофазовых

реактантов – СРБ, сывороточного

амилоида А и других, лейкоцитоз с

нейтрофилезом.

Общие клинические характери-

стики АВС:

• рецидивирующие атаки лихо-

радки;

• воспаление серозных оболочек;

• мышечно-артикулярная сим-

птоматика;

• разнообразная сыпь воспали-

тельной природы;

• дебют в детском и юношеском

возрасте;

• возможное развитие амилоидоза;

• высокие лабораторные показа-

тели активности воспаления.

АВС с установленной генетиче-

ской природой включены в каталог

Менделевского наследования у чело-

века (Mendelian Inheritance of Man –

OMIM), созданный V.A. McKusik и со-

авт. и доступный в сети Интернет

(http://www.ncbi.nih.gov.omim/).

Характеристику отдельных нозоло-

гических форм АВС целесообразно на-

чать с семейной средиземноморской ли-

хорадки («периодическая болезнь» в отечественной литературе).

Семейная средиземноморская лихорадка (FMF). OMIM 249100

Первой из АВС была семейная средиземноморская ли-

хорадка. Это самый распространенный аутовоспалительный

Таблица 1. В а р и а н т к л а с с и ф и к а ц и и А В С [ 6 ]

Классификация АВС

Периодическая рецидивирующая лихорадка

Криопирионпатии

Гранулематозные заболевания

Пиогенные заболевания

Семейная средиземноморская лихорадкаГипер-IgD-синдром/синдром дефицита мевалонат-киназыTRAPS-синдромNALP12-ассоциированная периодическая лихорадка

Семейный холодовой АВС/семейная холодовая крапивницаСиндром Макла–УэльсаСиндром CINCA/NOMID

Синдром Блау

PAPA-синдромСиндром Меджида (Medjeed`s syndrome)DIRA-синдром

Рис. 1. Наследование FMF

Здоровый носитель мутантного гена

Здоровый носитель мутантного гена

Здоровый Здоровые Больнойноситель носители FMF

нормальных мутантных (1 шанс из 4)вариантов генов

(1 шанс из 4) (2 шанса из 4)

R r R r

R R R r R r r r

синдром, которым в мире страдает бо-

лее 100 тыс. пациентов. Они же состав-

ляют большинство в базе данных

Eurofever, только за первые 18 мес ее

работы зарегистрировано 554 таких

случая [8]. Заболевание встречается

преимущественно в определенных эт-

нических группах в средиземномор-

ском бассейне. Наиболее подвержены

заболеванию представители 4 этниче-

ских групп: евреи-сефарды; арабы; тур-

ки и армяне. Частота носительства му-

тантных вариантов гена в этих этниче-

ских группах составляет 1:5–1:16; 1:56;

1:5 и 1:7 соответственно [1, 10]. Также

значительное, хотя и меньшее, чем в

указанных популяциях, число случаев

заболевания отмечено среди греков,

итальянцев, бельгийцев [10]. Из-за ми-

грации населения носители мутантных

генов распространились по всему ми-

ру: пациенты с FMF встречаются в Се-

верной и Западной Европе, Америке и

даже в Австралии. FMF является ауто-

сомно-рецессивным заболеванием.

Причина ее развития – наличие му-

тантного гена MEFV (MEditerraenian

FeVer), расположенного на коротком

плече 16-й пары хромосом [4, 5, 11] и

кодирующего белок пирин, экспрессирующийся в нейтро-

филах, эозинофилах, моноцитах, дендритных клетках и фиб-

робластах, т. е. в клетках, непосредственно осуществляющих

реакции естественного (неспецифического) иммунитета,

воспаления и последующей репарации. Ведущей гипотезой,

объясняющей участие пирина в патогенезе FMF, является его

роль в регуляции активации ИЛ 1β. Тип наследования – ауто-

сомно-рецессивный, заболевание развивается при наличии

мутантных генов в обоих парных хромосомах. Характер на-

следования представлен на рис. 1. Заболевание может раз-

виться у истинных гомозигот при наличии в парных хромо-

сомах двух одинаковых мутаций, например M694V/M694V,

или у компаунд-гетерозигот, несущих два разных типа му-

тантных генов, например M694V/V726A. Существуют указа-

ния на возможность аутосомно-доминантного типа наследо-

вания – развития заболевания у гетерозигот с одним нор-

мальным и одним мутантным геном при наличии мутации с

высокой пенетрантностью. Большинство мутаций располо-

жены в 10-м экзоне гена MEFV, кодирующего С-терминаль-

ный домен В30.2 [11]. Хотя известны не менее 100 мутаций

указанного гена [10], частота их неодинакова и варьирует в

разных популяциях. Существует весьма обоснованная и при-

нятая большинством исследователей гипотеза об эффекте ос-

нователя в отношении FMF: предполагается, что обе наибо-

лее распространенные мутации MEFV возникли у одного ин-

дивидума, жившего 2500 лет назад в Месопотамии, а все но-

сители указанных аллельных вариантов гена MEFV являются

его прямыми потомками [12]. Мутация M694V предраспола-

гает к более тяжелому течению заболевания и более высоко-

му риску развития амилоидоза [11, 13].

У 75–89% пациентов с FMF заболевание дебютирует в

возрасте до 20 лет [1, 10, 14].

Клиническая характеристика синдрома FMF [10, 11,

14, 15]:

• эпизоды лихорадки до 40 °С и выше, продолжитель-

ность 6–96 ч;

• интервал между атаками – от 3 до 4 нед;

• асептический перитонит – острая абдоминальная

боль (82–98% случаев);

• плеврит – острая боль в грудной клетке (30% случаев);

• перикардит (<1% случаев);

• артрит, как правило, моноартрит коленного сустава со

значительным выпотом (75% случаев);

• эризепилоидподобная сыпь на голенях и стопах;

• отек и болезненность мошонки у молодых мужчин.

Выраженность этих симптомов, как и их сочетаний, мо-

жет варьировать у различных пациентов.

Диагноз FMF является в первую очередь клиническим.

Очень важен тщательно собранный генеалогический анам-

нез. Особое внимание необходимо обратить на наличие пе-

риодических лихорадок у родственников и случаев смерти

от почечной недостаточности в семье. Необходимо прини-

мать во внимание этническую принадлежность пациента,

но помнить, что заболевание может встречаться и вне харак-

терных этнических групп. Подспорьем в диагностике может

служить молекулярно-генетическое типирование характер-

ных мутаций гена MEFV. Однако надо совершенно четко

представлять, что данные генетического исследования не

являются абсолютными, поскольку большинству лаборато-

рий доступно определение только наиболее частых, типич-

ных мутаций, кроме того, список мутаций гена MEFV по-

стоянно расширяется, т. е. не все патогенные мутации из-

вестны на сегодняшний день. Поэтому отрицательный ре-

зультат типирования не должен служить основанием для от-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

51

Таблица 2. К р и т е р и и д и а г н о з а F M F

Критерии диагноза FMF Характеристика

Большие

Малые

Поддерживающие

Типичные атаки:1. Перитонит (генерализованный)2. Плеврит (односторонний) или перикардит3. Моноартрит (тазобедренного, коленного, голеностопногосуставов)

1–3. Неполная атака с вовлечением ≥1 приведенных ниже ло-кализаций:1. Живот2. Грудная клетка3. Сустав4. Нагрузочная боль в ногах5. Хороший ответ на терапию колхицином

1. Наличие случаев FMF в семье2. Принадлежность к соответствующей этнической группе3. Возраст начала заболевания <20 лет4–7. Характеристика атаки:4. Тяжелая, приковывающая к постели5. Спонтанное разрешение6. Наличие бессимптомных промежутков7. Повышение уровня лабораторных маркеров воспаления свозрастанием значений ≥1 из следующих признаков: количе-ство лейкоцитов в клиническом анализе крови, СОЭ, сыво-роточный амилоид А и/или фибриноген8. Эпизоды протеинурии/гематурии9. Непродуктивная лапаротомия или удаление «белого» (безфлегмонозного воспаления) аппендикса10. Кровнородственный брак родителей

клонения диагноза FMF [1, 15–17]. Предложены диагно-

стические критерии FMF, которые, однако, адаптированы

для популяций с высокой частотой данного синдрома [17,

18]. Наиболее используемыми являются критерии Тель-Ха-

шомера [18], которые приведены в табл. 2.

Для постановки диагноза FMF необходимо наличие

1 больших критериев, или 2 малых критериев, или 1 боль-

шой + 5 поддерживающих критериев, или 1 малый + 4 под-

держивающих критериев из первых 5.

Типичная атака определяется как рецидивирующая

(3 сходных эпизодов), фебрильная (ректальная температура

38,0 °C) и короткая (от 12 ч до 3 дней). Неполная атака – это

болевая и рецидивирующая атака, отличающаяся от типич-

ной по 1 или 2 из следующих признаков: 1) температура –

нормальная или <38,0 °C; 2) атака длиннее или короче, чем

специфическая (но не <6 ч и <1 нед; 3) отсутствуют перито-

неальные симптомы во время абдоминальной атаки; 4) аб-

доминальная боль носит локализованный характер; 5) арт-

риты возникают в «неспецифических» суставах. Клиниче-ские эпизоды, не попадающие под определение типичной илинеполной атаки, не рассматриваются как диагностические.

Основой лечения подобных пациентов является колхи-

цин. С 1972 г., когда лечение колхицином было внедрено в

широкую клиническую практику, прогноз у пациентов с

FMF коренным образом улучшился. Даже в тех случаях, ко-

гда колхицин не предотвращает рецидива симптоматики, он

значительно снижает риск развития амилоидоза. Рекомен-

дуемые дозы препарата у детей до 5 лет – 0,5 мг/сут; от 5 до

10 лет – 1 мг/сут; старше 10 лет – 1,5 мг/сут. Максимальная

суточная доза – 2 мг/сут. Если эта доза не предотвращает

развитие атак, ее дальнейшая эскалация не имеет смысла [1,

10, 11, 19]. У пациентов, получающих колхицин, вероят-

ность развития амилоидоза практически нулевая [12]. В ка-

честве симптоматического средства во время атак использу-

ют нестероидные противовоспалительные препараты

(НПВП) [10]. В лечении хронического артрита при FMF с

успехом применяют интерферон в дозе 4,5 млн ЕД дважды в

неделю в комбинации с колхицином [20]. Появление генно-

инженерных биологических препаратов (ГИБП) значитель-

но оптимизировало терапию FMF. Это препараты, блокиру-

ющие ИЛ 1 (анакинра) и ФНО α (инфликсимаб) [21–23].

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы(Cryopyrin Assotiated Periodic Syndromes – CAPS)

CAPS представляют собой группу редких врожденных

АВС, которая включает в себя: 1) семейный холодовой

АВС/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold

Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria –

FCAS/FCU; 2) синдром Макла–Уэльса (Muckle–Wells

Syndrome – MWS); 3) хронический младенческий нервно-

кожно-артикулярный синдром/младенческое мультиси-

стемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset

Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem

Inflammatory Disease – CINCA/NOMID) [10, 24].

Все три заболевания данной группы обусловлены мута-

цией гена NLRP3 (CIAS1), расположенного на длинном пле-

че 1-й пары хромосом и кодирующего белок криопирин [2,

25]. Тип наследования заболевания – аутосомно-доминан-

тый. Мутация гена NLRP3 (CIAS1) обнаруживается только у

60% пациентов с CAPS [1, 25]. Криопирин после активиза-

ции, взаимодействуя с другими молекулами, образует в

клетке супрамолекулярный комплекс, называемый ин-

фламмосомой. Результатом этих взаимодействий является

превращение неактивной формы фермента прокаспазы 1 в

его активную форму – каспазу 1, которая в свою очередь

обеспечивает процессинг неактивной формы про-ИЛ 1β в

активную форму ИЛ 1β. Кроме того, взаимодействие крио-

пирина с апоптоз-ассоциированным крапчатоподобным

белком, содержащим CARD (ASC), опосредует активацию

NFκВ. Все это обусловливает развитие цитокин-индуциро-

ванного воспаления [2, 9] .

Перечисленные синдромы характеризуются ранним на-

чалом (как правило, на первом году жизни), рецидивирую-

щей или персистирующей лихорадкой, уртикарной сыпью,

широким спектром поражения суставов (от артралгий до ре-

цидивирующего и персистирующего артрита) при тяжелых

вариантах, а также (при MWS и CINCA/NOMID) пораже-

нием ЦНС и периферической нервной системы. Считавши-

еся ранее самостоятельными нозологиями, с открытием об-

щей генетической основы они рассматриваются как клини-

ческие варианты одной болезни с различной выраженно-

стью клинических признаков и степенью тяжести течения и

исхода, при этом FCAS/FCU – самая легкая форма, MWS

занимает промежуточное положение, а CINCA/NOMID яв-

ляется самым тяжелым. В базе Eurofever за первые 18 мес ра-

боты накоплены данные о 152 пациентах с различными

формами CAPS [26]. Имеется описание нескольких русских

семей с повторными случаями синдрома Макла–Уэльса

[27]. Все три синдрома объединяет раннее начало, сочета-

ние лихорадки, крапивницы и повышение маркеров остро-

фазового ответа. У ребенка с подобной триадой симптомов

в круг дифференцируемых состояний обязательно нужно

включать CAPS и проводить генетическое тестирование.

К группе CAPS примыкает недавно выделенный в са-

мостоятельную форму NALP12-ассоциированный перио-

дический синдром, обусловленный мутацией гена NLRP12,

и клинически очень сходный с FCAS/FCU и синдромом

Макла–Уэльса. Он проявляется индуцируемой холодом ли-

хорадкой, сопровождающейся крапивницей, артралгиями,

миалгиями, повышением острофазовых показателей и не-

редко развитием нейросенсорной тугоухости [12, 28]. К на-

стоящему времени в мире описано всего 3 семьи с данной

патологией, а также синдромом дефицита растворимых ан-

тагонистов рецепторов ИЛ 1 (Deficienency of the IL 1 recep-

tor antagonist – DIRA).

ABC/FCAS/FCU. OMIM 120100Об этом заболевании впервые сообщили в 1940 г.

R. Kile и H. Rusk [29], генетическая мутация открыта в 2001 г.

[30]. Частота его составляет менее 1:1000000 [31] и не раз-

личается у женщин и мужчин. Заболевание проявляется

провоцируемыми воздействием холода эпизодами лихо-

радки, сыпи по типу крапивницы и артралгиями. Лихорад-

ка обычно не достигает высоких цифр. Кроме того, атаки

могут сопровождаться конъюнктивитом, потливостью,

сонливостью, головной болью, мучительной жаждой и

тошнотой. Cимптомы возникают через 1–2 ч после воз-

действия холода, достигают пика через 6–8 ч и исчезают

через 24 ч. Дебют заболевания в 95% случаев приходится

на первые 6 мес жизни, часто синдром наблюдается с рож-

дения. Случаи амилоидоза при FCAS/FCU исключительно

редки (2–4%) [10, 15, 24, 32].

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

52

MWS. OMIM 191900Является промежуточным по тяжести CAPS, впервые

описан в 1962 г. как необычный синдром лихорадки, урти-

карной сыпи и боли в конечностях [32]. Генетическая мута-

ция открыта одновременно с FCAS в 2001 г. [30, 33], обнару-

живается у 65–75% пациентов. MWS характеризуется повто-

ряющимися эпизодами лихорадки и сыпи, ассоциирован-

ными с суставными и глазными проявлениями. Атаки длят-

ся от 1 до 3 дней. Дебют заболевания возможен как в дет-

ском, так и во взрослом возрасте. Суставной синдром варь-

ирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих

артритов крупных суставов. Часто атаки сопровождаются

развитием конъюнктивита, эписклерита или иридоциклита

[34]. Заболевание может протекать в виде повторяющихся

эпизодов, однако нередко длительно персистирует. Нейро-

сенсорная глухота наблюдается в 50–70% случаев и являет-

ся одним из кардинальных диагностических признаков за-

болевания. Для раннего ее выявления необходимо выпол-

нение аудиографии. Обычно болезнь развивается в подро-

стковом или молодом возрасте. Частым (20–40%) осложне-

нием MWS является АА-амилоидоз [31].

Синдром CINCA/NOMID. OMIM 607115CINCA/NOMID – наиболее тяжелая форма CAPS. Впер-

вые она описана в 1973 г. J. Lorber [35], в 80-е годы представ-

лена как определенный клинический тип заболевания [31,

36–39]. Ассоциация с геном NLRP3(CIAS1) была обнаружена

в 2002 г., однако мутация выявляется только у 50–60% боль-

ных [37]. Большинство случаев CINCA/NOMID встречались

спорадически. Клинические проявления CINCA/NOMID де-

бютируют уже на первом году жизни, во многих случаях – с

рождения. Визитной карточкой CINCA/NOMID наряду с ли-

хорадочным синдромом является триада, отражающая вовле-

чение в процесс трех систем организма: кожи, суставов и

ЦНС. Лихорадка часто ежедневная, рецидивирует на протя-

жении болезни и не бывает эпизодической, в редких случаях

отсутствует [31]. Уртикарная сыпь иногда наблюдается с пер-

вых дней жизни, в отличие от других синдромов может перси-

стировать длительно, практически постоянно, в ряде случаев

папулезная. Поражение ЦНС отмечается почти у всех боль-

ных и может проявляться хроническим асептическим менин-

гитом (90%) с головной болью и раздражительностью. Более

поздние неврологические нарушения: повышение внутриче-

репного давления, приводящее к позднему закрытию перед-

него родничка, гидроцефалии, задержка умственного разви-

тия и формирования высших когнитивных функций (70%).

Могут развиться спастическая диплегия и эпилептиформный

синдром. Типичным симптомом, как и при MWS, является

нейросенсорная глухота (75%).

Характерным для заболевания является поражение сус-

тавов, у 2/3 пациентов в виде артралгий или транзиторного

неэрозивного артрита. У 50% больных поражение суставов

отмечается уже в течение первого года жизни. Наиболее ти-

пично симметричное вовлечение коленных, голеностопных,

локтевых и лучезапястных суставов. У 1/3–1/2 больных уже к

2 годам жизни развивается тяжелая артропатия, обусловлен-

ная ускоренным ростом метафизов и эпифизов длинных

трубчатых костей и быстрой оссификацией ядер окостене-

ния, а также разрастанием хряща в отличие от ювенильного

артрита (ЮА), при котором отмечается мягкотканная проли-

ферация синовии. Изменения в суставах вызывают болевой

синдром и суставные деформации, выраженное нарушение

функции. Офтальмологические проявления включают конъ-

юнктивит, передний (50%) или задний (20%) увеит, может

развиться атрофия зрительного нерва, приводящая к сниже-

нию зрения у 25% и слепоте у половины больных. Пациенты

имеют своеобразный тип лица, лба, седловидный нос, мак-

роцефалию, короткие тонкие конечности и туловище.

Прогноз при CINCA/NOMID крайне неблагоприят-

ный. Смертность в подростковом возрасте – около 20%, в

основном вследствие развития инфекционных осложнений

или неврологических нарушений. Основным осложнением

и причиной гибели пациентов является АА-амилоидоз, ко-

торый у 20% больных развивается уже к 20 годам. Характер-

ным для всех трех синдромов считается повышение остро-

фазовых показателей (СОЭ, СРБ, SAA и т. п.), лейкоцитоз.

Традиционные терапевтические мероприятия при CAPS

заключались в предупреждении воздействия холода и назна-

чении НПВП во время атак у пациентов с FCAS/FCU. Разно-

образные методы лечения MWS и CINCA/NOMID до внедре-

ния в практику ГИБП в лучшем случае давали лишь частич-

ное облегчение и в целом не влияли на течение заболевания.

Положение существенно улучшилось с началом широ-

кого использования ингибиторов ИЛ 1, под влиянием кото-

рых значительно уменьшались все симптомы [34, 40–42].

Имеются публикации, свидетельствующие о высокой эф-

фективности анакинры у пациентов с CAPS [40–42]. С ус-

пехом применялись для лечения CAPS также другие инги-

биторы ИЛ 1 – рилонацепт, канакинумаб [43–45].

Своевременный диагноз CAPS, особенно синдрома

CINCA/NOMID, является крайне ответственным, посколь-

ку в настоящее время имеются методы лечения, позволяю-

щие не только спасти жизнь пациента, но и предупредить

развитие наиболее тяжелых последствий заболевания, таких

как тяжелая умственная отсталость, глухота и др.

DIRA. OMIM 612852Данный синдром, впервые описанный в 2009 г., весьма

близок к наиболее тяжелому варианту CAPS – синдрому

CINCA/NOMID, с которым проводится дифференциаль-

ная диагностика. Вызван мутацией гена IL1RN, располо-

женного на длинном плече 2-й пары хромосом и кодирую-

щего растворимый антагонист рецепторов к ИЛ 1 [46]. Тип

передачи – аутосомно-рецессивный: заболевание развива-

ется только у гомозигот по мутантному гену [47]. Механизм

развития DIRA – практически полное выпадение антивос-

палительного влияния, обусловленного отсутствием в орга-

низме ИЛ 1ра [46, 47].

Это исключительно редкое заболевание – в базе данных

Eurofever имеются сведения лишь о 2 таких пациентах [26].

Синдром DIRA характеризуется сверхранним началом –

в первые 2,5 нед или даже первые дни жизни, отличается ис-

ключительной тяжестью – в первой описанной группе па-

циентов из 9 детей погибло 3 [46, 47].

Поражаются кожа, слизистые оболочки, суставы, кости,

легкие и ЦНС. Высокая лихорадка для пациентов с DIRA

нехарактерна. На коже появляются пустулезные высыпания

(от очаговых до генерализованных), в ряде случаев напоми-

нающие ихтиоз. На слизистой оболочке ротовой полости об-

разуются афты. Суставной синдром (опухание суставов и

резкая болезненность при движении) встречается у боль-

шинства пациентов. Характерны боль, локальный отек и

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

53

баллоноподобное вздутие эпифизов костей, наиболее часто

передних концов ребер, а также длинных трубчатых костей,

встречаются гетеротопическая оссификация вокруг тазобед-

ренных суставов, очаги деструкции костей. При развитии

деструкции и остеолиза в позвонках, приводящих к коллап-

су тел позвонков, возможно развитие неврологической сим-

птоматики, обусловленной сдавлением спинного мозга.

При лабораторных исследованиях отмечаются очень

высокие показатели СОЭ и СРБ.

Без лечения наступает достаточно быстрая гибель паци-

ентов. Применение ГИБП, в частности ингибитора ИЛ 1

анакинры, является по сути «терапией спасения».

Гипер-IgD-синдром – синдром дефицита мевалонат-киназы(Hyper-Immunoglobulinemia D-syndrome/Mevalonate Kinasae

Deficiency syndrome – HIDS/MKD). OMIM 260920Синдром впервые описан как самостоятельная нозоло-

гия J.W.M. van der Meer в 1984 г. [48]. Тип наследования – ау-

тосомно-рецессивный. Обусловлен мутацией гена, распо-

ложенного на длинном плече 12-й пары хромосом и кодиру-

ющего фермент мевалонат-киназу. Наиболее часто наблю-

дается мутация V377I (более 80% случаев) [11, 49]. Подавля-

ющее большинство пациентов – компаунд-гетерозиготы,

т. е. несут на парных хромосомах два разных мутантных ге-

на. Основные этнические группы, в которых распространен

синдром, – датчане, голландцы, французы. В базе данных

Eurofever зарегистрировано 104 таких пациента [26].

Причиной развития синдрома является дефект гена

MVK, кодирующего один из ферментов пути биосинтеза хо-

лестерина и изопреноидов. Схема метаболических наруше-

ний представлена на рис. 2.

HIDS/MKD – пример АВС, обусловленного метаболи-

ческим дефектом, что «перекидывает мостик» между воспа-

лительными и метаболическими заболеваниями. Проблема

связи воспаления с метаболическими заболеваниями в на-

стоящее время привлекает к себе все больше внимания. Му-

тации гена мевалонат-киназы обусловливают развитие двух

заболеваний: гипер-IgD-синдрома, для которого характер-

на неполная потеря функции указанного фермента (актив-

ность мевалонат-киназы сохраняется на уровне 5–15% от

нормальной), и мевалоновой ацидурии, при которой отме-

чается почти полное отсутствие его активности [2]. Меха-

низм развития заболевания не известен. Повышение уровня

IgD, давшее название синдрому, по-видимому, не играет

сколь-нибудь существенной роли в его патогенезе и рассма-

тривается как эпифеномен, о чем свидетельствуют случаи с

типичной клиникой заболевания, верифицированной мута-

цией гена мевалонат-киназы и нормальным сывороточным

уровнем IgD. Предполагается, что в результате дефицита

мевалонат-киназы снижается изопренилирование в про-

цессе посттрансляционных изменений ряда белков, регули-

рующих воспаление, что влияет, в частности, на апоптоз

лимфоцитов и регуляцию воспаления. Основным медиато-

ром воспаления при этом синдроме, по современным пред-

ставлениям, является ИЛ 1β [2, 9].

Дебют заболевания отмечается в раннем возрасте, чаще

в первые 2 года жизни, нередко на первом году. Первый

приступ может быть спровоцирован различными стрессо-

выми воздействиями: инфекцией, травмой, в том числе хи-

рургическим вмешательством, эмоциональной перегруз-

кой, часто – вакцинацией.

Клиническая характеристика гипер-IgD-синдрома [1,

10, 11]:

• начало, как правило, с первых лет жизни;

• высокая рецидивирующая лихорадка с ознобом;

• продолжительность лихорадочных эпизодов – от 2 до

7 (чаще 3–5) дней;

• сыпь пятнисто-папулезная, уртикарная, реже петехи-

ально-пурпурная;

• шейная лимфаденопатия с болезненными лимфатиче-

скими узлами:

• боль в животе, рвота, диарея;

• гепатоспленомегалия;

• головная боль;

• артралгии, артрит крупных суставов (не деструктив-

ный);

• оральные и генитальные язвы.

Лихорадка рассматривается как обязательный сим-

птом, достигает фебрильных цифр, продолжается 3–7 дней,

часто сопровождается ознобом.

В качестве диагностических тестов при гипер-IgD-син-

дроме используется (в соответствии с его наименованием)

определение уровня IgD в сыворотке крови. Диагностиче-

ское значение имеет двукратное повышение концентрации

IgD 100 МЕ/мл. У 80% пациентов отмечается также повы-

шение уровня IgA [50]. Подтверждает диагноз выявление

мутаций гена MVK. Во время атак заболевания отмечается

увеличение уровня острофазовых реактантов (СРБ и сыво-

роточного амилоида А, лейкоцитоз). Об активности заболе-

вания свидетельствует также повышение концентрации

неоптерина в моче [11, 51].

Лечение синдрома остается проблематичным. Попытки

использования колхицина и иммуносупрессантов не увенча-

лись успехом. Скромные результаты дало и использование

симвастатина [52]. Наиболее обнадеживающей представляет-

ся терапия ГИБП, в первую очередь ингибитором ИЛ 1 ана-

кинрой, а также ингибитором ФНО этанерцептом [11, 53–55].

Для последнего однако характерно «ускользание» эффекта со

временем. Для купирования приступов назначают НПВП [56].

Прогноз при данном заболевании благоприятный –

амилоидоз развивается менее чем у 3% пациентов, но пол-

ное излечение проблематично [10, 11].

TRAPS-синдром. OMIM 142680Периодический синдром, ассоциированный с мутаци-

ей гена рецептора ФНО α (TNF – receptor-associated period-

ic syndrome – TRAPS), впервые описан в 1982 г. на примере

большой ирландской семьи [57]. Характеризуется аутосом-

но-доминантным типом наследования, обусловлен мутаци-

ей гена TNFRSF1A, расположенного на коротком плече 12-й

пары хромосом и кодирующего рецептор I типа (55 кДа) к

ФНО α [1, 2, 15, 58]. В базе данных Eurofever в первые 18 мес

зарегистрировано 199 подобных пациентов [26].

Возраст начала заболевания – от 2 нед жизни до 53 лет

(в среднем – 3 года). Продолжительность атаки – от 5 до

6 нед, хотя описаны случаи, когда она длилась всего 2–3 дня,

средний промежуток между атаками – 21 день, но он может

варьировать в широких пределах.

Основные симптомы TRAPS [1, 10, 11]:

• лихорадка;

• миалгии высокой интенсивности, болезненность

мышц при пальпации (почти 100% пациентов);

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

54

• болезненные высыпания на туловище и конечностях

с тенденцией к миграции в дистальном направлении

(> 60% случаев). Сыпь представлена эритемой и отечными

бляшками;

• интенсивная абдоминальная боль, напоминающая

«острый живот», которая в ряде случаев может служить ос-

нованием для лапаротомии. Боли в ряде случаев сопутству-

ют запор или диарея, тошнота, рвота;

• конъюнктивит, сопровождающийся сильной болью,

периорбитальный отек, редко – увеит, ирит;

• боль в груди (50%), асептический плеврит;

• артралгии в крупных суставах, редко – артриты (асим-

метричные моноолигоартриты крупных суставов), тендини-

ты (единичные случаи);

• боль в области мошонки;

• головная боль.

Самое грозное осложнение TRAPS – АА-амилоидоз

(25% случаев), приводящий к почечной или печеночной не-

достаточности, которые являются ведущими причинами ги-

бели пациентов [11].

Характерны повышение острофазовых показателей –

СОЭ, СРБ, гаптоглобина, фибриногена и ферритина, лей-

коцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз, снижение уровня

гемоглобина. Типичной лабораторной находкой у пациен-

тов с TRAPS является снижение уровней растворимых ре-

цепторов ФНО α 55 кДа <1 пг/мл.

Для купирования приступов используются глюкокор-

тикоиды (ГК) в высоких дозах (>20 мг/сут), однако отмеча-

ется их вторичная неэффективность, требующая эскалации

дозы. В легких случаях возможно применение НПВП. По-

пытки использования колхицина, метотрексата, азатиопри-

на не дали результата [11]. Имеются многочисленные дан-

ные об эффективности ингибитора ФНО α этанерцепта, ко-

торый быстро обрывает приступ и приводит к длительной

ремиссии [59, 60]. Появляются сообщения о высокой эффе-

ктивности у таких больных ингибитора ИЛ 1 анакинры, что

является еще одним аргументом в пользу роли ИЛ 1β в гене-

зе данного синдрома [2, 10].

PFAPA, или синдром МаршаллаНазвание синдрома представляет собой аббревиатуру его

основных клинических проявлений: периодической лихорад-

ки (periodic fever), афтозного стоматита (aphtous stomatitis), фа-

рингита (pharingitis), увеличения шейных лимфатических узлов

(adenitis). Болезнь также называют синдромом Маршалла – по

имени автора, который описал его в 1987 г. [56]. В базе данных

Eurofever имеются сведения о 361 пациенте, и, таким образом,

по частоте этот синдром занимает 2-е место после FMF [10].

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

55

Рис. 2. Схема метаболических нарушений при HIDS/MKD

Метаболическая основа

Ацетил-коэнзим А + ацетоацетилкоэнзим А

3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА

Мевалоновая кислота

5-фосфомевалонат

Изопентил-пирофосфат

3-ГМГ-коэнзим-А-редуктаза

Мевалонат-киназа

Диметил-пирофосфат Изопентил-РНК

Фарнезилированные протеины

Долихол

Гемм А

Убихинон

Желчные кислоты

Стероидные гормоны

Геранил-пирофосфат

Фарнезил-пирофосфат

Сквален

Ланостерол

7-дегидрохолестерол Витамин D

Холестерин

Этиология PFAPA не известна, генетическая его природа

(конкретный мутантный ген) не выявлена. Цитокиновый про-

филь при данной патологии, изученный у небольшой группы

пациентов, позволил отметить повышение сывороточного

уровня ИЛ 1β, ФНО α, ИЛ 6 и ИЛ 12р70, в том числе и в пери-

од между атаками, что указывает на постоянно текущее суб-

клиническое воспаление [61]. Существуют данные о роли в па-

тогенезе данного синдрома и антиген-специфического (при-

обретенного) иммунитета с его активацией по Th1-зависимо-

му типу, что также выделяет PFAPA среди других АВС.

Чаще болеют мальчики. В большинстве случаев заболе-

вание начинается в возрасте 2–5 лет. Синдром Маршалла

отличается четкой периодичностью приступов, интервалы

между атаками составляют от 2 до 7 нед (в среднем – 28,2

дня) и со временем могут удлиняться. Как правило, присту-

пы продолжаются 4–8 лет. Несмотря на длительное хрони-

ческое течение заболевания, нарушений роста и развития

ребенка не отмечается [62, 63].

Во время фебрильного приступа наблюдается повыше-

ние лабораторных показателей воспалительной активности

(СОЭ, СРБ, лейкоцитоз). Имеет место небольшое нараста-

ние концентрации IgG, IgA, IgM при нормальном уровне

IgD. Все лабораторные сдвиги после окончания приступа

быстро нормализуются.

До настоящего времени сохраняется значение критери-

ев диагностики PFAPA, сформулированных Маршаллом:

• периодические эпизоды лихорадки с регулярными

интервалами, дебютировавшие в возрасте до 5 лет;

• общие симптомы нарушения состояния при отсутст-

вии признаков ОРВИ в сочетании с одним из указанных ни-

же признаков:

– афтозный стоматит;

– шейный лимфаденит;

– тонзиллит (фарингит).

• наличие лабораторных маркеров острого воспали-

тельного процесса:

– лейкоцитоз;

– ускорение СОЭ;

• полное отсутствие симптомов заболевания между фе-

брильными приступами;

• нормальные рост и развитие ребенка.

Терапия синдрома PFAPA окончательно не разработана

и продолжает дискутироваться [10, 11, 31]. Лечебная такти-

ка включает: 1) воздействие на приступ лихорадки и сопут-

ствующие симптомы; 2) предупреждение новых атак забо-

левания. Для лечения приступа используют НПВП, ГК и

антибиотики. Применение ГК перорально в момент атаки в

дозе 1–2 мг/кг (в пересчете на преднизолон) оказывает вы-

раженный положительный эффект – приступ прерывается.

В межприступный период дети здоровы, однако приступы

продолжают рецидивировать. Одним из способов лечения

PFAPA является хирургическое вмешательство – тонзиллэкто-

мия или аденотонзиллэктомия, которая часто приводит к

выздоровлению. Использование ГИБП в связи с достаточно

благоприятным прогнозом нецелесообразно.

Аутовоспалительные заболевания костейОтносительно новым разделом изучения АВС стало вы-

деление группы аутовоспалительных заболеваний костей.

В данную группу включены такие заболевания, как хрони-

ческий рецидивирующий мультифокальный остеомиелит

(Chronic recurrent multifocal osteomyelitis/osteitis – CRMO),

болезнь Меджида (Majeed) и херувизм. Они представляют

особый интерес для ревматолога, поскольку в этих случаях

закономерно развивается артикулярная симптоматика и

они, таким образом, являются важными для дифференци-

альной диагностики. Кроме того, имеются достаточно убе-

дительные данные о связи наиболее важного и часто встре-

чающегося аутовоспалительного заболевания костей –

CRMO – с группой серонегативных артритов.

CRMOЗаболевание впервые описано в A. Giedeon и соавт. в

1972 г. [64], а в 1974 г. появилось сообщение K.H.

Gustavson и H.F. Wilbrand [65]. Название «хронический ре-

цидивирующий мультифокальный остеомиелит/остит» –

наиболее употребляемое, но не общепризнанное [66].

Этиология синдрома не известна, причинный ген (или ге-

ны) не установлен [67]. Характерны множественные реци-

дивирующие очаги костной деструкции, при этом из оча-

гов поражения костей невозможно выделить этиологиче-

ский инфекционный агент.

Заболевание развивается преимущественно в возрасте

от 2 до 17 лет (в среднем – в 10 лет), возможно его начало и

в более позднем возрасте. Среди заболевших преобладают

пациентки женского пола. По течению выделяют монооча-

говое и мультифокальное поражение костей, монофазное

(с одним эпизодом) или рецидивирующее полицикличе-

ское. Из-за распространенности моноочагового и монофаз-

ного течения заболевания термин «хронический рецидиви-

рующий мультифокальный остеомиелит» оспаривается,

предлагается называть эту патологию «хронический небак-

териальный остеомиелит» [67, 68].

Клиника CRMO складывается из проявлений очаговой

костной деструкции, эпизодических артритов и поражения

кожи. Могут отмечаться и общие симптомы в виде субфеб-

рильной и реже фебрильной температуры и других проявле-

ний интоксикации. Заболевание сопровождается болью в

соответствующих сегментах скелета, часто высокой интен-

сивности, иногда мучительной. У трети больных, главным

образом при локализации очагов в области медиального

конца ключицы, возможно развитие локального отека. При

мультифокальном поражении число костей обычно варьи-

рует от 1 до 6 (в среднем 2), при этом нередко в одной кости

имеется ≥2 очагов. Чаще поражаются ключица (37%), реже –

грудина (16%), тела позвонков, как правило, поясничного и

грудного отделов. Суставные проявления транзиторные или

затяжные, встречаются примерно у 80% больных [67]. Воз-

можно развитие энтезита, чаще при локализации очагов ко-

стного поражения в области вертелов бедренных костей, в

ключице и грудине [67, 68].

Типичное проявление – пустулез кожи (23%), как пра-

вило, локализующийся на коже кистей и стоп – пальмарно-

плантарный пустулез (симптом трех П). При CRMO описа-

но сочетание поражения опорно-двигательного аппарата с

пустулезным псориазом [67, 68].

Возможно умеренное повышение острофазовых пока-

зателей (СОЭ, СРБ), лейкоцитоз. Отмечена тенденция к от-

носительно большой частоте HLA B7- и B40-антигенов. По

некоторым данным, HLA B27-антиген у пациентов с CRMO

не выявляется, по другим сведениям, он определяется у

меньшинства больных, но чаще, чем у здоровых [67, 68].

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

56

Для диагностики применяют визуализирующие мето-

ды: рентгенографию, сцинтиграфию костей, магнитно-ре-

зонансную томографию. Окончательный диагноз ставят на

основании биопсии костного очага. Обязательные этапы

диагностического поиска – исключение бактериального ос-

теомиелита и тщательный поиск этиологического микроб-

ного агента [67, 68].

Как уже отмечалось, CRMO связан с группой серонега-

тивных спондилоартритов, наиболее тесно с SAPHO-син-

дромом. Ряд авторов [68] рассматривает СRMO как вариант

SAPHO с дебютом в детском возрасте.

Предложены следующие диагностические критерии

CRMO [69]:

• ≥2 участков деструкции кости (зона остеолиза, окру-

женная склерозом, обнаруживаемая рентгенологически);

• продолжительность заболевания 6 мес;

• типичные гистологические находки при биопсии по-

раженного участка;

• возраст < 18 лет.

При CRMO отмечен выраженный положительный эф-

фект НПВП. В случае их неэффективности применяют ГК

коротким курсом, бисфосфонаты, реже – препараты интер-

ферона α или γ . Существуют единичные описания исполь-

зования ГИБП – ингибиторов ФНО α (инфликсимаб, эта-

нерцепт) [67, 69].

PAPA-синдромСиндром стерильного гнойного артрита, гангреноз-

ной пиодермии и акне, или PAPA-синдром (Pyogenic ster-

ile Arthritis, Pyoderma gangrenosum, and Acne syndrome) –

редкое заболевание даже среди относительно нечасто

встречающихся АВС. В базе данных Eurofever зарегистри-

ровано всего 6 таких пациентов. Впервые синдром описан

в 1975 г. [26]. Он относится к аутосомно-доминантным за-

болеваниям предположительно с полной пенетрантно-

стью гена [2, 9, 70, 71].

Причинным геном является PSTPIP1, кодирующий

CD2-антиген, связывающий белок 1, или пролин-серин-

треонин-фосфатаз-взаимодействующий белок 1 (pro-

line/serine/threonine phosphatase-interacting protein 1).

Функция PSTPIP1 изучена мало, но показана его спо-

собность связываться с пирином, что наводит на мысль

о том, что продукт данного гена участвует в регуляции

ИЛ 1 β [2, 70, 71].

Клинические признаки РАРА-синдрома [16]:

• рецидивирующий артрит с высоким уровнем нейтро-

фильных лейкоцитов в синовиальной жидкости;

• лихорадка;

• гангренозная пиодермия, преимущественно нижних

конечностей;

• возможное возникновение элементов в местах неболь-

шой травмы, в том числе хирургического вмешательства;

• пустулезные акне;

• лейкоцитоз, повышение СОЭ.

Обычно заболевание дебютирует в раннем детском воз-

расте. Его осложнениями являются выраженный космети-

ческий дефект, который у ряда пациентов вызывает тяже-

лые психологические проблемы, инсулин-зависимый са-

харный диабет и как результат – хроническая почечная не-

достаточность.

Для терапии кожных проявлений синдрома используют

ретиноиды, часто в сочетании с ГК. При суставных прояв-

лениях проводят пункцию сустава с эвакуацией синовиаль-

ного выпота и введением ГК. При этом необходимо убе-

диться в стерильности синовиальной жидкости [16]. Име-

ются сообщения об успешном применении ингибиторов

ФНО α инфликсимаба и этанерцепта, а также антагониста

рецепторов к ИЛ 1 анакинры [16, 72, 73].

Таким образом, представленные данные свидетельству-

ют о том, что симптомы АВС близки к таковым многих за-

болеваний, которые встречаются в практике ревматолога.

Поэтому так важно знание этих заболеваний, особенно в

свете тяжести многих из них и наличия в настоящее время

эффективных методов лечения, в корне изменивших пред-

ставление о прогнозе при данной патологии. Учение об АВС

динамично развивается, и хотя «классические» АВС встре-

чаются не так часто, список заболеваний, относящихся к ау-

товоспалительным, постоянно расширятся. Исключитель-

ное значение имеет формирование представления (концеп-

ции) о группе ИЛ 1-зависимых заболеваний, к которым на-

ряду с «классическими» АВС могут быть отнесены и сис-

темный вариант ЮА, и такое частое ревматическое заболе-

вание, как подагра [74–76]. Эта концепция позволит более

целенаправленно использовать ГИБП у пациентов с АВС.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

57

1. Fietta P. Autoinflammatory disease: the

hereditary periodic fever syndromes. Acta

Biol Ateneo Parmense 2004;75:92–9.

2. Simon A., van der Meer J.W.S.

Patogenesis of familial periodic fever syn-

dromes or hereditary inflammatory syn-

dromes. Am J Physiol Regul Integr Comp

Physiol 2007;292:86–98.

3. Reimann H.A. Periodic disease A probable

syndrome including periodic fever, benign

paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia

and intermittent arthralgia. JAMA

1948;136:239–44.

4. International FMF Consorcium. Ancient

missense mutation in a new member of the

RoReT gene family are likely to cause

Familial Mediterranean Fever. Cell

1997;90:797–807.

5. French FMF Consorcium. A candidate

gene for Familial Mediterranean Fever. J Nat

Genet 1997;17:25–31.

6. Ozen S., Frenkel J., Ruperto N. et al. The

Eurofever Project: towards better care for

autoinflammatory disease. Eur J Pediatr

2011;170:445–52.

7. Sarraustede de Mauntiere C., Terriere S.,

Pugnere D. et al. INFEVERS: the Registry

for FMF and hereditary inflammatory disor-

ders mutations. Nucleic Acid Research

2003;31:282–5.

8. Masters S.L., Simon A., Aksetijevich I. et

al. Horror Autoinflammaticus: The

Molecular Pathophysiology of

Autoinflammatory Disease. Ann Rev

Immunol 2009;27:621–68.

9. Кузьмина Н.Н., Федоров Е.С., Мовси-

сян Г.Р. и др. Аутовоспалительные заболе-

вания – современный взгляд на проблему.

Науч-практ ревматол 2009;1:63–75.

10. Kuijk L.M., Hoffman H.L., Neven B. et

al. Episodic Autoinflammatory Disorders in

Children. In: Handbook of Systemic

Autoimmune Disease. V. 6 Pediatrcs in

Systemic Autoimmune Disease. Ed. R.

Cimas, Lehman T. Elselvier, 2008;119–35.

11. Drenth G., van der Meer G.W.

Hereditary Periodic fever. New Engl J Med

2001;345(24):1748–57.

12. Ozen S. Familial mediterranean fever:

revisiting an ancient disease. Eur J Pediatr

2003;162:449–54.

13. Амрян Г.Г. Периодическая болезнь у

детей: клинико-генетические аспекты и

современный подход к лечению. Автореф.

Л И Т Е Р А Т У Р А

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

58

дисс. … докт. мед. наук. Ереванский гос.

мед. университет им. М. Гераци. Ереван,

2010.

14. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Перио-

дическая болезнь (этиопатогенетиче-

ские и клинические аспекты). М.: МИА,

2000.

15. Grateau G. Clinical and genetic aspects

of the hereditary periodic fever syndromes.

Rheumatology 2004;43:410–5.

16. Drenth G.P., van der Meer G.W. Periodic

fever enters the era of molecular diagnosis. Br

Med J 2000;320:1091–2.

17. Lidar M., Livnech A. Familial

Mediterranean fever: clinical, molecular and

management advancements. Netherlands J

Med 2007;65:318–24.

18. Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al.

Criteria for the diagnosis of familial

Mediterranean fever. Arthr Rheum

1997;40:1879–85.

19. Kalinich T., Haffer D., Niehues T. et al.

Colchicune Use in Children and Adolescents

With Familial Mediterranean Fever:

Literature Review and Consensus Statement.

Pediatrics 2007;119:474–83.

20. Ureten K., Calguneri M., Mesut Onat A.

et al. Iterferon alfa in protracted arthritis of

familial Mediterranean fever: a robust altrrna-

tive for synovectomy. Ann Rheum Dis

2004;64:1527.

21. Frenkel J., Kuijk L., Hofhuis W. et al.

Anakinra in colchicin resistant Familial

Mediterranean Fever. In: 14th European

Paediatric Rheumatology Congress. Sept. 5–9,

2007. Istanbul/Turkey. Abstract book; 252.

22. Metyas S., Arkfeld D.G., Forrester D.M.

et al. Infliximab treatment of Familial

Mediterranean Fever and its effect to second-

ary AA amyloidisis. J Clin Rheum

2004;10:134–7.

23. Yuksel S., Yalcinkaya F., Acar B. et al.

Clinical improvement with infliximab in a

child with amyloidisis secondary to familial

Mediterranean fever. Rheumatology

2006;45:1307–8.

24. Shinkai K., McCalmont T.H., Leslie K.S.

Cryopyrin-assotiated periodic syndrome and

autoinflammation. Clin Exp Dermat

2007;33:1–9.

25. Manji G.A., Wang L., Geddes B.J. et al.

PYPAF1, a PYRYN-containing Apaf-like

protein that assembles with ASC and regulat-

ed activation of NF-kappaB. J Biol Chem

2002;277:11570–5.

26. Toplak N., Frenkel J., Ozen S. An

Internatoinal registry on Autoinflammatory

diseases: the Eurofever experience. Ann

Rheum Dis 2012 doi:10.1136.

27. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Януш-

кевич Т.Н. и др. АА-амилоидоз при син-

дроме Макла–Уэллса. Тер арх

2002;(6):62–72.

28. Jeru I., Duquensnoy P., Fernandes-

Alnemri T. et al. Mutation in NALP12 cause

hereditary periodic fever syndrome. Proc Natl

Acad Sci USA 2008;105:1614–9.

29. Kile R.L., Rusk H.A. A case of cold

urticaria with unusual family history. JAMA

1940;114:1067–8.

30. Hoffman H.M., Mueller J.L. Broide D.H.

et al. Mutation of a new gene encoding a

putative pyrin-like protein caused familial

cold autoinflammatory syndrome and

Muckle–Wells syndrome. Nat Genet

2001;29:301–5.

31. Barron K., Athreya B., Kastner D.

Periodic fever syndromes and other inherited

autoinflammatory diseases in: Textbook of

pediatric rheumatology. Ed. Cassidy J.T. et al.

6th ed. Elsevier Saunders, 2011;642–60.

32. Muckle T.J., Wells M. Urticaria, deafness

and amyloidosis: a new heredo-familial syn-

drome. Q J Med 1962;31:235–48.

33. Dode C., Le Du N., Cuisset L. et al. New

mutations of CIAS that are responsible for

Muckle-Wells syndrome and familial cold

urticaria: a novelmutation underlies both syn-

drome. Am J Hum Gen 2002;70:1498–506.

34. Hawkins P.L., Lachmann H.J.,

Aganna E. et al. Spectrum of Clinical

Features in Muckle-Wells Syndrome and

Response to Anakinra. Arthr Rheum

2004;50:607–12.

35. Lorber J. Syndrome for diagnosis: dwarf-

ing, persistently open fontanelle; recurrent

meningitis; recurrent subdural effusions with

temporary alternate-sided hemiplegia; high-

tone deafness; visual defect with pseudopapil-

loedema; slowing intellectual development;

recurrent acute polyarthritis; erythema mar-

ginatum, splenomegaly and iron-resistant

hypochromic anaemia. Proc R Soc Med

1973;66(11):1070–1.

36. Prieur A.-M., Griscelli G. Arthropathy

with rash, chronic meningitis, eye lesions and

mental retardation. J Pediatr 1981;99:79–83.

37. Feldmann J., Prieur A.-M., Quartier P. et

al. Chronic infantile neurological cutaneous

and articular syndrome is caused by muta-

tions in CIAS1, a gene highly expressed in

polymorphonuclear cells and chondrocytes.

Am J Hum Genet 2002;71:198–203.

38. Prier A.M., Griscelli G., Lampert F. et al.

A chronic, infantile, neurological, cutaneous

and articular (CINCA) syndrome, a specific

entity analised in 30 patients. Scand J

Rheumat 1987;66(Suppl.):57–68.

39. Hassink S.G., Goldsmith D.P. Neonatal

onset multisystem inflammatory disease.

Arthr Rheum 1983;26:668–73.

40. Lovell D.J., Bowyer S.L., Solinger A.M.

Interleukine-1 Blockade by Anakinra

Improves Clinical Symptoms in Patients With

Neonatal-Onset Mutisystem Inflammatory

Disease. Arthr Rheum 2005;52:1283–6.

41. Goldbach-Mansky R., Daily N.J.,

Canna S.W. et al. Neonatal-Onset

Mutisystem Inflammatory Disease

Responsive to Interleukine-1 Inhibition. New

Engl J Med 2006;355:581–92.

42. Kuemmerle-Deschner G.B., Fizaribacliev

N. Muckle–Wells syndrome Effective treat-

ment with Anakinra. Arthr Rheum

2007;56:9(Suppl.):290.

43. Goldbach-Mansky R., Shroff S.D.,

Wilson M. et al. A pilot study to evaluate the

safety and efficacy of the long-acting inter-

leukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1

Trap) in patients with familial cold autoin-

flammatory syndrome. Arthr Rheum

2008;58(8):2432–42.

44. Hoffman H.M., Throne M.L., Amar N.J.

et al. Efficacy and safety of rilonacept (inter-

leukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-

associated periodic syndromes: results from

two sequential placebo-controlled studies.

Arthr Rheum 2008;58(8):2443–52.

45. Lachmann H., Kone-Paut I.,

Kuemmerle-Deschner G.B. et al. for the

Canakinumab in CAPS Study Group. Use of

canakinumab in the cryopyrin-associated

periodic syndrome. N Engl J Med

2009;360:2416–25.

46. Aksentijevich I., Master S.L.,

Ferguson P.D. et al. An autoinflammatory

disease with Deficiency of the

Interleukin-1-Receptor Antagonist. N Engl J

Med 2009;360:2426–37.

47. Goldbach-Mansky R., Kastner D.L.

Autoinflammation: The prominent role of

IL-1 in monogenic autoinflammatory dis-

eases and implication for common illnesses. J

Allergy Clin Immunol 2009;124:1141–51.

48. Van der Meer J.W.H., Vossen J.M.,

Radl J. et al. Hyperimmunoglobulinemia D

and periodic fever: a new syndrome. Lancet

1984;1:1087–90.

49. Drenth J.P., Guisset L., Grateau G. et al.

Mutation in the gene encoding mevalonate

kinase cause hyper-IgD and periodic fever

syndrome. Nat Genet 1999;22:178–81.

50. Klasen I.S., Goertz J.H.C.,

van de Wiel G.A.S et al. Hyper-

Immunoglibulin A in the

Hyperimmunoglobulinemia D syndrome.

Clinical and Diagnostic Lab Imm 2001;8:58–61.

51. Drenth J.P., Powell R.J., Brown N.S. et

al. Interferon-gamma and urine neopterin

attacks of the hyperimmunoglobulinemia D

and periodic fever syndrome. Eur J Clin

Invest 1995;25:683–6.

52. Simon A., Drewe E., van der

Meer J.W.M. Simvastatin Treatment for

Inflammatory Attacks of the

Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic

Fever Syndrome. Simvastatin Treatment for

Inflammatory Attacks of the

Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic

Fever Syndrome. Clinical Pharmacology &

Therapeutics 2004;75:476–83.

53. Bodar E.J., van der Hilst J.C., Drent J.P.

et al. Effect of etanercept and anakinra on

inflammatory attaks in the hyper-Ig D syn-

drome: introduction a vaccination provoca-

tion model. Neth J Med 2005;63:260–4.

54. Takada K., Aksentjevich G., Mahadevan V.

et al. Favorable preliminary experience with

Etanercept in two patients with hyperim-

munoglobulinemia D syndrome and periodic

fever syndrome. Arthr Rheum

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

59

2003;48:2645–51.

55. Nevyjel M., Pontillo A., Calligaris L.

et al. Diagnostics and Therapeutic Insights in

a Severe Case of Mevalonate Kinase

Deficiency. Pediatrics 2007;119:523–7.

56. Marshall G.S., Edwards K.M., Butler J.

et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis,

and aphthous stomatitis. J Pediatr

1987;110:43–6.

57. Willamson L.M., Hull K.M., Mehta R. et

al. Familial Hibernian fever. Q J Med

1982;51:469–80.

58. Stjernberg-Salmela S., Ranki A.,

Karenko et al. The genetic background of

Tumor Necrosis Factor-associated periodic

syndrome and other systemic autoinflamma-

tory disorders. Scand J Rheum

2004;33:133–9.

59. Drewe E., Huggis M.L., Morgan A.G. et

al. Treatment of renal amyloidosis with etaer-

cept in tumor necrosis factor receptor-associ-

ated periodic syndrome. Rheumatology

2004;43:1405–14.

60. Arostegui J.I., Solis P., Aldea A. et al.

Etanercept plus colchicines treatment in a

child with tumor necrosis factor receptor-

associated periodic syndrome abolished auto-

inflammatory episodes without normilising

the subclinical acute phase response. Eur J

Pediatr 2005;164:13–6.

61. Stojanov S., Hoffman F., Kery A. et al.

Cytokine profile in PFAPA syndrome suggest

continious inflammation and redused anti-

inflammatory response. Eur Cytokine Netw

2006;17:90–7.

62. Feder H.M., Bialecki C.A. Periodic fever

associated with aphthous stomatitis, pharyn-

gitis and cervical adenitis. Ped Infect Dis J

1989;8:186–7.

63. Padeh S., Brezniak N., Zemer D. et al.

Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngi-

tis and adenopathy syndrome: clinical char-

acteristics and outcome. J Pediatr

1999;135:98–101.

64. Giedeon A., Holthusen W., Masel L.F. et

al. Subacute and chronic symmetrical

osteomyelitis. Ann Radiol 1972;15:329–42.

65. Gustavson K.H., Willbrand H.F.

Symmetric osteomyelitis. Acta Radiol

1974;15:551–7.

66. Bjorksten B., Gustavson K.H.,

Eriksson B. et al. Chronic recurrent multifo-

cal osteomyelitis and pustulosis palmoplan-

taris. J Pediatr 1978; 93:227–31.

67. Girschick H.J., Raab P., Surbaum S. et al.

Chronicnon-bacterial steomyelitis in chil-

dren. Ann Rheum Dis 2005;64:279–85.

68. Vittecoq O., Ait Said L., Michot C. et al.

Evolution of recurrent multifocal osteitis

toward spondyloartropathy over long term.

Arth Rheum 2000;43:109–19.

69. Miettunen P.M., Wei X., Kaura D. et al.

Dramatic pain relief and resolution of bone

inflammation following pamidronate in 9

pediatric patients with persistent chronic rec-

curent muktifocal ostomyelitis. Pediatr

Rheum Online J 2009;7:2.

70. Wise C.A., Gillum J.D., Seideman C.E.

Mutation in CD2BP discript binding to PTP

PEST and are responsible for PAPA syn-

drome, an autoinflammatory disorder. Hum

Mol Genet 2002;11:961–9.

71. Yeon H.B., Lindor N.M., Seideman J.G.

et al. C.E. Pyogen arthritis, pyoderma gan-

grenosum and acne syndrome maps to chro-

mosome 15q. Am J Hum Gen

2000;66:1443–8.

72. Dierselhuis M.P., Frenkel J.,

Wulffraat N.M. et al Anakinra for flares of

pyogenic arthritis in PAPA syndrome.

Rheumatology 2005;44:406–8.

73. Cortis E., De Benedetty F., Insalaco A.

Abnormal production of tumor necrosis

(TNF) alfa and clinical efficacy of the TNF

inhibitor etanercept in patient with PAPA

syndrome. J Pediatrics 2004;145:851–5.

74. Pascual V., Allantaz F., Arce E. et al. Role

of interleukin-1 (IL-1) in the patogenesis of

systemic onset juvenile idiopathic arthritis

and clinical response to IL-1 blockade. The J

Exp Med 2005;201(9):1479–86.

75. Drenth J.P.H., van der Meer W.M. The

Inflammasome- A Linebacker of Innate

Defense. N Engl J Med 2006;355:730–2.

76. Masters S.L., Simon A., Aksentijevich I.

et al. Horror Autoinflammaticus: The

Molecular Pathophysiology of

Autoinflammation Disease. Ann Rev

Immunol 2009;27:621–68.

Контакты: Елена Владимировна Лыгина lygina_ev@mail.ruContact: Elena Vladimirovna Lygina lygina_ev@mail.ru

Х о н д р о п р о те к т о р ы в л е ч е н и и о с те о а р т р о з а

Е.В. ЛыгинаГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ

Среди всех суставных заболеваний наибольшее медико-

социальное значение имеет остеоартроз (ОА), несмотря на

определенный прогресс в его диагностике и лечении. ОА —

это гетерогенная группа заболеваний с различной этиологи-

ей, но близкими биологическими, морфологическими и

клиническими проявлениями и исходом, в основе которых

лежит поражение всех компонентов сустава, в первую оче-

редь хряща, а также субхондрального участка кости, сино-

виальной оболочки, связок, капсулы, периартикулярных

мышц. С современных позиций ОА рассматривают как сис-

темное заболевание, при котором в патологический про-

цесс вовлекаются все ткани сустава как единого целостного

органа [1, 2]. Распространенность ОА зависит от локализа-

ции, возраста, пола, этнических особенностей. Истинную

распространенность ОА трудно оценить, так как обычно

при этом заболевании не наблюдается параллелизма между

клиническими, морфологическими, рентгенологическими

и артроскопическими данными. Заболеваемость ОА состав-

ляет 8,2 на 100 тыс. населения, им страдает 20% населения

земного шара [3]. По данным Минздравсоцразвития РФ, с

2000 по 2009 г. число больных ОА увеличилось более чем в 2

раза и распространенность ОА (на 100 тыс. населения) воз-

росла за 10 лет на 51,1%. В США до 70% населения в возрас-

те старше 65 лет имеют рентгенологические признаки забо-

левания [4]. В возрасте 60 лет и старше клинические прояв-

ления ОА определяются у 9,6% мужчин и 18% женщин [5].

ОА непосредственно не влияет на жизненный прогноз, но

является одной из основных причин временной (60%) и

стойкой (11,5%) потери трудоспособности, уступая в этом

отношении только ИБС [6]. По данным ВОЗ, только ОА ко-

ленных суставов находится на 4-м месте среди основных

причин нетрудоспособности у женщин и на 8-м у мужчин.

Рассматривая вопросы терапии ОА, следует понять, ка-

кие дегенеративно-деструктивные процессы развиваются в

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

60

хрящевой ткани при этом заболевании. Хрящевая ткань со-

стоит из клеток хондроцитов, коллагеновых структур и ос-

новного вещества. Важнейшими компонентами основного ве-

щества являются гиалуроновая кислота и сложные протеогли-

кановые комплексы, состоящие из гликозаминогликанов,

соединенные с белками. Нити гиалуроновой кислоты прони-

зывают все пространство хрящевой ткани, та же гиалуроно-

вая кислота обеспечивает «смазку» поверхности хряща.

При ОА происходит деградация хрящевой ткани, что

проявляется прежде всего, разрушением протеогликановых

комплексов и последующим обезвоживанием хряща. Изме-

няется обмен веществ в хрящевой ткани, нарушается равно-

весие между анаболическими и катаболическими процесса-

ми в сторону преобладания последних. Снижается биосин-

тетическая активность хондроцитов, следствием чего явля-

ется снижение синтеза основных макромолекул — протеог-

ликанов и коллагена II типа — и повышение синтеза не-

свойственного нормальной хрящевой ткани коллагена I,

III, X типов (короткий коллаген). Матрикс хряща теряет

хондроитин сульфат (ХС) и гиалуроновую кислоту, которые

синтезируются клетками хряща [7—9].

Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и

прогрессировании ОА весьма важную роль играет воспале-

ние [10, 11]. В пораженном суставе усиливается продукция

«провоспалительных» цитокинов, циклооксигеназы, что

инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение

хрящевой ткани и окружающих структур сустава. Ключевое

значение в большом каскаде провоспалительных медиато-

ров отводится интерлейкину 1β (ИЛ 1β), который экспрес-

сируется в пораженном ОА хряще и стимулирует выработку

металлопротеиназ (коллагеназы, аггреканазы, стромелизи-

на 1, желатиназы) [12—14]. Кроме того, ИЛ 1β тормозит

экспрессию коллагена и протеогликанов, стимулирует син-

тез и высвобождение эйкозаноидов — простагландинов и

лейкотриенов. В развитии ОА также участвуют другие чле-

ны суперсемейства ИЛ 1, идентифицированные в последнее

время, в частности ИЛF 1 и ИЛF 10, а также такие провос-

палительные цитокины, как ФНО β, ИЛ 6, ИЛ 17, ИЛ 18,

онкостатин М, фактор ингибиции лейкемии. В каскаде вос-

палительных медиаторов при ОА задействованы протеазак-

тивированные рецепторы (PARs), прежде всего PAR 2 [15].

В настоящее время высказывается предположение, что

ОА и его последующее прогрессирование могут быть след-

ствием атероматозной болезни сосудов субхондральной ко-

сти [16]. Повышенная продукция NO запускает апоптоз

хондроцитов. Развивается протеогликановая недостаточ-

ность матрикса, хрящевая ткань теряет гликозаминоглика-

ны. Продукты деградации хряща обладают антигенными

свойствами. Попадая в синовиальную жидкость, они прово-

цируют синовиальное воспаление, что приводит к наруше-

нию обменных процессов в синовиоцитах и снижению об-

разования эндогенных гиалуроновой кислоты и синовиаль-

ной жидкости [12, 13].

Терапия ОА должна быть комплексной, дифференци-

рованной, длительной и систематической. Необходимо

учитывать многообразие факторов, вызвавших заболева-

ние, его стадию, особенности клинического течения, сте-

пень нарушения функции опорно-двигательного аппарата.

Оптимальным считается сочетание немедикаментозных, в

том числе физической реабилитации (ограничение нагруз-

ки, использование дополнительной опоры, снижение мас-

сы тела, увеличение силы мышц, стабилизирующих пора-

женный сустав, ортопедических нарушений), и медикамен-

тозных методов лечения.

Основными задачами терапии ОА являются:

• уменьшение болевого синдрома;

• улучшение функции пораженного сустава, уменьше-

ние степени и частоты нетрудоспособности;

• предотвращение или замедление прогрессирования

заболевания и его осложнений;

• улучшение качества жизни больных [17].

Основным клиническим симптомом ОА является боль

в суставах различной интенсивности и продолжительности:

у 25% больных старше 50 лет боль очень сильная, что приво-

дит не только к ограничению функциональной активности,

но и к полной потере трудоспособности [18, 19]. Терапия ОА

прежде всего должна быть направлена на уменьшение боли,

хронизация которой связана в том числе с наличием воспа-

ления как ключевого механизма патогенеза ОА [20]. Долж-

на быть надежная аналгезия, так как боль является факто-

ром, усугубляющим сердечно-сосудистые, легочные заболе-

вания, вызывающим психологические расстройства (трево-

га, депрессия), что в свою очередь негативно сказывается на

течении коморбидных состояний. Показано, что боль при

ОА не только ухудшает качество жизни больных ОА, но и

коррелирует с уменьшением продолжительности жизни да-

же в большей степени, чем наличие сопутствующих потен-

циально ургентных заболеваний (ИБС, артериальная ги-

пертензия — АГ и др.). При сочетании у больных ОА и сер-

дечно-сосудистых заболеваний относительный риск (95%

ДИ) 5-летней смерти нарастал в 4,2 раза при уровне боли

>40 мм по ВАШ по сравнению с таковыми у больных, имев-

ших боль <40 мм по ВАШ [21]. У пожилых пациентов про-

должительность жизни зависит в большей степени от ин-

тенсивности боли, чем от сопутствующих заболеваний [19].

В целом прямые медицинские затраты в группе больных ОА

могут быть в 2,5 раза выше, чем у пациентов аналогичного

возраста, но без ОА [22].

По данным Европейской антиревматической лиги

(EULAR, 2003), применение нестероидных противовоспа-

лительных препаратов (НПВП) и хондропротекторов в ле-

чении ОА является наиболее эффективным (класс доказа-

тельности IА) [23]. Самая высокая распространенность ОА

все-таки отмечается у больных пожилого возраста, у кото-

рых часто имеются и сопутствующие заболевания, требую-

щие медикаментозной терапии. Это создает дополнитель-

ные сложности ведения пациентов. Врач должен учитывать

взаимодействие препаратов, спектр их нежелательных про-

явлений. Несмотря на определенный прогресс, достигну-

тый в последние годы в лечении ОА, проблемы, связанные с

безопасностью лекарственных средств, сохраняются.

НПВП широко применяются при ОА, однако риск развития

нежелательных явлений — желудочно-кишечных, кардио-

васкулярных, нефрологических и других — достаточно вы-

сок. Прием НПВП усугубляет течение АГ, уменьшает эффе-

ктивность антигипертензивной терапии, может усугубить

застойную сердечную недостаточность [21, 24—26]. Хорошо

известно развитие НПВП-гастропатии, НПВП-энтеропа-

тии, ассоциированной с приемом НПВП диспепсии, часто-

та которых нарастает у лиц пожилого возраста. Назначение

селективных ингибиторов ЦОГ 2, например нимулида,

уменьшает риск развития НПВП-гастропатии, прием этих

препаратов, как правило, не влияет на течение АГ, но связан

с риском развития кардиоваскулярных осложнений и требу-

ет у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой систе-

мы комбинации с низкими дозами аспирина.

Таким образом, проблемы уменьшения болевого син-

дрома при ОА очевидны. Назначение препаратов, оказыва-

ющих не только симптом-модифицирующее, но и структур-

но-модифицирующее действие при ОА, способно умень-

шить потребность в анальгетической терапии.

Хондропротекторы — структурные элементы (гликоза-

миногликаны) натуральной хрящевой ткани, необходимые

для построения и обновления суставного хряща и способ-

ные оказывать модифицирующее влияние на течение забо-

левания. Так называемые хондропротекторы, также угне-

тают воспаление в тканях сустава. Действуют они очень

медленно, применяют их длительно. Для получения реаль-

ного лечебного эффекта требуется не менее 4—6 мес лече-

ния, лучше 2—3 курса в течение года. Существуют лекарст-

венные препараты в виде таблеток, капсул, порошков для

приема внутрь (саше), инъекций, мазей и гелей.

Среди медленно действующих препаратов в лечении

ОА наибольшая доказательная база имеется для хондроитин

сульфата (ХС) и глюкозамин (ГА) сульфата [27, 28]). Имен-

но эти препараты широко используются в ревматологиче-

ской практике.

ХС (C6H14NO5)SO4+2NaCl — глюкозаминогликан, со-

стоящий из длинных полисахаридных цепей повторяющих-

ся соединений дисахарида N-ацетилгалактозамина и глю-

куроновой кислоты. ХС представляет собой сульфатиро-

ванный глюкозаминогликан, выделяемый из хрящей птицы

и крупного рогатого скота. Он является основным компо-

нентом экстрацеллюлярного матрикса многих тканей,

включая хрящ, кость, кожу, стенки артериальных сосудов,

связки и сухожилия. В организме он образуется из глюкоза-

мина и состоит из нескольких фракций, различающихся по

молекулярной массе. В зависимости от дисахаридных пос-

ледовательностей ХС подразделяется на: ХС типа А (хонд-

роитин-4-сульфат), ХС типа С (хондроитин-6-сульфат) и

ХС типа В, связанный с цепями дерматана сульфата, описа-

ны также ХС типа Д и Е. Для лечебных целей используются

две формы [29]. Молекула ХС сильно заряжена и обладает

полианионными свойствами, благодаря чему участвует в

транспорте воды, аминокислот и липидов. В желудочно-ки-

шечном тракте почти полностью всасываются его низкомо-

лекулярные фракции. Фармакокинетические исследования

показали, что биодоступность препарата при введении

внутрь составляет около 13—15%, при наружном примене-

нии — от 20 до 40% [30, 31]. Максимальная концентрация

ХС в крови обнаруживается через 3—4 ч после приема

внутрь, а в синовиальной жидкости — спустя 4—5 ч. Выво-

дится в основном почками в течение суток. Проявляет вы-

сокую тропность к хрящевой ткани, лечебный эффект

обычно развивается в течение 3—5 нед после начала приема.

После отмены препарата лечебное действие продолжается

еще в течение 2—3 мес. Препарат хорошо переносится боль-

ными, нежелательные явления отмечались лишь у 2% паци-

ентов и проявлялись гастралгией, обострением хроническо-

го холецистита, аллергической реакцией и отечностью голе-

ней. По оценке EULAR, ХС является самым безопасным

лекарственным средством для лечения ОА, значение его то-

ксичности равно 6 по 100-балльной шкале [27]. На фоне те-

рапии ХС теоретически возможно усиление действия не-

прямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков

[32]. Однако клинические исследования не выявили каких-

либо значимых побочных эффектов и нежелательных взаи-

модействий с другими лекарственными средствами при его

длительном применении [33].

Механизм действия ХС многогранен. ХС приводит к

активации функции хондроцитов, вследствие чего происхо-

дит стимуляция синтеза ими протеогликанов с нормальной

полимерной структурой. Активирует синтез высокомолеку-

лярной гиалуроновой кислоты синовиоцитами [34]. Вызы-

вает подавление активности ферментов, разрушающих

хрящ, — металлопротеиназ (стромелизина, коллагеназы и

др.) [35]. Подавляет преждевременную гибель (апоптоз)

хондроцитов [36], а также подавляет биосинтез ИЛ 1β и дру-

гих медиаторов воспаления [37—39]. Улучшает микроцир-

куляцию в субхондральной кости и синовиальной ткани.

Маскирует вторичные антигенные детерминанты и подав-

ляет хомотаксис [40]. Противовоспалительное действие ХС

также связывают с торможением активности лизосомаль-

ных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии

провоспалительных цитокинов. В пользу последнего свиде-

тельствует возможность снижения дозы НПВП на фоне ле-

чения ХС [32]. Таким образом, ХС оказывает существенное

влияние на процессы метаболизма различных структур сус-

тава, воздействуя практически на все основные патогенети-

ческие механизмы развития ОА [34, 41]. Иными словами,

механизм действия ХС сводится к подавлению катаболиче-

ских и стимуляции анаболических процессов, что свиде-

тельствует о хондромодифицирующем (хондропротектив-

ном) эффекте препарата.

Обсуждается возможность положительного влияния

хондропротекторов на течение сердечно-сосудистых заболе-

ваний ввиду общих патофизиологических механизмов ОА и

сердечно-сосудистой патологии. В патогенезе гиперхолесте-

ринемии, АГ, сахарного диабета и атеросклероза играет роль

оксидативный стресс, связанный с изменением баланса, в

частности оксида азота (NO) в сосудистой стенке [42, 43].

Благодаря способности ХС влиять на NO, подавлять актив-

ность фактора транскрипции Nf-B, улучшать микроцирку-

ляцию, препятствуя образованию фибриновых тромбов, за-

медлять всасывание жиров в кишечнике и уменьшать гипер-

липидемию, возможно, в будущем будет достоверно доказа-

но его положительное действие на течение сердечно-сосуди-

стой патологии. На настоящий момент имеется небольшое

количество исследований, доказавших положительное влия-

ние ХС на течение коронарной болезни сердца.

ГА — аминомоносахарид, получаемый из хитина, вы-

деленного из панциря ракообразных. Существует в виде

трех солей: глюкозамина гидрохлорида [(C6H13NO3)+HCl],

глюкозамина сульфата [(C6H13NO3)+H2SO4] и N-ацетил-

глюкозамина (C8H15NO3). ГА, будучи моносахаридом, явля-

ется предшественником многих глюкозаминогликанов,

таких как гепаран сульфат, кератан сульфат и гиалуронан.

ГА является важным компонентом клеточной мембраны и

поверхности клетки, играет роль в формировании хряща,

связок, сухожилий, синовиальной жидкости, кожи, кос-

тей, ногтей, сердечных клапанов и кровеносных сосудов

[29]. По фармакодинамике ГА близок к ХС. ГА сульфат

стимулирует хондроциты, что повышает синтез протеогли-

канов (хондропротективное действие). Подавляет выра-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

61

ботку ИЛ 1β, ФНО α и других маркеров воспаления, сни-

жает продукцию NO, лизосомальных ферментов (противо-

воспалительное действие) [44, 45].

Действие ГА и ХС изучалось во многих клинических ис-

следованиях, доказавших симптом-модифицирующее и

структурно-модифицирующее действие данных препаратов.

В 2008 г. опубликованы результаты оценки симптомати-

ческих средств замедленного действия с использованием

GRADE-системы (Grading of Recommendations Assessment,

Development and Evaluation), основанной на последователь-

ном изучении качества доказательства после определения

риска и пользы от применения лекарственного средства и

вычисления силы рекомендаций, в которых доказано преи-

мущество ХС, ГА сульфата, диацереина, неомыляющихся

соединений авокадо и сои по отношению пользы и риска

терапии: степень рекомендаций — сильная, качество дока-

зательств — умеренное (см. таблицу) [46].

Проведен метаанализ 15 двойных слепых плацебоконт-

ролируемых исследований (6 — ГА, 9 — ХС), результаты ко-

торого свидетельствуют об эффективности этих препаратов:

стандартизированное среднее различие для ГА сульфата со-

ставило 0,44 (95% ДИ 0,24—0,64) и для ХС — 0,78 (95% ДИ

0,60—0,95) [27, 47].

Практически в это же время опубликовали данные сис-

тематического обзора 16 рандомизированных контролируе-

мых исследований, сравнивавших ГА и плацебо (13 исследо-

ваний), ГА и НПВП (3 работы) [48]. Подчеркнута значитель-

ная гетерогенность исследований в плане способа приема

ГА, классификации ОА, оцениваемых групп суставов и изме-

рения конечных точек. В 15 исследованиях изучался ГА суль-

фат и в 1 — ГА гидрохлорид. Авторы показали, что лечение

ГА вызывает уменьшение боли и улучшение функции суста-

вов, сходные с таковыми при использовании других симпто-

матических препаратов (простые анальгетики, НПВП), а

безопасность препарата не отличается от плацебо. В боль-

шинстве клинических исследований использовался ГА суль-

фат, данных о клинической эффективности ГА гидрохлори-

да значительно меньше. В Европе традиционно применяет-

ся ГА сульфат, эффективность которого подтверждена в пос-

леднем исследовании GUIDE [49]. В данном исследовании

оценивали эффективность и безопасность ГА сульфата по

сравнению с простым анальгетиком (парацетамол) и плаце-

бо у больных ОА коленных суставов. В исследование вклю-

чено 318 больных гонартрозом II—III рентгенологической

стадии, длительность терапии составила 6 мес. Число отве-

тивших на терапию по критерию OMERACT-OARSI было

выше, чем при использовании плацебо как в группе параце-

тамола (р=0,047), так и в группе ГА сульфата (р=0,004). При

анализе минимального клинически значимого улучшения

ГА сульфат оказался достоверно лучше плацебо как в отно-

шении боли (р=0,023), так и в отношении функции

(р=0,008), а парацетамол — только в отношении функции

(р=0,025). Число больных, которым потребовалась экстрен-

ная аналгезия, в группе плацебо оказалось значимо выше

(91,2%), чем в группах парацетамола (79,2%) и ГА сульфата

(77,6%). Таким образом, по данным исследования GUIDE,

ГА сульфат может считаться предпочтительным средством

для симптоматической терапии при гонартрозе.

Структурно-модифицирующее действие ГА сульфата в

суточной дозе 1500 мг изучено в 2 двойных слепых рандоми-

зированных плацебоконтролируемых 3-летних исследова-

ниях у 212 и 202 больных гонартрозом [50, 51]. Анализ ре-

зультатов показал, что через 3 года у больных, леченных ГА

сульфатом, не выявлено статистически значимого сужения

суставной щели в отличие от пациентов, получающих пла-

цебо (+0,06 против — 0,31 мм в первом исследовании и

±0,04 мм против — 0,19 мм во втором).

Длительное наблюдение за этими

больными позволило выявить, что от-

носительный риск эндопротезирова-

ния был достоверно ниже у леченных

ГА сульфатом по сравнению с группой

плацебо [52]. Тяжелые побочные эф-

фекты на фоне приема препарата не

отмечены, зафиксированы легкая

тошнота, жидкий стул, головокруже-

ние, которые проходят без отмены

препарата.

Метаанализ ХС, который включал 7 двойных слепых

плацебоконтролируемых клинических исследований (703

больных) длительностью от 56 до 1095 дней (большинство

исследований продолжалось от 90 до 180 дней), определил

эффективность ХС для боли, равную 0,9 (95% ДИ 0,80—1,0),

и для функции суставов — 0,74 (95% ДИ 0,65—0,85) [53].

G. Bana и соавт. [54] проанализировали результаты 7

РКИ применения ХС при ОА тазобедренных и коленных

суставов. Отмечено достоверное уменьшение интенсивно-

сти боли в суставах и индекса Лекена.

Структурно-модифицирующее действие ХС изучалось

в нескольких длительных двойных слепых плацебоконтро-

лируемых исследованиях у больных с ОА. В исследовании,

проведенном B.A. Michel и соавт. [55], в качестве главного

критерия оценки действия ХС использовалась структурная

конечная точка (рентгенологическая динамика изменения

ширины суставной щели). Показано, что терапия ХС в дозе

800 мг/сут в течение 2 лет оказывала статистически досто-

верное стабилизирующее влияние на ширину суставной ще-

ли у больных гонартрозом.

В 2006 г. на сессии EULAR A. Kahan и соавт. представи-

ли результаты исследования STOPP, согласующиеся с дан-

ными предыдущей работы: лечение в течение 2 лет ХС 622

больных гонартрозом показало замедление у них прогрес-

сирования заболевания по сравнению с группами плацебо.

В последнем метаанализе M. Hochberg и соавт. (2008) при-

шли к аналогичным выводам [29].

Применение ХС на протяжении 3 лет при ОА суставов

кистей вызывало протективное действие в отношении поя-

вления новых эрозий [56]. Эти данные подтверждены ре-

зультатами исследований G. Rovetta и соавт., которые на-

значали больным ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет [57].

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

62

Р е к о м е н д а ц и и , о с н о в а н н ы е н а о т н о ш е н и и п о л ь з а / р и с к

Препарат Степень рекомендации Качество доказательства Польза/риск

ХС

ГА сульфат

Диацереин

Авокадо/соя

Сильная

То же

"

"

Умеренное

То же

"

"

Преимущество

То же

"

"

В эксперименте выявлен синергизм в действии ХС и

ГА, что проявлялось значительным увеличением продукции

протеогликанов хондроцитами при совместном примене-

нии этих веществ по сравнению с монотерапией каждым из

этих препаратов. Так, при монотерапии ХС и ГА продукция

хондроцитами гликозаминогликанов увеличивалась на

32%, а при комбинированной терапии — на 96,6% [12]. Это

послужило экспериментальным обоснованием для комби-

нированного использования ХС и ГА, появились комбини-

рованные препараты, содержащие оба этих вещества, на-

пример препарат КОНДРОнова и др. [58—60].

В США под эгидой Национального института здоро-

вья для оценки симптом-модифицирующего действия

этих препаратов проведено многоцентровое двойное сле-

пое плацебоконтролируемое клиническое исследование в

параллельных группах, посвященное сравнительному изу-

чению эффективности ХС, ГА гидрохлорида, целекоксиба,

комбинации ХС и ГА гидрохлорида по сравнению с плаце-

бо у больных гонартрозом (Glucosamine/Chondroitin

Arthritis Intervention Trial — GAIT) [61]. В исследование

включено 1583 пациента (мужчины и женщины старше 40

лет) из 16 медицинских центров с ОА коленных суставов

II—III рентгенологической стадии по Kellgren—Lawrence и

болевым синдромом длительностью минимум 6 мес. Пер-

вичной конечной точкой исследования было 20% умень-

шение боли в суставах по шкале WOMAC через 6 мес лече-

ния, структурно-модифицирующий эффект оценивался

через 24 мес. Результаты исследования свидетельствуют о

том, что комбинация ХС и ГА оказалась более эффектив-

ной в отношении уменьшения болевого синдрома в под-

группе больных ОА с умеренной и выраженной болью в

коленных суставах по сравнению с плацебо (79,2 и 54,3%

соответственно; p=0,002). Однако авторам не удалось по-

казать структурно-модифицирующее действие всех препа-

ратов по сравнению с плацебо, только у больных с началь-

ными стадиями ОА (II рентгенологическая стадия) через 2

года лечения отмечено замедление сужения суставной ще-

ли, хотя и недостоверное. Вероятно, эти данные требуют

подробной интерпретации, поскольку не согласуются с

полученными ранее результатами, подтверждающими

структурно-модифицирующее действие, например ХС. Та-

ким образом, при совместном применении ХС и ГА суль-

фата наблюдается аддитивное действие и повышается эф-

фективность лечения.

Диацереин (артрокер) представляет собой ацетилиро-

ванную форму реина. Механизм действия препарата связан

с ингибицией синтеза ИЛ 1 и блокированием его активно-

сти. Он уменьшает количество рецепторов-активаторов

плазминогена на синовиоцитах и хондроцитах, тем самым

угнетает превращение плазминогена в плазмин, снижает

продукцию металлопротеиназ, угнетает высвобождение ли-

зосомальных ферментов. Стимулирует синтез глюкозами-

ногликанов, протеогликанов, не влияет на синтез простаг-

ландинов. В метаанализе T.S.A. Fidelix и соавт. [62] обобщены

данные 7 рандомизированных контролируемых исследова-

ний, опубликованных до 2004 г. и включавших 2069 пациен-

тов. Поиск публикаций осуществлялся в базах данных MED-

LINE (1966—2004 гг.), EMBASE (1980—2004 гг.), CENTRAL и

LILACS (1982—2004 гг.). Метаанализ показал хотя и неболь-

шую, но постоянную эффективность диацереина при ОА.

Диацереин достоверно значимо уменьшал боль по сравне-

нию с плацебо при ОА коленных и тазобедренных суставов.

Эффект наступает через 2—4 нед лечения, достигает макси-

мума через 4—6 нед и сохраняется в течение 1—3 мес после

отмены препарата. Структурно-модифицирующий эффект

доказан для ОА тазобедренных суставов. Среди нежелатель-

ных явлений наиболее часто отмечалась диарея (42%). Таким

образом, диацереин обладает симптом-модифицирующими

и структурно-модифицирующими свойствами.

Безусловно, не следует переоценивать терапевтические

эффекты хондропротекторов. С их помощью невозможно

полностью восстановить хрящевую ткань, поэтому при глу-

боких дегенеративных изменениях хряща они мало эффек-

тивны. Хондропротекторы следует назначать на сравни-

тельно ранних стадиях болезни, когда они наиболее эффек-

тивны. Основная цель такой терапии заключается в защите

хряща от дальнейшего разрушения в результате прогресси-

рования ОА, а также в уменьшении выраженности основ-

ных симптомов этого заболевания.

На настоящий момент ревматолог имеет достаточный

арсенал хондропротекторов. Однако проблема терапии ОА

полностью не решена. Поскольку в патогенезе ОА играют

роль различные факторы, возможно, будущее за использо-

ванием комбинированной терапии противоартрозными

средствами с различными механизмами действия. Пилот-

ные исследования комбинированной хондропротективной

терапии уже проводились, но данный вопрос требует даль-

нейшего изучения для получения доказательной базы.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

63

1. Pelletier J.-P., Martel-Pelletier J.,Abramson S.B. Osteoarthritis an inflammato-ry disease. Arthr Rheum 2001;44(6):1237—47.2. Pincus T. Clinical evidence for osteoarthri-tis as an inflammatory disease. Curr RheumRep 2006;3(6):524—34.3. Smith M.M., Ghosh P. Osteoarthritis:Current status and future directions. APLARJ Rheum 1998;2:27—53.4. Lawrence R.C., Brummer Jm., Bier F.Osteoarthritis prevalence in the populationand relationship between symptoms and x-raychanges. Ann Rheum Dis 1966;25:1—24.5. Woolfe F.D., Pfleger B. Burden of majormusculoskeletal conditions. Bull World Organ2003;81:646—56.6. Артеменко Н.А. Особенности прогрес-

сирования и лечения остеоартроза. РМЖ2005;7(13):403—6.7. Алексеева Л.И., Цветкова Е.С. Остеоар-троз: из прошлого в будущее. Науч-практревматология. 2009;2 (прил.):31—7.8. Берглезов М.А., Андреева Т.М. Остео-артроз (этиология, патогенез). Вестнтравматол и ортопед 2006;4:79—86.9. Верткин А.Л., Алексеева Л.И., Наумов А.В.и др. Остеоартроз в практике врача-тера-певта. РМЖ 2008;16(7):476—80.10. Артеменко Н.А., Чвамания М.А. Осо-бенности прогрессирования и лечения ос-теоартроза. РМЖ 2005;13(7):403—7.11. Бадокин В.В. Значение воспаления вразвитии и течении остеоартроза. Consmed 2009;11(9):91—5.

12. Lippielo L., Grande D. In vitro chon-droprotection of glucosamine and chondroitinsulfate in a rabbit model of a OA and demon-stration of metabolic synergy on chondrocyte invitro. Ann Rheum Dis 2000;59(Suppl. 1):266.13. Teitelbaum S.L. Bone resorption byosteoclasts. Science 2000;289:147—8.14. Henrotin Y., Reginster T. In vitro differ-ence among nonsteroidal anti-inflammatorydrug in their activities related toOsteoarthritis pathophysiology. OsteoarthrCartil 1999;7:355—7.15. Martel-Pelletier J., Pelletier J.-P.Inflammatory factors involved inOsteoarthritis. In: Osteoarthritis,Inflammation and Degradation: AContinuum. IOS Press, 2007;3—13.

Л И Т Е Р А Т У Р А

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Б З О Р

64

16. Connaghan P.G., Vanharanta H., Dieppe P.A. Is progressive osteoarthritis anatheromatous vascular disease? Ann RheumDis 2005;64:1539—41.17. Маркин С.П. Остеоартроз: особенно-сти диагностики и лечения. Cons med2011;13(9):46—51.18. Фоломеева О.М., Лебедева Л.С., Уша-кова М.А. Инвалидность, обусловленнаяревматическими заболеваниями, средижителей Российской Федерации. Науч-практич ревматол 2001;1:15.19. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М. Ревма-тические заболевания и инвалидностьвзрослого населения Российской Федера-ции. Науч-практич ревматол 2007;4:4—10.20. Martel-Palletier J., Lajeunesse D.,Palletier J.P. Etiopathogenesis of osteoarthri-tis. A textbook of reheumatology. Ed. By W.J.Koopman, L.W. Morelance. Baltimore:Lipencott, Willamse and Wilkins,2005;2199—226.21. Heerdink E.R., Leufkens H.G., Herings R.M.C. et al. NSAIDs associatedwith increase risk of congestive heart in elder-ly patients taking diuretics. Arch Int Med1998;158:1108—12.22. Core M., Sadosky A., Tai K.-S. et al.Clinical comorbiditis, pain-related pharma-cotherapy, and direct medical costs ofpatients with osteoarthritis in clinical prac-tice. OA and Cartil 2010;18(Suppl. 2),(abstr.);281:s126.23. Рачин А.П. Доказательная фармако-аналитика терапии остеоартроза. Фарма-тека 2007;19:81—6.24. Савенков М.П., Бродская С.А., Ива-нов С.Н. и др. Влияние нестероидныхсредств на антигипертензивный эффектингибиторов АПФ. РМЖ 2003;19:1056—9.25. Page J., Henry D. Consumption ofNSAIDs and the development of congestiveheart failure in elderly patients. Arch Int Med2000;160:777—84.26. Warksman J.C. Nonselective nonsteroidalanti-inflammatory drugs and cardiovascularrisk: are they safe? Ann Rharmacother2007;41:1163—73.27. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al.EULAR Recommendation 2003: an evidencebased approach to the management of kneeosteoarthritis: Report of a Task Force of theStanding Committee for international ClinicalStudies including Therapeutic Trials (ESCISIT).Ann Rheum Dis 2003;62:1145—55.28. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. etal. A meta-analysis of chondroitin-sulfate inthe treatment of osteoarthritis. J Rheum2000;27:205—11.29. Алексеева Л.И. Симптоматическиепрепараты замедленного действия при ле-чении остеоартроза. Cons med2009;11(9):100—4.30. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рацио-нальная фармакотерапия ревматическихзаболеваний. М.: Литтерра, 2003; 800.31. Volpi N. Oral bioavailability of chon-droitin sulfate (Chomdrosulf) and its con-stituents in healthy male volunteers.Osteoarthr Cartil 2002;10(10):768—77.32. Новиков В.Е. Хондропротекторы. Об-зоры по клин фарм лек тер 2010;8(2):41—7.

33. Hathcoock J.N., Shao A. Risk assessmentfor Glucosamine and Chondroitin sulfate.Regul Toxicol Pharmacol 2007;47:78—83.34. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Хонд-роитин сульфат в лечении остеоартроза.РМЖ 2009;17(21):1448—53.35. Monfort J., Nacher M., Montell E. et al.Chondroitin sulfate and Hyaluronic acidinhibit stromelysin-1 synthesis in humanosteoarthritis chondrocytes. Drugs Exp ClinRes 2005;31:71—6.36. Caraglia M., Beninati S., Alessandro A. etal. Alternative therapy of earth elementsincreases the chondroprotective effects chon-droitin sulfate in mice. Exp Mol Med2005;37:476—81.37. Chan P.S., Caron J. P., Orth M.W. Short-term gene expression changes in cartilageexplants stimulated with interleukin beta glu-cosamine and chondroitin sulfate. J Rheum2006;33:1329—40.38. Holzmann J., Brandi N., Zemann A. etal. Assorted effects of TGF-beta and chon-droitin sulfate on p38and ERK _ activationlevels in human articular chondrocytes stimu-lated with LPS. Osteoarthr Cartil2006;14:519—25.39. Monfort J., Pellietier J.-P., Garcia-Giralt N.et al. Biochemical basis of the effect of chon-droitin sulfate on osteoarthritis articular tis-sues. Ann Rheum Dis 2008;67:735—40.40. Чичасова Н.В., Мендель О.И., Насонов Е.Л. Остеоартроз как общетера-певтическая проблема. РМЖ2010;18(11):729—34.41. Горячев Д.В. Место препаратов хонд-роитин сульфата в арсенале средств длялечения остеоартроза. РМЖ2008;16(10):478—80.42. Landmesser U., Dikalov S., Price S.R. etal. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads touncoupling of endothelial cell nitric oxidesyntetase in hypertension. J Clin Invest2003;111:1201—9.43. Stroes E., De Bruin T., de Valk H. et al.NO activity in familial combined hyperlipi-demia: potential role of cholesterol rem-mants. Cardiovasc Res 1997;36:445—52.44. Аннефельд М. Новые данные о глюко-замине сульфате. Науч-практ ревматол2005;4:76—80.45. Register J., Rovati L., Deroisy R. et al.Glucosamine sulfate slows — downosteoarthritis progressin in postmenopausalwomen: pooled analysis of two large, inde-pendent, randomized double-blind placebo-controlled, prospective 3-year trials. AnnRheum Dis 2002;61(Suppl. 1). THU 0196.46. Bruyere O., Burlet N., Delmas P. et al.Evaluation of Symptomatic Slow-ActingDrugs in Osteoarthritis Using the GRADESystem. BMC Musculoskelet Dis2008;16(9):165.47. McAlindon T.E., LaValley M.P., Gulin J.P. et al. Glucosamine and chon-droitin for treatment of osteoarthritis: a sys-tematic quality assessment and meta-analysis.JAMA 2000;283:1469—75.48. Towbeed T.E., Maxwell L., Anastassiades T.P. et al. Glucosamine therapyfor treating osteoarthritis. Cochrane DatabaseSyst Rev 2005;2: CD002946.

49. Herrero-Beaumont G., Ivorra J.A., DelCarmen Irabado M. et al. Glucosamine sul-fate in the treatment of knee osteoarthritissymptoms: a randomized, double-blind,placebo-controlled study using acetamino-phen as side comparator. Arthr Rheum2007;56:555—67.50. Pawelka K., Gatterova J., Olejarova M. etal. Glucosamine sulfate use and delay of pro-gression of knee osteoarthritis: a 3 year, ran-domized, placebo-controlled, double-blindstudy. Arch Intern Med 2002;162:2113—23.51. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C. etal. Long-term effects of glucosamine sulphateon osteoarthritisprogression: a randomized,placebo-controlled clinical trial. Lancet2001;27:251—6.52. Poolsup N., Suthisisang C., Channark P.et al. Glucosamine long-term treatment andthe progression of knee osteoarthritis: system-atic review of randomized controlled trials.Ann Pharmacother 2005;39:1080—7.53. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. etal. A meta-analysis of chondroitinsulfate inthe treatment of osteoarthritis. Osteoar Cartil1999;7(Suppl. A): abstr. 130.54. Bana G., Jamard B., Verrouil E. et al.Chondroitin sulfate in the management of hipand knee OA: an overview. Adv Pharmacol2006;53:507—22.55. Michel B.A., Stucki G., Frey D. et al.Chondroitin 4 and 6 sulfatein osteoarthritis ofthe knee: A randomized, controlled trial.Arthr Rheum 2005;52(3):779—86.56. Verbuggen G., Goemaere S., Veys E.M.Chondroitin sulfate: S/DMOAD(structure/disease modifying anti-osteoarthri-tis drug) in the treatment of finger joint OA.Osteoarthr Cartil 1998;6 (Suppl. A):37—8.57. Rovetta G., Monteforte P., Molfetta G.et al. A two-years study of chondroitin sul-fatein erosive osteoarthritis of the band:behavior of erosions, osteophytes, pain andhand dysfunction. Drug Exp Clin Res2004;30(1):11—6.58. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Бене-воленская Л.И. и др. Перспективы комби-нированной хондропротективной терапииостеоартроза. Результаты открытого ран-домизированного исследования препара-та Артра у больных гонартрозом. Науч-практ ревматология 2004;4:77—9.59. Лила А.М., Мазуров В.И., Шидлов-ская О.В. и др. Терафлекс в комплекснойтерапии остеоартроза коленных суставови остеохондроза позвоночника. РМЖ2005;13(24):1618—22.60. Чичасова Н.В., Алексеева Л.И., Бене-воленская Л.И. и др. Новое направление влечении остеоартроза — комбинирован-ная терапия хондроитин сульфатом иглюкозамина гидрохлоридом. РМЖ2004;12(23):1337—41.61. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al.Glucosamine, chondroitin sulfate, and thetwo in combination for painful kneeosteoarthritis. N Engl J Med2006;354(8):795—808.62. Fidelix T.S.A., Soares B.G.D.O.,Trevisani V.F.M. Diacerein for osteoarthritis.The Cochrane Database of SystematicReviews 2006.

Практикующие ревматологи и клинические исследовате-

ли ежедневно сталкиваются с необходимостью определения

воспалительной активности и динамики заболевания, а также

эффективности лечения. Клиническая оценка чрезвычайно

важна для характеристики состояния пациента, страдающего

ревматическим заболеванием. Разработаны различные мето-

ды оценки активности процесса, которые необходимы как

для наблюдения за течением болезни, так и для выбора такти-

ки лечения. Ревматические заболевания характеризуются раз-

нообразием течения, что затрудняет создание единого индек-

са или метода оценки для каждой из нозологий. За последние

годы проведено несколько международных конференций, по-

священных определению степени активности ревматических

заболеваний, итогом которых явилась разработка комбини-

рованных индексов, отражающих воспалительную актив-

ность, выраженность отдельных параметров заболевания,

функциональное состояние пациентов. Для расчета индексов

используются визуально-аналоговые шкалы (ВАШ), опрос-

ники для пациентов, данные физикальной оценки пациента

врачом. Необходимость применения таких шкал и индексов

очевидна при спондилоартритах, при которых лабораторные

показатели (СОЭ, СРБ) обладают низкой чувствительностью

для оценки воспаления и в меньшей степени, чем выражен-

ность боли и скованность, а также данные объективного об-

следования, отражают состояние пациента [1].

Оценка клинических проявлений анкилозирующего спондилита

В настоящее время степень воспалительной активности

и функциональных нарушений при анкилозирующем спон-

дилите (АС) определяют по ВАШ для оценки боли и ско-

ванности, а также по ряду суммарных показателей, характе-

ризующих те или иные параметры заболевания.

Для оценки боли в позвоночнике используют среднее

арифметическое двух показателей по ВАШ или числовой

рейтинговой шкале (ЧРШ) за последнюю неделю: боль в

ночное время и боль в течение суток.

ВАШ и ЧРШ оценки боли:Ночная боль

Боль в течение суток

При помощи этих же шкал определяют такие показате-

ли, как утренняя скованность в позвоночнике и общая

оценка активности болезни пациентом.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

66

Представлены опросники и индексы для определения степени активности и функциональных нарушений у больных анкилозирую-

щим спондилитом, псориатическим артритом и другими спондилоартритами. Описаны методики определения подвижности по-

звоночника, а также расчета индекса распространенности и тяжести псориаза.

Ключевые слова: спондилоартриты, оценка активности.

Контакты: Алла Александровна Годзенко alla1106@mail.ru

Methods for the evaluation of inflammatory activity and therapy efficiency in spondyloarthritisA.A. Godzenko1, Yu.L. Korsakova2, V.V. Badokin1

1Russian Medical Academy of Postgraduate Education, 2Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences,

Moscow

The paper presents questionnaires and indices to determine the degree of activity and functional impairments in patients with ankylosing

spondylitis, psoriatic arthritis, and other spondyloarthritides. It describes procedures to determine spinal mobility and to calculate the extent

and severity index of psoriasis.

Key words: spondyloarthritides, activity estimation.

Contact: Alla Aleksandrovna Godzenko alla1106@mail.ru

М е т о д ы о ц е н к и в о с п а л и те л ь н о й а к т и в н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и те р а п и и

п р и с п о н д и л о а р т р и та хА.А. Годзенко1, Ю.Л. Корсакова2, В.В. Бадокин1

1ГБОУ ДПО РМАПО, 2ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Нет боли Крайне сильная боль

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Нет боли Крайне сильная боль

ВАШ и ЧРШ оценки скованности и состояния в целом:Как долго длится утренняя скованность после пробуж-

дения в течение последней недели?

Как Вы оцениваете свое состояние в целом в течение

последней недели?

Общая оценка активности болезни врачом осуществля-

ется с помощью суммарного показателя – индекса BASDAI

(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), представ-

ляющего собой среднее значение (от 1 до 10) [2] при оценке

ответов на следующие вопросы:

1. Как бы Вы охарактеризовали уровень слабости (уто-

мляемости) за последнюю неделю?

2. Как бы Вы охарактеризовали выраженность боли в

шее, спине или тазобедренных суставах в целом за послед-

нюю неделю?

3. Как бы Вы охарактеризовали выраженность боли в

суставах (помимо шеи, спины и тазобедренных суставов)

или их припухлости за последнюю неделю?

4. Как бы Вы охарактеризовали выраженность неприят-

ных ощущений, возникающих при дотрагивании до каких-

либо болезненных областей тела (или при давлении на них)

в целом за последнюю неделю?

5. Как бы Вы охарактеризовали выраженность утренней

скованности, возникающей после пробуждения, в целом за

последнюю неделю?

6. Как долго длится утренняя скованность после пробу-

ждения в целом за последнюю неделю?

Для подсчета индекса BASDAI вначале вычисляют сред-

нее арифметическое значений ответов на вопросы 5 и 6, сум-

мируют его со значениями ответов на 4 первых вопроса и рас-

считывают среднее значение полученных пяти показателей:

1+2+3+4+(5+6)

BASDAI= ——————————.

5

Воспалительная активность считается высокой при ин-

дексе BASDAI ≥4.

Для определения степени активности АС не существует

«золотого стандарта». Международная группа АSAS предло-

жила индекс ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Score) [3], созданный по аналогии с индексом DAS, кото-

рый применяется при ревматоидном артрите (РА). Этот ин-

декс включает пять различных признаков заболевания и яв-

ляется более чувствительным методом оценки степени вос-

палительной активности АС (табл. 1).

Оба метода вычисления индекса ASDAS коррелируют с

индексом BASDAI (BASDAI; r=0,67–0,80), общей оценкой

активности заболевания пациентом (0,58–0,75) и врачом

(0,41–0,48). Этот индекс более чувствителен при определе-

нии активности АС, чем BASDAI. При значении

ASDAS<1,3 определяется низкая степень активности АС,

>1,3, но <2,1 – умеренная, от 2,1 до 3,5 – высокая и >3,5 –

очень высокая.

С помощью данного индекса можно оценить эффек-

тивность лечения. Уменьшение значения ASDAS на ≥1,1

(Δ≥1,1) свидетельствует о клинически значимом улучше-

нии, а на ≥2,0 (Δ≥2,0) – о значительном улучшении.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

67

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

0 ч 1 ч 2 ч или более

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Очень хорошо Очень плохо

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Совсем нет Крайне сильная

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Совсем нет Крайне сильная

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Совсем нет Крайне сильная

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Совсем нет Крайне сильная

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Совсем нет Крайне сильная

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

0 ч 1 ч 2 ч

Таблица 1. Ф о р м у л ы д л я р а с ч е т а AS DAS

Примечание. √СОЭ – корень квадратный из значения СОЭ (в мм/ч), Ln(СРБ+1) – натуральный логарифм СРБ (в мг/л)+1.Оценка интенсивности боли в спине, общая оценка пациентомактивности заболевания, боли/припухлости периферических су-ставов, оценка пациентом утомляемости/усталости проводятся спомощью ВАШ (0–10 см) или ЧРШ (0–10).

ASDAS – СРБ = 0,12 x боль в спине + 0,06 х продолжительностьутренней скованности + 0,11 х общая оценка пациентом актив-ности заболевания + 0,07 х боль/припухлость периферическихсуставов + 0,58 х Ln(СРБ+1)

ASDAS – СОЭ = 0,08 x боль в спине + 0,07 х продолжительностьутренней скованности + 0,11 х общая оценка пациентом актив-ности заболевания + 0,09 х боль/припухлость периферическихсуставов + 0,29 х √СОЭ

Оценка функциональных нарушений у больных АС

проводится также с помощью суммарного индекса BASFI

(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [4], который

состоит из 10 вопросов, оценивающих повседневную дея-

тельность по ВАШ или ЧРШ.

Можете ли Вы:

1. Надеть носки или колготки без посторонней помощи?

2. Нагнуться вперед, чтобы поднять ручку с пола?

3. Дотянуться рукой до высоко расположенной полки

без посторонней помощи?

4. Встать со стула без помощи рук и посторонней помощи?

5. Встать с пола из положения лежа на спине без посто-

ронней помощи?

6. Стоять без дополнительной опоры в течение 10 мин,

не ощущая дискомфорта?

7. Подняться вверх на 12–15 ступенек, не опираясь на

перила или трость (опираясь ногой на каждую ступеньку)?

8. Повернуть голову и посмотреть за спину, не повора-

чивая туловища?

9. Заниматься активными видами деятельности (физи-

ческими упражнениями, спортом, работой в саду)?

10. Сохранять активность в течение всего дня (дома и на

работе)?

Ответы оцениваются по ВАШ или ЧРШ следующим

образом:

Функциональные нарушения считаются выраженными

при индексе BASFI≥4.

Другой функциональный индекс – D-FI (Dougados

Functional Index) включает 20 вопросов, касающихся также

повседневной деятельности [5]. На каждый вопрос о том,

может ли пациент выполнять какое-либо действие, он дол-

жен дать один из следующих ответов: «да, без труда», «да, но

с трудом», «нет».

Индексы BASDAI и BASFI целесообразно определять в

динамике до и после лечения. Улучшение показателя

BASDAI на фоне лечения при отсутствии улучшения BASFI

свидетельствует о наличии необратимых структурных изме-

нений в позвоночнике и суставах.

Для объективной оценки функциональной способно-

сти пациента используют ряд несложных измерений объема

движений в позвоночнике [6].

Подвижность шейного отдела позвоночника 1. Ротацию в шейном отделе позвоночника измеряют в

градусах с помощью гониометра и выражают как среднее

значение между углом поворота вправо и влево.

2. Оценка разгибания – расстояние «козелок–стена»

(рис. 1). Пациент стоит, прижав к стене пятки, ягодицы и

лопатки и максимально разогнув шею. Измеряют (в см) рас-

стояние между стеной и козелком.

3. Оценка сгибания: расстояние «подбородок–груди-

на» – измеряют (в см) при попытке максимально согнуть

шею (рис. 2).

Подвижность грудного отдела позвоночника 1. Экскурсия грудной клетки. Пациент стоит, заложив

руки за голову. Измеряют окружность грудной клетки (в см)

на уровне четвертого межреберья при максимальном вдохе

и максимальном выдохе (рис. 3). Разница между измерени-

ями составляет экскурсию грудной клетки, которая в норме

должна быть не менее 5 см. Уменьшение экскурсии грудной

клетки свидетельствует о поражении грудинореберных и ре-

берно-позвоночных суставов.

2. Симптом Отта. Пациент стоит спиной к исследовате-

лю, который нащупывает остистый отросток TI и отмеряет

от него вниз 30 см. Затем пациента просят максимально со-

гнуться вперед и вновь измеряют расстояние до метки. Раз-

ница составляет значение симптома Отта. В норме оно

должно быть не менее 5 см (рис. 4).

Подвижность поясничного отдела позвоночника1. Модифицированный тест Шобера. Пациент стоит

прямо, спиной к исследователю, который проводит гори-

зонтальную линию, соединяющую задние верхние ости

подвздошных костей, и ставит метку посередине этой ли-

нии. От этой метки вверх отмеряют 10 см и ставят вторую

метку. Затем пациента просят наклониться вперед и вновь

измеряют расстояние между метками. Разница между изме-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

68

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 см 10 см

Без труда Не в состоянии сделать это

Рис. 1. Расстояние «козелок–стена»

Рис. 2. Расстояние «подбородок–грудина»

Рис. 3. Измерение экскурсии грудной клетки

рениями составляет значение теста

Шобера, которое в норме должно

быть не менее 15 см (рис. 5).

2. Боковое сгибание в поясничном

отделе позвоночника. Пациент стоит,

прислонившись пятками и спиной к

стене, руки опущены вниз, пальцы рук

выпрямлены. Измеряют расстояние

между кончиком III пальца кисти и по-

лом. Затем пациента просят накло-

ниться вбок и вновь измеряют это рас-

стояние. В норме разница должна со-

ставлять не менее 10 см. Значение тес-

та бокового сгибания определяется как

среднее арифметическое между сгиба-

нием вправо и влево (рис. 6).

Определение функции тазобедренныхсуставов

1. Расстояние между лодыжками.

Измеряют в положении пациента лежа

на спине или стоя при максимально

разведенных в стороны ногах (рис. 7).

Для совокупной оценки функцио-

нальной способности пациента ASAS

рекомендован индекс BASMI (Bath

Ankylosing Spondylitis Metrology Index) –

метрологический индекс, отражаю-

щий подвижность позвоночника и та-

зобедренных суставов [7]. Данный ин-

декс включает 5 измерений: расстоя-

ние «козелок–стена»; повороты шеи в

градусах, сгибание в пояснице (моди-

фицированный тест Шобера); боковое

сгибание в пояснице и расстояние ме-

жду лодыжками. Числовому значению

измерений присваивается определен-

ный эквивалент в баллах, которые сум-

мируются (табл. 2).

Для оценки поражения перифери-ческих суставов используют суставной

счет, включающий 44 сустава:

• грудиноключичные;

• ключично-акромиальные;

• плечевые;

• локтевые;

• лучезапястные;

• коленные;

• голеностопные;

• 10 пястно-фаланговых;

• 10 проксимальных межфаланго-

вых суставов кистей;

• 10 плюснефаланговых.

Оценивают только наличие, но не

степень выраженности изменений [6].

Одним из основных клиниче-

ских проявлений АС является воспа-ление энтезисов – энтезопатия. Для оценки вовлечения

энтезисов предложен индекс MASES (Maastricht

Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score), включающий

оценку 13 областей [8] (рис. 8):

• 1-е костохондральные сочленения;

• 7-е костохондральные сочленения;

• задневерхние и передневерхние ости подвздошных

костей;

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

69

Рис. 4. Измерение симптома Отта

Рис. 5. Модифицированный тест Шобера

Рис. 6. Определение бокового сгибания поясницы

• гребни подвздошных костей;

• остистый отросток LV;

• места прикрепления ахиллова сухо-

жилия и подошвенного апоневроза к пя-

точным костям.

Как и при обследовании перифери-

ческих суставов, оценивают только на-

личие (1) или отсутствие (0) болезнен-

ности. Индекс MASES представляет со-

бой сумму от 0 до 13.

Для оценки рентгенологических изме-нений в позвоночнике (шейном и пояс-

ничном отделах) и суставах разработан

индекс BASRI (Bath Ankylosing

Spondylitis Radiology

Index) [9].

Индекс для оценки

крестцово-подвздош-

ных суставов (КПС) со-ответствует стадиям сак-роилиита по Келлгрену:

• отсутствие изме-

нений – 0;

• подозрение на на-

личие изменений (не-

четкость контуров) – 1;

• мелкие эрозии или

склероз без изменения

ширины щелей – 2;

• значительные из-

менения (эрозии,

склероз расширение,

сужение, участки ан-

килоза) – 3;

• значительные изменения с полным

анкилозом – 4.

Счет изменений в позвоночнике:• нет изменений – 0;

• подозрение на изменения – 1;

• эрозии, квадратизация, склероз+син-

десмофиты на ≤2 позвонках – 2;

• синдесмофиты на ≥ 3 позвон-

ках±сращение 2 позвонков – 3;

• сращение с вовлечением ≥ 3 позвон-

ков – 4.

Для оценки рентгенологических изме-нений в тазобедренных суставах использу-

ют индекс BASRI-hips,включающий 5 градаций:

• нет изменений – 0;

• возможные изме-

нения (локальное суже-

ние щелей) – 1;

• определенное су-

жение щели, ширина су-

ставной щели по всей

окружности >2 мм – 2;

• сужение суставной

щели по всей окружно-

сти до ≤2 мм, соприкос-

новение сочленяющихся

костей на протяжении

<2 мм – 3;

• деформация голов-

ки бедренной кости или

соприкосновение сочле-

няющихся костей на

протяжении >2 мм – 4.

Эффективности ле-чения больных АС в

соответствии с реко-

мендациями ASAS

оценивают по динами-

ке следующих показа-

телей [6]:

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Рис. 7. Измерение расстояния между лодыжками

Ра

сч

ет

ин

де

кс

а B

AS

MI

Изм

ерен

ие

Бал

лы0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

0

Таб

ли

ца

2.

Ко

зел

ок

–ст

ена,

см

Тес

т Ш

об

ера,

см

Рас

сто

ян

ие

меж

ду

ло

ды

жк

ами

, см

Ро

тац

ия

шеи

, °

Бо

ко

во

е сг

иб

ани

е п

оя

сни

цы

, см

≤1

0

≥7

≥1

20

≥8

5

≥2

0

10

–1

2,9

6,4

–7

11

0–

11

9,9

76

,6–

85

18

–2

0

13

–1

5,9

5,7

–6

,3

10

0–

10

9,9

68

,1–

76

,5

15

,9–

17

,9

16

–1

8,9

5–

5,6

90

–9

9,9

59

,6–

68

13

,8–

15

,8

19

–2

1,9

4,3

–4

,9

80

–8

9,9

51

,1–

59

,5

11

,7–

13

,7

22

–2

4,9

3,6

–4

,2

70

–7

9,9

42

,6–

51

9,6

–1

1,6

25

–2

7,9

2,9

–3

,5

60

–6

9,9

34

,1–

42

,5

7,5

–9

,5

28

–3

0,9

2,2

–2

,8

50

–5

9,9

25

,6–

34

5,4

–7

,4

31

–3

3,9

1,5

–2

,1

40

–4

9,9

17

,1–

25

,5

3,3

–5

,3

34

–3

6,9

0,8

–1

,4

30

–3

9,9

8,6

–1

7

1,2

–3

,2

≥3

7

≤0

,7

≤3

0

≤8

,5

≤1

,2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

70

Рис. 8. Точки для оценки энтезита

• глобальная оценка состояния пациентом по ВАШ

(ЧРШ);

• оценка боли (ВАШ или ЧРШ);

• BASFI;

• среднее значение ответов на вопросы 5 и 6 из BASDAI.

Критерии ответа на лечение1. Улучшение на 20% (ASAS 20) считается достигнутым, ес-

ли имеется улучшение ≥20% или ≥1 пункта по ЧРШ по край-

ней мере 3 из приведенных выше показателей. При этом остав-

шийся показатель не должен ухудшаться более чем на 20%.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

71

Таблица 3. М е т о д ы о ц е н к и П с А

Примечание. ЧБС – число болезненных суставов; ЧВС – число воспаленных суставов.

Оценка эффективности лечения по рекомендации ACR: ЧБС и ЧВС (модифицированная оценка для ПсА, включает дистальные межфа-ланговые суставы кистей и карпо-метакарпальные суставы); 3 из следующих 5 показателей: общая оценка активности ПсА по мнениюврача и пациента (ВАШ); оценка интенсивности боли в суставах пациентом (ВАШ); Health Assessment Questionnaire (HAQ); острофазовыепоказатели (СОЭ или СРБ)

Индекс активности заболевания – DAS

Анкета оценки здоровья – HAQ

Критерии ответа на терапию при ПсА – Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)

Оценка энтезита – MASES

Индекс распространенности и тяжести псориаза – Psoriatic Area and Severity Index (PASI)

Анкета качества жизни – Short Form-36 (SF-36)

Анкета качества жизни при ПсА – Psoriatic Arthritis QOL (PsAQOL)

Опросник качества жизни дерматологических больных (DLQI)

Рентгенологическое прогрессирование (Modified Sharp, Modified van der Heijde/Sharp, Modified Steinbrocker, Larsen–Dale, Wassenberg/Rau)

Таблица 4. С ч е т с у с т а в о в п р и о п р е д е л е н и и и н д е к с а DAS

Суставы Счет 68 суставов Индекс Ричи Счет 28 суставов Счет 44 суставов(53 сустава)

Височно-нижнечелюстные

Грудиноключичные

Акромиально-ключичные

Плечевые

Локтевые

Лучезапястные

Пястно-фаланговые

Межфаланговые кистей:проксимальныедистальные

Тазобедренные

Коленные

Голеностопные

Таранно-пяточные

Межплюсневые

Плюснефаланговые

Проксимальные межфаланговые стоп

Шейный отдел позвоночника

2

2

2

2

2

2

10

108

2

2

2

—

2

10

10

—

1 пункт

1 пункт

1 пункт

2

2

2

2 пункта

2 пункта—

2

2

2

2

2 пункта

2 пункта

—

1

—

—

—

2

2

2

10

10—

—

2

—

—

—

—

—

—

—

2

2

2

2

2

10

10—

—

2

2

—

—

10

—

—

2. 40% улучшение по критериям ASAS считается достиг-

нутым (ASAS 40) при улучшении ≥40% или ≥2 пунктов 3 из

перечисленных выше показателей, оставшийся показатель

не должен ухудшаться.

3. Частичная ремиссия: значение <20 по ВАШ всех 4

показателей.

Оценка клинических проявлений псориатического артритаДля оценки клинических проявлений псориатиче-

ского артрита (ПсА) с успехом используют ряд показа-

телей, применяющихся для характеристики РА и АС

(табл. 3).

Для оценки и контроля активности ПсА, как и РА,

применяют комбинированный индекс активности заболе-

вания – Disease Activity Score (DAS) (табл. 4). Для его вы-

числения учитывают суставной индекс Ричи и ЧВС из 44, а

также общую оценку состояния здоровья пациентом (СЗП)

по ВАШ и уровень СОЭ [10]. Данный индекс валидизиро-

ван клиническими исследованиями:

DAS 4 = 0,53938 √индекс Ричи + 0,06465 ЧВС + 0,33 ln

(СОЭ) + 0,00722 СЗП;

DAS 3 = 0,54 √индекс Ричи + 0,065 ЧВС + 0,33 ln

(СОЭ) + 0,224.

Высокой активности заболевания соответствует

DAS>3,7; умеренной – 2,4<DAS≤3,7, низкой – <2,4, ремис-

сии – <1,6.

Существует также формула для подсчета DAS с исполь-

зованием уровня СРБ:

DAS 4 = 0,54 √индекс Ричи + 0,065 ЧВС + 0,17 ln

(СРБ + 1) + 0,00722 СЗП + 0,45;

DAS 3= 0,54 √индекс Ричи + 0,065 ЧВС + 0,17 ln

(СРБ + 1) + 0,65.

ЧВС (из 44) определяют следующим образом: 0 – нет

припухлости, 1 – есть припухлость (видимая или пальпиру-

емая). Максимальное значение – 44 балла.

Индекс Ричи включает оценку 53 суставов. Максималь-

но возможное его значение составляет 78 баллов, при этом

некоторые суставы объединяются в группы. Пястно-фалан-

говые, проксимальные межфаланговые, плюснефаланго-

вые, а также височно-нижнечелюстные, ключично-акроми-

альные и грудиноключичные суставы рассматриваются как

единый сустав.

Индекс DAS 28 аналогичен DAS, но включает упрощен-

ный счет из 28 суставов [11] и является более легким и удоб-

ным для использования в повседневной практике. Этот ин-

декс чувствителен для определения активности РА, корре-

лирует с ЧБС и ЧВС, показателями острой фазы воспаления

и рентгенологическим прогрессированием. Его можно рас-

считывать с учетом или без оценки состояния здоровья па-

циентом, используя СРБ или СОЭ:

DAS 28 = 0,56 √ЧБС 28 + 0,28

√ ЧВС 28 + 0,70 ln (СОЭ) + 0,014 ОСЗ;

DAS 28 = 0,56 √ЧБС 28 + 0,28

√ЧВС 28 + 0,70 ln (СОЭ) 1,08 + 0,16;

DAS 28 = 0,56 √ЧБС 28 + 0,28

√ЧВС 28 + 0,36 ln (СРБ+1) + 0,014

ОСЗ + 0,96;

DAS 28 = 0,56 √ЧБС 28 + 0,28

√ЧВС 28 + 0,36 ln (СРБ+1) 1,10 + 1,15,

где ЧБС 28 – число болезненных

суставов из 28, ЧВС 28 – число воспа-

ленных суставов из 28, ОСЗ – оценка состояния здоровья па-

циентом. СОЭ определяется методом Вестергрена.

Высокой активности заболевания соответствуют значе-

ния DAS 28>5,1; умеренной – 3,2<DAS 28≤5,1, низкой –

DAS 28≤3,2, ремиссии – DAS 28<2,6. Индексы DAS 28 и

DAS можно переводить один в другой, применяя следую-

щую формулу: DAS 28 = 1,072 DAS + 0,94.

Индекс DAS включает основной набор показателей, ис-

пользуемых для оценки эффективности терапии базисными

противовоспалительными препаратами (БПВП), хотя из

него исключены показатели нетрудоспособности и костной

деструкции. Этот показатель коррелирует с общей оценкой

активности заболевания врачом и пациентом и с другими

методами оценки активности заболевания, его можно ис-

пользовать как метод динамического контроля активности

ПсА [11, 12] (табл. 5).

Оценка функционального статуса и качества жизни боль-ных при ПсА проводится с помощью опросников, которые

заполняются пациентами письменно, на компьютере или

при устном опросе. Наиболее часто применяют опросники

HAQ и SF-36.

Анкета состояния здоровья HAQ предназначена для

оценки функционального статуса больного [13, 14]. Этот оп-

росник был разработан на основе функционального индекса

Lee сотрудниками Starnford University School of Medicine

(Division of Immunology and Rheumatology) и с успехом при-

меняется для оценки эффективности терапии при ПсА. Тест

включает 20 вопросов, относящихся к активности в повсе-

дневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2–3 вопроса.

Ответы кодируются от 0 до 3: 0 – повседневная активность

не нарушена; 1 – незначительно затруднена; 2 – значитель-

но затруднена; 3 – невозможна. При подсчете индекса по ка-

ждой шкале выбирают максимальный ответ. В опроснике

HAQ имеются также дополнительные вопросы, касающиеся

использования приспособлений, положительные ответы на

эти вопросы увеличивают показатель данной шкалы на

1 балл. Дополнительный балл не прибавляют в случае мак-

симального ответа, равного 3 баллам. Ответ «не нарушена» –

0 баллов, при положительном ответе на вопрос об использо-

вании специальных приспособлений или помощи других

лиц счет шкалы увеличивается до 2 баллов. HAQ рассчиты-

вают как среднее арифметическое сумм максимальных отве-

тов по каждой шкале с учетом дополнительных вопросов.

Минимальное значение данного индекса – 0 баллов, макси-

мальное – 3 балла. Значение от 0 до 1,0 балла соответствует

минимальному нарушению жизнедеятельности, от 1,1 до 2,0

баллов – умеренному и от 2,1 до 3,0 баллов – выраженному.

При оценке результатов лечения эффект может считаться от-

сутствующим при разнице значений индекса ΔHAQ < -0,22

балла, об умеренном клиническом улучшении свидетельст-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

72

Таблица 5. О ц е н к а э ф ф е к т и в н о с т и л е ч е н и я с о г л а с н о р е к о м е н д а ц и я м E U L AR

DAS DAS 28 Улучшение DAS или DAS 28 по сравнению с исходным уровнем

>1,2 >1,6 и ≤1,2 ≤0,6

≤2,4

>2,4 и ≤3,7

>3,7

≤3,2

>3,2 и ≤5,1

>5,1

Хорошая

Умеренная

Умеренная

Умеренная

Умеренная

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

Отсутствует

вуют показатели -0,22≤ΔHAQ≤-0,36 балла, значительном

улучшении – показатели -0,36≤ΔHAQ≤-0,8 балла, а о выра-

женном – ≥0,8 балла. Индекс HAQ является чувствитель-

ным тестом изменения состояния здоровья в динамике забо-

левания и коррелирует с активностью заболевания и стан-

дартными клиническими измерениями при ПсА.

Оценка качества жизни с помощью опросника SF-36

применяется при многих заболеваниях [15]. Это интеграль-

ная характеристика физического, психологического, эмо-

ционального и социального функционирования больного,

основанная на его субъективном восприятии. Анкета состо-

ит из 36 вопросов, которые подразделены на 8 шкал. Каждая

шкала содержит от 2 до 10 вопросов. SF-36 позволяет полу-

чить 2 суммарных измерения, отражающих физический и

ментальный компоненты здоровья.

Оценка рентгенологического прогрессирования ПсА

проводится различными методами, в том числе методом

Шарпа, который применяют при РА [16, 17]. С помощью

этого метода оценивают рентгенограммы в хронологиче-

ском порядке с подсчетом числа эрозий и определяют выра-

женность сужений щелей в суставах кистей и стоп. Для под-

счета эрозий используют 16 суставов и костей в каждой кис-

ти (проксимальные межфаланговые суставы 2–5 пальцев,

пястно-фаланговые суставы 1–5 пальцев, 1-й запястно-пя-

стный сустав, межфаланговые суставы I пальцев, много-

угольная (трапециевидная, ладьевидная, полулунная, луче-

вая и локтевая кости). Каждую эрозию оценивают от 0 до 5

баллов по глубине поражения. При подсчете эрозий в суста-

вах стоп используют 6 суставов каждой стопы (плюснефа-

ланговые суставы 1–5 пальцев, межфаланговые суставы I

пальцев стоп). В суставах стоп на каждую поверхность суста-

вов приходится до 5 баллов, а максимальный счет эрозий в

одном суставе стопы может составлять 10 баллов. Maкси-

мальный счет эрозий – 280 баллов (кисти – 160, стопы –

120). Для оценки степени сужения суставных щелей исполь-

зуют 15 суставов каждой кисти (проксимальные межфалан-

говые суставы 2–5 пальцев, пястно-фаланговые суставы 1–5

пальцев, 3-и – 5-е запястно-пястные суставы, ладьевидно-

трапециевидный сустав, головчато-ладьевидно-полулунный

сустав, лучезапястный сустав). Максимальный счет сужения

межсуставной щели составляет 4 балла. Для оценки сужения

суставных щелей в дистальных отделах стоп используются 6

суставов каждой стопы (плюснефаланговые суставы 1–5

пальцев, межфаланговые суставы I пальцев стоп). Макси-

мальный счет сужений – 168 баллов (кисти – 120, стопы –

48), а максимальный общий счет – 448 баллов. Модифика-

ция рентгенологического метода van der Heijde/Sharp заклю-

чается в том, что van der Heijde было предложено при подсче-

те эрозий в суставах стоп использовать максимальное число

баллов – 10 (по 5 баллов на каждую поверхность суставов).

При спондилоартритах, в частности ПсА, нередко

имеется дактилит, в основе которого лежат воспаление су-

хожилий сгибателей пальцев и артрит суставов одного

пальца. Клинически дактилит сопровождается интенсив-

ной болью, припухлостью всего пальца, ограничением

подвижности, синюшно-багровым окрашиванием кожных

покровов с формированием «сосискообразной» деформа-

ции. Учитывая важность этого симптома, оценку дактили-

та необходимо принимать во внимание при анализе эффе-

ктивности лечения спондилоартритов, особенно ПсА и ре-

активных артритов (РеА). Степень выраженности дакти-

лита оценивают от 0 до 3 баллов, а также учитывают коли-

чество пораженных пальцев (табл. 6).

Оценка эффективности лечения ПсА проводится на

основании динамики критериев ответа на терапию – PsARC

[18]. Соответствие критериям PsARC означает улучшение 2

из следующих 4 показателей, 1 из которых – счет болезнен-

ных или припухших суставов.

1. Общая оценка активности заболевания пациентом

(по шкале Likert):

0 – отлично; 1 – хорошо; 2 – удовлетворительно; 3 –

плохо; 4 – очень плохо.

2. Общая оценка активности заболевания врачом (по

шкале Likert).

3. Счет болезненных суставов из 76 по 4-балльной

шкале (от 0 до 3 баллов), максимально – 228 баллов

(улучшение >30%).

4. Счет припухших суставов из 74 по 4-балльной шкале (от

0 до 3 баллов), максимально – 222 балла (улучшение >30%).

Этим критериям соответствует улучшение 3-го и 4-го

показателей на 30% и более, при этом не должно быть ухуд-

шения какого-либо показателя.

Отсутствие эффекта констатируется при сохранении

активного ПсА, что отражают следующие показатели [19]:

• ЧБС>3, ЧВС>3 (дактилит считают как 1 сустав);

• BASDAI>40;

• выраженность энтезита ≥2 баллов («умеренно») по

шкале Ликерта (от 0 до 4).

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

73

Таблица 6. О ц е н к а д а к т и л и т а ( б а л л ы )

Палец Правая рука Левая рука

0 1 2 3 0 1 2 3

I

II

III

IV

V

Палец Правая нога Левая нога

0 1 2 3 0 1 2 3

I

II

III

IV

V

Оценка эффективности лечения ПсА подразумевает,

помимо анализа состояния опорно-двигательного аппара-

та, также определение состояния кожных покровов. Об-

щую площадь псориатических высыпаний на коже (Body

Surface Area – BSA, %) вычисляют исходя из того, что ла-

донь пациента соответствует 1% пло-

щади тела (рис. 9).

Для объективной оценки динами-

ки поражения кожи под влиянием те-

рапии используют индекс распростра-

ненности и тяжести псориаза PASI

[20]. При его подсчете принимают во

внимание выраженность эритемы, ин-

дурации кожи, шелушение эпителия и

площадь псориатических высыпаний

(табл. 7, 8, рис. 10, 11). В зависимости

от выраженности этих параметров и

площади поражения выставляют опре-

деленный балл для головы, туловища,

верхних и нижних конечностей. Пло-

щадь псориатического поражения ко-

жи (в %) определяют исходя из того,

что на голове ладонь пациента соответ-

ствует 10% поражения, на туловище –

3,3%, на руках – 5%, на ногах – 2,5%.

Выраженность эритемы, ин-

фильтрации, слущивания эпителия

определяют отдельно для каждого па-

раметра от 0 до 4 баллов: 0 – отсутст-

вие псориаза, 1 – минимальная выра-

женность, 2 – умеренная, 3 – значи-

тельная, 4 – максимальная, а пло-

щадь псориатических высыпаний

оценивают от 0 до 6 баллов. При этом

сумму баллов тяжести псориаза умно-

жают на площадь поражения, выра-

женную также в баллах, и на коэффи-

циент, который для головы (Г) соста-

вляет 0,1, туловища (Т) – 0,3, верхних

конечностей (ВК) – 0,2, нижних ко-

нечностей (НК) – 0,4.

PASI = 0,1(Г) + 0,3(Т) + 0,2(ВК) +

0,4(НК).

Уменьшение индекса PASI на 75%

(PASI 75) свидетельствует об очень хо-

рошем эффекте лечения.

Одним из показаний для лечения

синтетическими БПВП или генно-ин-

женерными биологическими препара-

тами (ГИБП) является тяжелый псо-

риаз. Для назначения системной терапии кожного синдро-

ма при ПсА применяют так называемое правило десяти, при

этом площадь поражения кожного покрова составляет 10%,

индекс PASI – 10 баллов и дерматологический индекс каче-

ства жизни – также >10 баллов.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

74

Рис. 9. Определение общей площади поражения тела: а – размер ладони пациента –1% площади тела; б, в – определение, сколько ладоней составляют все пораженные

участки, – 4%

а б в

Таблица 7. PAS I

Балл

Тяжесть поражения(эритема, инфильт-рация, слущиваниеэпителия)

Площадь, %

0

Отсутствует

0

1

Легкая

<10

2

Умеренная

10–30

3

Тяжелая

30–50

4

Очень тяжелая

50–70

5

70–90

6

>90

Таблица 8. О ц е н к а в ы р а ж е н н о с т и и н д у р а ц и и

Высота бляшки, Счет Выраженность мм индурации

0

0,25

0,5

1

1,25

0

1

2

3

4

Отсутствует

Слабая

Умеренная

Выраженная

Максимальная

Таблица 9. М е т о д ы о ц е н к и Р е А

Оценка боли пациентом

Общая оценка состояния пациентом

Оценка активности спондилита

Оценка периферических суставов

Оценка энтезитов

Оценка функционального статуса

Оценка качества жизни

ВАШ

ВАШ

BASDAI

Суставной счет (44 сустава)

MASES

HAQ

SF-36

Оценка клинических проявлений реактивного артритаДля оценки выраженности проявлений РеА используют

показатели, представленные в табл. 9.

Таким образом, знание и применение на практике и в

клинических исследованиях приведенных выше индексов

позволяет объективно оценить состояние больного и при-

нять правильное решение при выборе лечения.

Тесты для самоконтроляВыберите правильный вариант ответа:

1. Индекс BASDAI отражает:

А. Степень функциональной способности больных АС

Б. Воспалительную активность при РА

В. Воспалительную активность при АС

Г. Качество жизни

Д. Выраженность деструкции суставов

2. Для измерения теста Шобера пациент должен:

А. Согнуться вперед

Б. Прогнуться назад

В. Присесть на корточки

Г. Лечь на кушетку

Д. Повернуть голову вправо и влево

3. Индекс ASDAS включает оценку:

А. Боли в спине

Б. Общую оценку состояния пациентом

В. Продолжительность утренней скованности

Г. СОЭ или СРБ

Д. Всего перечисленного

4. В индекс BASMI входит все перечисленное, кроме:

А. Ротации в шейном отделе позвоночника

Б. Экскурсии грудной клетки

В. Теста Шобера

Г. Бокового сгибания позвоночника

Д. Расстояния между лодыжками

5. При подсчете индекса MASES оценивают

следующие точки:

А. 1-е костохондральные сочленения

Б. 7-е костнохондральные сочленения

В. Задневерхние и передневерхние ости

подвздошных костей

Г. Гребни подвздошных костей

Д. Все перечисленные

6. Критериями эффективности лечения больных АС

в соответствии с рекомендациями ASAS являются все

перечисленные показатели, кроме:

А. Глобальной оценки состояния пациентом по ВАШ

(ЧРШ)

Б. Оценки боли (ВАШ или ЧРШ)

В. BASFI

Г. Среднего значения вопросов 5 и 6 из BASDAI

Д. СОЭ

7. Оценку скольких суставов

включает индекс Ричи?

А. 28

Б. 68

В. 53

Г. 44

Д. 66

8. При подсчете индекса PASI учитывают

следующие показатели:

А. Эритему

Б. Индурацию

В. Десквамацию

Г. Площадь поражения

Д. Все перечисленные

9. Высокой активности заболевания

соответствуют значения DAS 28:

А. >5,1

Б. 3,2<DAS28≤5,1

В. > 6,4

Г. > 3,2

Д. > 4,6

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

75

Рис. 10. Определение выраженности шелушения: а – слабое:единичные чешуйки (1 балл); б – умеренное: тонкие чешуйки,покрывают большую часть бляшки (2 балла); в – значитель-ное: грубые толстые чешуйки покрывают почти всю бляшку(3 балла); г – максимальное шелушение: очень толстые гру-

бые чешуйки покрывают всю бляшку (4 балла)

а б

в г

Рис. 11. Оценка степени эритемы: а – слабая эритема (1 балл); б – умеренная эритема, красная, но не темно-крас-ная (2 балла); в – выраженная эритема (3 балла); г – макси-

мальная эритема (4 балла)

а б

в г

10. Установите соответствие:

Правильные ответы:1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

В А Д Б Д Д В Д А А-2, Б-1, В-4, Г-3, Д-7, Е-5, Ж-6

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

В П О М О Щ Ь М О Л О Д О М У Р Е В М А Т О Л О Г У

76

1. Ревматология. Клинические рекомен-

дации. Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насоно-

ва. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;708–14.

2. Garret S.L., Jenkinson T.R.,

Whitelock H.C. et al. A new approach to

defining disease status in ankylosing spondyli-

tis: Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index (BASDAI). J. Rheumatol

1994;21:2286–91.

3. Lukas C., Lendewе R., Sieper J. et al.

Development of an ASAS-endorsed disease

activity score (ASDAS) in patient with anky-

losing spondylitis. Ann Rheum Dis

2009;68:18–24.

4. Calin A., Garrett S., Whitelock H. et al. A

new approach to defining functional ability in

ankylosing spondylitis: the development of

the Bath Ankylosing Spondylitis Functional

Index. J Rheumatol 1994;21(12):2281–5.

5. Dougados M., Gueguen A., Nakache J.P.

et al. Evaluation of a functional index and an

articular index in ankylosing spondylitis. J

Rheumatol 1988;15:302–7.

6. Sieper J., Rudwaleit M., Baraliakos X. et

al. The Assessment of Spondyloarthritis inter-

national Society (ASAS) handbook: a guide

to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis

2009;68(Suppl. II):ii 1–44.

7. Jenkinson T.R., Mallorie P.A.,

Whitelock H.C. et al. Defining spinal mobili-

ty in ankylosing spondylitis (AS). The Bath

AS Metrology Index. J. Rheumatol

1994;21(9):1694–8.

8. Heuft-Dorenbosch L., Spoorenberg A.,

van Tubergen A. et al. Assessment of enthesi-

tis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis

2003;62:127–32.

9. Mackay K., Mack C., Brophy S. et al. The

Bath ankylosing spondylitis radiology index

(BASRI). Arthr Rheum

1998;41(12):2263–70.

10. Van der Heijde D.M.F.M.,

van't Hof M.A., van Riel P.L.C.M. et al.

Development of a disease activity score based

on judgement in clinical practice by rheuma-

tologists. J Rheumatol 1993;20:579–81.

11. Prevoo M.L.L., van’t Hof M.A.,

Kuper H.H. et al. Modified disease activity

scores that include twenty-eight-joint

counts: Development and validation in a

prospective longitudinal study of patients

with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum

1995;38:44–8.

12. Mease P.J., Antoni C.E., Gladman D.D.

et al. Psoriatic arthritis assessment tools in

clinical trials. Ann Rheum Dis

2005;64:1149–54.

13. Fries J.F., Spitz P.W., Kraines R.G. et al.

Measurement of patient outcome in arthritis.

Arthr Rheum 1980;23:137–45.

14. Husted J.A., Gladman D.D., Long J.A. et

al. Modified version of the Health Assesment

Questionnare (HAQ) for psoriatic arthritis.

Clin Exp Rheumatol 1995;13:439–43.

15. Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M. et al.

SF-36 Health Survey. Manuel and

Interpretation Guide. Lincoln, RI:

Qualitymetric Inc 2000;150.

16. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins L.C. et

al. Method of scoring the progression of radi-

ologic changes in rheumatoid arthritis. Arthr

Rheum 1971;14:206–20.

17. Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins L.C. et

al. Method of scoring the progression of radi-

ologic changes in rheumatoid arthritis. Arthr

Rheum 1971;14:206–20.

18. Clegg D.O., Reda D.J., Mejias E. et al.

Comparison of sulfasalazine and placebo in

the treatment of psoriatic arthritis: a

Department Veterans Affairs Cooperative

Study. Arthr Rheum 1996;39:2013–20.

19. Salvarani C., Olivieri I., Pipitone N. et al.

Recommendation of the Italian Society for

Rheumatology for the use of biologic (TNF-

blocking) agents in the treatment in psoriatic

arthritis of psoriatic arthritis. Clin Exp

Rheum 2006;24(1):70–8.

20. Fredriksson T., Pettersson U. Severe pso-

riasis: oral therapy with a new retinoid.

Dermatologica 1978;157:238–44.

Л И Т Е Р А Т У Р А

А. DAS 28

Б. BASDAI

В. BASFI

Г. MASES

Д. HAQ

Е. SF-36

Ж. DLQI

1. Индекс активности АС

2. Индекс активности РА или ПсА

3. Энтезный индекс

4. Функциональный индекс АС

5. Оценка качества жизни

6. Оценка качества жизни дерматологических больных

7. Оценка состояния здоровья

Одной из важнейших задач лечения больных с ювениль-

ным артритом (ЮА) является улучшение качества жизни

(КЖ), включающее не только снижение активности заболе-

вания или достижение ремиссии, но и обеспечение возмож-

ности полноценного образования, получения желаемой

профессии. В нашей стране существует несколько форм обу-

чения пациентов с ограничением жизнедеятельности. Поло-

жение об организации индивидуального обучения на дому

действует на основании закона РФ «Об образовании», типо-

вого положения об образовательном учреждении от

31.03.1997 г. № 325-14-22 и постановления Правительства

РФ от 18 июня 1996 г. № 861 «Об утверждении порядка вос-

питания и обучения детей-инвалидов на дому». В Письме

министерства образования РФ от 28 июля 2003 г. № 27/2643-6

отмечается, что обучение на дому приводит к изоляции ре-

бенка, патологической замкнутости, и предлагается создать

экспериментальные школы надомного обучения. Особен-

ность данных школ — в возможности сочетания обучения в

школе и на дому в зависимости от состояния пациента.

С 2009 г. в Москве введено дистанционное обучение через

Интернет. В настоящее время предпринимаются попытки со-

здания условий для совместного обучения здоровых детей и

детей с хроническими инвалидизирующими заболеваниями.

Цель исследования — сравнить КЖ подростков с раз-

личными вариантами ЮА, обучающихся в школе и на дому.

Пациенты и методы. В исследование включено 99 паци-

ентов 14—17 лет с различными вариантами ЮА. Системный

вариант ЮА был у 19 (19,2%) больных; полиартикулярный —

у 48 (48,5%); олигоартикулярный — у 20 (20,2%); спондило-

артрит — у 12 (12,1%); девочки составляли 73%. Средняя дав-

ность заболевания — 6,5 года. Посещали школу 62 (63,6%)

больных, обучались на дому 37 (37,4%), из них у 20 детей име-

лись медицинские показания, а 17 выбрали такую форму обу-

чения в основном по своему желанию и желанию родителей.

При обследовании использовались опросники SF-36,

EG-5D, CHAQ, ВАШ боли и индекса хорошего настроения;

авторский опросник социальной активности, регистрирую-

щий частоту общения со сверстниками и посещения куль-

турных мероприятий. Кроме того, определяли СОЭ. Паци-

ентов обследовал психолог, при этом применялись следую-

щие методики: шкала личностной тревоги Спилбергера—

Ханина, тест Люшера, рисунок семьи, 14-факторный оп-

росник Кеттела (HSPQ-вариант для подростков).

Результаты исследования. Больные были разделены на

группы: в 1-ю группу вошло 62 больных, которые посещали

школу, во 2-ю группу — 37 детей, обучавшихся на дому. Эта

группа была дополнительно поделена на подгруппы: 2А —

20 больных с медицинскими показаниями для обучения на

дому и 2Б — 17 детей, которые выбрали эту форму обучения

самостоятельно.

Средние показатели опросников EQ-5D, ВАШ боли и

CHAQ представлены в табл. 1. Показатель боли был досто-

верно выше в подгруппе 2Б по сравнению с 1-й группой.

Показатель СHAQ был выше у пациентов 2А погруппы,

имевших медицинские показания для обучения на дому, но

во всех четырех группах он не превышал средней степени

ограничения жизнедеятельности. Показатель общего состо-

яния здоровья был лучше у детей 1-й группы. Средний по-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

77

На основании данных ряда опросников проведен сравнительный анализ качества жизни (КЖ) подростков с ювенильным артритом,

обучающихся в школе и на дому. В группе обучающихся на дому были пациенты с четкими медицинскими показаниями к данной

форме обучения и пациенты, выбравшие такой вариант обучения по желанию. По ряду показателей КЖ оказалось ниже в группе

детей, обучающихся на дому без четких медицинских показаний.

Ключевые слова: ювенильный артрит, форма обучения, боль, опросники.

Контакты: Татьяна Андреевна Шелепина shelepina209@mail.ru

Quality of life in juvenile arthritis adolescents studying at school or at homeT.A. Shelepina

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The data of a number of questionnaires were used to analyze quality of life (QL) in juvenile arthritis adolescents studying at school versus at

home. A group of those who studied at home included patients with clear medical indications for this education form and those who optionally

chose this education. According to a number of indicators, QL proved to be lower in the group of patients studying at home who had no clear

medical indications.

Key words: juvenile arthritis; form of education; pain; questionnaires.

Contact: Tatyana Andreevna Shelepina Shelepina209@mail.ru

К а ч е с т в о ж и з н и п о д р о с т к о в с ю в е н и л ь н ы м а р т р и т о м , о б у ч а ю щ и х с я

в ш к о л е и н а д о м уТ.А. Шелепина

ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

казатель СОЭ у пациентов 1-й группы составлял 17 мм/ч, у

обучающихся на дому — 29 мм/ч.

Варианты течения ЮА у больных исследуемых групп

представлены в табл. 2. У пациентов, находящихся на до-

машнем обучении, чаще встречался системный вариант

ЮА, особенно у тех, кто имел медицинские показания для

такой формы обучения.

Показатели опросника SF-36 представлены в табл. 3:

боль, общее состояние здоровья, жизнеспособность, соци-

альные функции и умственное развитие были достоверно

ниже у пациентов 2Б подгруппы по сравнению с больными

1-й группы, показатель эмоциональной деятельности был

самым низким у больных 2А подгруппы.

Результаты психологического обследования представ-

лены в табл. 4. Риск развития пониженного настроения

(субдепрессии) был выше у обучающихся на дому, чаще у

пациентов, имеющих сомнительные показания к обучению

на дому. Среди обучающихся на дому было больше детей,

имеющих коммуникативные нарушения и страхи. Наличие

семейного стресса и тревожность выявлялись чаще у паци-

ентов, обучающихся в школе.

Обсуждение результатов. Проведен дифференцирован-

ный анализ некоторых показателей КЖ у подростков с ЮА,

обучающихся в школе, и в общей группе пациентов, обуча-

ющихся на дому, из которой были выделены подгруппы па-

циентов, имеющих (2А) и не имеющих (2Б) медицинских

показаний к такой форме обучения. В группе социально

адаптированных пациентов несколько реже встречался сис-

темный вариант ЮА; именно у них был самый низкий по-

казатель ограничения жизнедеятельности. Таким образом,

можно говорить о меньшей тяжести состояния у социально

адаптированных пациентов по сравнению с общей группой

детей, обучающихся на дому, в то же время среди посещаю-

щих школу 22 (35%) пациента имели III функциональный

класс, 3 передвигались с дополнительной опорой. Пациен-

тов с ЮА, посещающих учебное заведение, было достовер-

но больше, чем обучающихся на дому (р=0,05), что соответ-

ствует мнению Л.В. Яковлевой о преобладании у таких

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

78

Таблица 1. С р е д н и е п о к а з а т е л и о п р о с н и к о в CHA Q , E Q - 5 D , ВА Ш б о л и у п а ц и е н т о в с Ю А

Опросник Больные ЮА1-я группа 2-я группа 2А подгруппа 2Б подгруппа

Примечание. Представлены средние показатели в группе (здесь и в табл. 3). р< 0,000 при сравнении показателей в 1-й группе и 2Б подгруппе.

Таблица 2. В а р и а н т ы т е ч е н и я Ю А у о б с л е д о в а н н ы х

Вариант течения ЮА Больные ЮА1-я группа (n=62) 2-я группа (n=37) 2А подгруппа (n=20) 2Б подгруппа (n=17)

Примечание. В скобках — процент больных.

Олигоартикулярный

Полиартикулярный

Системный

Спондилоартрит

15 (24)

30 (48)

10 (16)

7 (12)

4 (11)

18 (49)

10 (27)

5 (13)

1 (5)

10 (50)

8 (40)

1 (5)

3 (18)

2 (11)

2 (11)

4 (23)

Таблица 3. П о к а з а т е л и о п р о с н и к а S F - 3 6 у б о л ь н ы х Ю А

Показатель Больные ЮА1-я группа (n=62) 2-я группа (n=37) 2А подгруппа (n=20) 2Б подгруппа (n=17)

Примечание. * — При сравнении показателей в 1-й группе и 2Б подгруппе; ** — в 1-й группе и 2А подгруппе.

Физические функции

Роль физической деятельности

Телесная боль

Общее состояние здоровья

Жизнеспособность

Социальные функции

Роль эмоциональной деятельности

Умственное развитие

77

62

70*

57*

64*

76*

77**

69*

54

48

47

43

51

59

70

61

55

50

57

52

60

65

22** р=0,015

62

56

50

37* р=0,07

37* р=0,018

42* р=0,014

55* р=0,004

61

40* р=0,035

CHAQ

Oбщее состояние здоровья (100 — лучший показатель)

ВАШ боли

0,3

76

23*

0,7

57

35

0,8

52

34

0,5

63

40*

больных эргопатического типа отношения к заболеванию,

исключающего «уход в болезнь», сохранение оптимистиче-

ской оценки будущего и настроя на продолжение привыч-

ного образа жизни [1]. В той же подгруппе встречались еди-

ничные пациенты с анозогнозическим типом, игнориро-

вавшие все ограничения, обусловленные заболеванием.

Так, пациентка с поражением тазобедренного сустава посе-

щала уроки физкультуры и играла в хоккей.

Группы отличались по количеству пациентов, чем, воз-

можно, объясняется отсутствие статистической достовер-

ности по ряду показателей при значительной разнице в по-

казателях встречаемости признака. Это относится к данным

психологического обследования, проявлениям социальной

активности.

Группа пациентов, обучающихся на дому, не была одно-

родной. Более половины пациентов (20) имели медицинские

показания к такой форме обучения в момент проведения

данного исследования: рецидивирующий ЮА (у 9), выра-

женные функциональные нарушения (у 10), в том числе у 1

пациентки в сочетании со значительным отставанием в рос-

те (нанизм). У 90% больных данной группы был полиартику-

лярный или системный вариант ЮА, последний с развитием

полиартикулярного поражения. При дальнейшем наблюде-

нии 7 пациентов данной группы стали посещать школу.

Пациенты подгруппы 2Б обучались на дому в основном

по желанию родителей и своему желанию, среди них реже

встречались больные с системным вариантом ЮА, не было

пациентов с выраженными функциональными нарушения-

ми и пользующихся дополнительной опорой. Причиной

выбора домашнего обучения чаще всего служили жалобы на

боль, повышенную утомляемость (при отсутствии активно-

сти воспалительного заболевания, серьезной сопутствую-

щей патологии); конфликты с одноклассниками, отстава-

ние в физическом развитии (задержка роста). В большинст-

ве случаев данный режим обучения выбирали родители или

его рекомендовал врач. В ряде случаев его предпочли сами

пациенты как более удобный. Например, одна девочка еже-

дневно посещала художественную школу, другая — кол-

ледж, а третья ходила на работу. Таким образом, форма обу-

чения пациентов данной подгруппы не была обусловлена их

физическим состоянием.

Статистически достоверной разницы в частоте различ-

ных вариантов ЮА, показателях физического статуса и степе-

ни ограничения жизнедеятельности в группе социально адап-

тированных пациентов и обучающихся на дому не выявлено.

Показатели боли, жизненной и социальной активности

были ниже у обучающихся на дому, статистически достовер-

ное различие выявлялось у пациентов, обучающихся на до-

му без показаний. Излишняя сосредоточенность на своих

болевых ощущениях у этих пациентов может являться од-

ним из проявлений «болевого» поведения, характеризую-

щегося принятием роли больного и тяготением к уменьше-

нию или освобождению от обычных обязанностей [2]. В

этой же подгруппе был выше процент пациентов с высокой

тревожностью, нарушениями в коммуникативной сфере,

страхами. Полученные данные сопоставимы с результатами

исследования L.T. Schanberg [3], проведенного на основа-

нии анализа дневников пациентов, регистрировавших боль,

настроение и социальную активность (посещение школы).

Показано, что боль и тревожность ограничивают социаль-

ную активность, что в свою очередь приводит к депрессии.

Семейный стресс чаще отмечался у пациентов, обучаю-

щихся в школе. Это может объясняться более сложными ус-

ловиями обучения — пропуски занятий из-за необходимо-

сти регулярных посещений врача, проведения ежемесячных

обследований, в ряде случаев в условиях стационара. Дан-

ные литературы свидетельствуют о трудностях обучения,

которые отмечают родители пациентов [4—6]: адекватно

оценивая физическое состояние подростка, они не всегда

понимают его психологические и социальные проблемы [7].

Среди обследованных нами пациентов, посещающих шко-

лу, несмотря на трудности и возникающие иногда пробле-

мы, никто не хотел бы обучаться на дому.

Выбор формы обучения ребенка, страдающего тяжелым

инвалидизирующим заболеванием, является трудной задачей

для родителей и врача. Естественно, что в активной фазе за-

болевания при подборе базисной терапии посещение школы

не показано, особенно при системном варианте ЮА. При

выборе формы обучения подростка наряду с вариантом арт-

рита, его активностью, результативностью лечения необхо-

димо учитывать негативное влияние длительного (несколько

лет) обучения на дому на КЖ. Оптимальной формой для на-

ших пациентов является надомное обучение, предусматрива-

ющее гибкий график в зависимости от состояния пациента.

Проведенное исследование выявило снижение некото-

рых показателей КЖ у пациентов, обучающихся на дому, наи-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

79

Таблица 4. Д а н н ы е п с и х о л о г и ч е с к о г о и с о ц и а л ь н о г о о б с л е д о в а н и я у б о л ь н ы х Ю А

Показатель Больные ЮА1-я группа 2-я группа 2А подгруппа 2Б подгруппа

64

26

68

29

26

71

82

50

60

33

80

33

43

40

43

30

54

38

77

38

46

38

40

20

54

27

72

27

54

36

45

36

Тревожность

Агрессия

Коммуникативные нарушения

Тенденция к депрессии

Страхи

Семейный стресс

Регулярное общее со сверстниками

Посещение культурно-развлекательных мероприятий

более выраженное у детей, не имеющих строгих медицинских

показаний для данной формы обучения. Удобная форма обу-

чения пациентов подросткового возраста не улучшает КЖ,

способствуя формированию неактивного образа жизни, что

может затруднять в дальнейшем становление личности.

Таким образом можно сделать следующие выводы:

1) большинство подростков с ЮА обучаются в школе;

2) среди обучающихся на дому чуть менее половины

больных не имеют четких медицинских показаний для та-

кой формы обучения;

3) «удобная» форма обучения не улучшает КЖ при ЮА;

4) выбор формы обучения подростка — ответственная

задача, которая должна решаться коллегиально родителями,

врачом, длительно наблюдающим пациента, и им самим.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

80

1. Яковлева Л.В. Взаимосвязь нервной,

иммунной и эндокринной систем при

ювенильном ревматоидном артрите, осо-

бенности психовегетативного стасуса и

пути его коррекции. Автореф. дисс. …

док. мед. наук. М., 1999.

2. Данилов А.Б., Голубев В.Л. О концепту-

альной модели перехода острой боли в

хроническую. РМЖ 2009 (спецвыпуск Бо-

левой синдром): 1—5.

3. Schanberg L.E. Pain, Stiffness and Fatigue

in Juvenile Polyarticular Arthritis

Contemporaneous Stressful Events and Moon

as Predictors Arthr Rheuma

2005:52(4):1196—204.

4. Florentino L., Datta D., Gentie S.

Transition from school to adapt life for physi-

cally disabilied young. Arch Dis Child

1998:306—11.

5. Billings A.G., Moos R.H., Miller J.J. et al.

Psychosocial adaptation in juvenile in rheu-

matic disease a controlled evaluation. Health

Psychol 1987;6(4):343—59.

6. Whitehouse R., Shope J.T., Sullivan D.B.

et al. Children with rheumatoid arthritis at

school. Functional problems participation in

physical education. The implementation of

Public Law 94—142. Clin Pediatr (Phila)

1989:28(11):509—14.

7. Brunner H. Health of Children with

Chronical Arthritis: Relation of Different

Measures and the Guality of Parents Rroxy

Reporting. Arthritis Rheum 2004;51(5):763—73.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Цель исследования — изучение качества жизни при переломах проксимального отдела бедра у лиц старшей возрастной груп-

пы в Кемерово.

Пациенты и методы. Проанализировано качество жизни при остеопоротических переломах у 219 больных (173 женщины и 46

мужчин), получивших травму с января 2004 г. по декабрь 2008 г.

Результаты исследования. У больных с переломами бедра наименьшие показатели зарегистрированы по шкале физического функ-

ционирования (41,94±31,16 балла), отражающей степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (са-

мообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, перенос тяжестей и т. п.). Наибольшие значения отмечены по шкале «Ролевое функ-

ционирование, обусловленное эмоциональным состоянием»: 50,96±19,04 балла и «Жизненная активность»: 51,44±26,51 балла.

Среднее значение «Физического компонента здоровья» составило 46,42±28,26 балла. Уровень «Психологического компонента здо-

ровья» соответствовал 49,56±19,55 балла.

Выводы. Установлено, что у лиц с переломами проксимального отдела бедра показатели шкал опросника SF-36 снижены по всем

параметрам.

Ключевые слова: остеопороз, переломы проксимального отдела бедра, качество жизни, мужчины, женщины, опросник SF-36.

Контакты: Юлия Валерьевна Аверкиева doctorjulia@rambler.ru

Quality of life in old patients with proximal femoral fractures T.A. Raskina, Yu.V. Averkieva

Kemerovo State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Objective: to study quality of life in Kemerovo old patients with proximal femoral fractures.

Patients and methods. Quality of life in osteoporotic fractures was analyzed in 219 patients (173 women and 46 men) who had sustained the

injury in January 2004 to December 2008.

Results. In the patients with hip fractures, the lowest (41.94±31.16 scores) values were recorded by the physical functioning scale reflecting the

degree to which their health limited the performance of physical exercises (self-service, walking, going upstairs, weight carriage, etc.). The role

functioning and life activity scales showed the highest values (50.96±19.04 and 51.44±26.51 scores, respectively). The mean value of the phys-

К а ч е с т в о ж и з н и п р и п е р е л о м а х п р о к с и м а л ь н о г о о т д е л а б е д р а

у л и ц с та р ш е й в о з р а с т н о й г р у п п ыТ.А. Раскина, Ю.В. Аверкиева

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ»

В России, как и во всем мире, остеопороз (ОП) является од-

ной из важнейших проблем здравоохранения, поскольку

частота его в последние десятилетия постоянно увеличива-

ется. В России при обследовании лиц 50 лет и старше в со-

ответствии с критериями ВОЗ ОП выявляется у каждой 3-й

женщины и каждого 5-го мужчины [1—4]. Социальное зна-

чение ОП определяется его последствиями — переломами

позвонков и костей периферического скелета. Наиболее тя-

желые последствия ОП у лиц старшей возрастной группы

связаны с переломами проксимального отдела бедра.

ОП и обусловленные им переломы оказывают сущест-

венное влияние на качество жизни (КЖ) больных [5, 6].

Так, в исследовании F. Roder и соавт. [7] проводилась оцен-

ка КЖ у больных старшей возрастной группы с переломами

проксимального отдела бедра, которым в течение 48 ч после

травмы проводилось хирургическое лечение (эндопротези-

рование или остеосинтез). Было установлено, что при бла-

гоприятном послеоперационном периоде максимальное

восстановление (до 90%) показателей КЖ происходит в

первые 6 мес после травмы. Однако даже спустя 1 год после

травмы значения по шкале физического функционирова-

ния достигли лишь 85% по сравнению с исходным уровнем.

Полного восстановления показателей КЖ у больных не вы-

явлено ни по одной из шкал.

G. Pioli и соавт. [8] при изучении сравнительного вли-

яния различных методов хирургического лечения на КЖ у

больных с переломами бедра в анамнезе показали, что по-

сле эндопротезирования КЖ было значимо выше, чем по-

сле остеосинтеза (основная причина — частота послеопе-

рационных осложнений). При оценке КЖ у больных с ос-

теопоротическими переломами после остеосинтеза про-

демонстрировано, что для пациентов с переломами бедра

были характерны такие эмоции, как растерянность, тре-

вога, печаль, горе, что определяло психологическую адап-

тацию [9]. Отмечено, что даже при быстро сросшемся пе-

реломе у больных сохранялся страх перед повседневной

активностью как перед потенциальной причиной новых

переломов. После тяжелых переломов больные станови-

лись глубокими инвалидами с полной утратой трудоспо-

собности, у них появлялись симптомы тревожности и

обессивно-компульсивного поведения.

В России имеются единичные работы, посвященные

изучению КЖ у больных с переломами бедра. С.А. Бахтия-

рова [2] изучала КЖ у больных с переломами проксималь-

ного отдела бедра и у пациентов с инфарктом миокарда

(ИМ) в анамнезе в сравнении с таковым у лиц без перело-

мов и ИМ. Было показано, что больные с переломами и ИМ

имеют схожее КЖ. Однако больные с переломами были в

большей степени ограничены в физической активности и в

большей степени страдали от боли.

Учитывая, что наша страна занимает огромную терри-

торию и ее населяет большое число разных народностей и

этнических групп, крайне важно проведение исследований

в различных климатогеографических областях.

Целью настоящего исследования явилось изучение КЖ

у больных 50 лет и старше с переломами проксимального

отдела бедра при минимальном уровне травмы.

Пациенты и методы. Проанализировано КЖ у жителей

Кемерово в возрасте 50 лет и старше, наблюдавшихся в

травматологических отделениях с 1 января 2004 г. по 31 де-

кабря 2008 г.

В исследование включали пациентов с рентгенологиче-

ски подтвержденными переломами проксимального отдела

бедра, произошедшими при минимальном уровне травмы.

Переломы в результате минимальной травмы (падение с вы-

соты собственного роста и ниже) расценивали как остеопо-

ротические нетравматические.

Информация о переломах и их исходах получена при ана-

лизе медицинской документации специализированных трав-

матологических отделений (истории болезни, карты выбыв-

ших из стационара больных) ГКБ № 2, 3 и 11, данных регист-

рации ЗАГСов, а также посредством телефонного опроса.

В исследование включено 173 женщины и 46 мужчин с

переломами проксимального отдела бедра, полученными

при минимальном уровне травмы. Контрольную группу со-

ставили 150 женщин и 50 мужчин в возрасте 50 лет и старше,

наблюдавшихся в Областном клиническом госпитале для ве-

теранов войн, без переломов при минимальном уровне трав-

мы в анамнезе. КЖ пациентов с остеопоротическими пере-

ломами проксимального отдела бедра оценивали с помощью

опросника SF-36. Опросник заполняли либо путем телефон-

ного опроса, либо при личной беседе. Результаты представле-

ны в виде оценок в баллах, при этом более высокая оценка

указывает на лучшее КЖ. Показатели каждой шкалы варьи-

руют между 0 и 100, где 100 — полное здоровье. Полученные

результаты в баллах сравнивали между группами.

Исследование соответствовало этическим стандартам

биоэтического комитета, разработанным в соответствии с

Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этиче-

ские принципы проведения научных медицинских исследо-

ваний с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правила-

ми клинической практики в Российской Федерации», утвер-

жденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266.

Статистический анализ проводили с помощью пакета

программ Statistica 6.0 для Windows. Для всех видов анализа

различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования. Оценка КЖ пациентов с пере-ломами проксимального отдела бедра проводилась с помо-

щью опросника SF-36. У больных с переломами бедра наи-

меньшим был показатель по шкале физического функцио-

нирования (41,94±31,16 балла), отражающий степень, в ко-

торой здоровье лимитирует выполнение физических нагру-

зок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, пере-

нос тяжестей и т. п.; табл. 1).

Наибольшие значения отмечены по шкалам «Ролевое

функционирование, обусловленное эмоциональным состо-

янием» — 50,96±19,04 балла и «Жизненная активность» —

51,44±26,51 балла.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

81

ical component scale was 46.42±28.26 scores. That of the psychological component scale was 49.56±19.55 scores.

Conclusion. The patients with proximal femoral fractures were found to have lower scores on all SF-36 dimensions.

Key words: osteoporosis, proximal femoral fractures, quality of life, men, women, SF-36 questionnaire.

Contact: Averkieva Yulia Valeryevna doctorjulia@rambler.ru

Среднее значение по шкале «Физический компонент

здоровья» составило 46,42±28,26 балла, а по шкале «Психо-

логический компонент здоровья» — 49,56±19,55 балла.

Оценка показателей КЖ у больных с переломами прокси-мального отдела бедра и у лиц без переломов показала более

низкие значения по некоторым шкалам опросника SF-36,

чем в группе лиц без перелома бедра в анамнезе (табл. 2).

Среди шкал, характеризующих физический компонент

здоровья, статистически значимые различия между группа-

ми получены для показателей физического функциониро-

вания — 9,46% (р=0,002) и ролевого функционирования,

обусловленного физическим состоянием — 11,2%

(р=0,001). Статистически значимых различий между груп-

пами по показателю общего здоровья и интенсивности боли

не выявлено (3,85 и 1,16% соответственно; р>0,05).

Для шкал, характеризующих

психический компонент здоровья,

статистически значимые различия

между группами установлены по по-

казателям психического здоровья —

4,4% (р=0,03) и ролевого функцио-

нирования, обусловленного эмоцио-

нальным состоянием, — 6,5%

(р=0,006). Показатель социального

функционирования значимо не от-

личался в группах и составил 1,85%

(р=0,26%). В группе с переломами

бедра показатель по шкале жизнен-

ной активности был выше на 2,92%,

чем у лиц без переломов, однако ста-

тистически значимых различий меж-

ду группами не получено (р=0,12).

Статистически значимых разли-

чий по показателям физического и

психологического компонента здоро-

вья не установлено (3,91 и 2,38% соот-

ветственно; р>0,05).

Таким образом, у пациентов с переломами бедра пока-

затели КЖ были снижены в большей степени и по боль-

шинству параметров, чем у лиц без переломов. В основной

группе показатели физического функционирования, роле-

вого функционирования, обусловленного физическим со-

стоянием, психического здоровья и ролевого функциони-

рования, обусловленного эмоциональным состоянием, бы-

ли статистически значимо ниже, чем в контроле (р<0,05).

Оценка показателей КЖ у выживших больных с перелома-ми проксимального отдела бедра в зависимости от метода ле-чения (хирургическое и консервативное; см. рисунок) поз-

волила установить, что у больных с переломами прокси-

мального бедра, получивших консервативное лечение, от-

мечались более низкие значения по всем шкалам опросни-

ка SF-36, чем у пациентов после хирургического лечения.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

82

Таблица 1. П о к а з а т е л и о п р о с н и к а S F - 3 6 у б о л ь н ы х с п е р е л о м а м и п р о к с и м а л ь н о г о о т д е л а б е д р а

Показатель Больные с переломами бедра

Общее состояние здоровья (GH)

Физическое функционирование (PF)

Интенсивность боли (BP)

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP)

Социальное функционирование (SF)

Жизненная активность (VT)

Психическое здоровье (MH)

Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE)

Физический компонент здоровья (PH)

Психологический компонент здоровья (МН)

46,84±23,55

41,94±31,16

44,54±31,16

42,34±27,2

46,51±14,28

51,44±26,51

49,33±18,37

50,96±19,04

46,42±28,26

49,56±19,55

Таблица 2. П о к а з а т е л и о п р о с н и к а S F - 3 6 у б о л ь н ы х с п е р е л о м а м и б е д р а и у л и ц б е з п е р е л о м о в

Показатель Основная группа Контрольная группа р

Примечание. Достоверность различий рассчитана по сравнению с контролем.

Общее состояние здоровья (GH)

Физическое функционирование (PF)

Интенсивность боли (BP)

Ролевое функционирование, обусловленноефизическим состоянием (RP)

Социальное функционирование (SF)

Жизненная активность (VT)

Психическое здоровье (MH)

Ролевое функционирование, обусловленноеэмоциональным состоянием (RE)

Физический компонент здоровья (PH)

Психологический компонент здоровья (МН)

46,84±23,55

41,94±31,16

44,54±31,16

42,34±27,2

46,51±14,28

51,44±26,51

49,33±18,37

50,96±19,04

46,42±28,26

49,56±19,55

50,69±23,75

51,4±26,21

45,7±29,38

53,54±33,66

48,36±15,98

48,52±27,1

53,73±23,12

57,11±22,54

50,33±28,25

51,94±22,18

0,09

0,002

0,6

0,001

0,26

0,12

0,03

0,006

0,6

0,8

Среди шкал, характеризующих

физическое здоровье, наибольшие

различия между группами выявлены

для интенсивности боли — 38,42%

(p<0,0001). Различие по шкале физи-

ческого функционирования составило

36,57% (p<0,0001), по показателю ро-

левого функционирования, обуслов-

ленного физическим состоянием, —

29,79% (p<0,0001). Наименьшие раз-

личия между группами наблюдались

по показателю общего состояния здо-

ровья — 24,48% (p<0,001).

По шкалам, обусловливающим

психическое здоровье, также получены

статистически значимые различия ме-

жду группами, при этом наибольшими

эти различия были для показателя жиз-

ненной активности — 24,78% (p<0,001).

Различие по шкале ролевого функ-

ционирования, обусловленного эмоци-

ональным состоянием, составило

23,21% (p<0,001), по показателю психи-

ческого здоровья — 19,82% (p<0,001).

Наименьшее различие между группами

выявлено для шкалы социального

функционирования — 9,55% (p<0,001).

Различия по показателю физиче-

ского компонента здоровья составили

32,26% (p<0,0001), психологического

компонента — 19,24% (p<0,001).

Таким образом, у больных после

консервативного лечения все показа-

тели КЖ в большей степени снижены,

чем у больных после хирургических

вариантов лечения.

Обсуждение результатов. Настоя-

щее исследование показало, что у боль-

ных с переломами проксимального отдела бедра показатели

КЖ были снижены по всем шкалам опросника SF-36 даже

спустя 2 года после травмы. Наименьшие значения имели

следующие показатели: показатель физического функциони-

рования (41,94±31,16 балла), отражающий степень, в которой

здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (са-

мообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, перенос тяже-

стей и т. п.), и ролевого функционирования, обусловленного

физическим состоянием. Таким образом, пациенты с перело-

мами бедра имели значительные ограничения при выполне-

нии всех видов физической активности и испытывали силь-

ную боль, усталость и потерю жизненных сил. Установлено,

что в группе больных с переломами бедра показатели КЖ бы-

ли снижены в большей степени и по большинству парамет-

ров, чем в группе лиц без переломов. В основной группе пока-

затели физического функционирования, ролевого функцио-

нирования, обусловленного физическим состоянием, психи-

ческого здоровья и ролевого функционирования, обусловлен-

ного эмоциональным состоянием, были значимо ниже, чем в

контроле. Аналогичные результаты были получены как в рос-

сийских [1, 5, 9, 10], так и в зарубежных исследованиях [11—

13]. В исследовании A.G. Randell и соавт. [14] было показано,

что через 3 мес после травмы у пациентов с переломами бедра

наблюдались статистически значимо худшие показатели фи-

зического и социального функционирования по сравнению

таковыми в контрольной группе. Вместе с тем больные с пе-

реломами бедра имели достаточно высокие показатели по

шкале интенсивность боли [13], тогда как в настоящей работе

показатель шкалы боли оставался низким в течение 2 лет по-

сле травмы. При сравнении групп пациентов в зависимости от

метода лечения установлено, что у больных с консервативны-

ми вариантами лечения показатели КЖ по всем параметрам

были снижены в большей степени, чем у лиц после хирурги-

ческого лечения. Подобные результаты получены и другими

авторами [15—17]. Так, было показано [2], что если в течение

первого года восстановление после травмы происходило неза-

висимо от способа лечения, то через 3 года у пациентов, ле-

ченных хирургическими методами, отмечалось меньшее огра-

ничение в выполнении физических нагрузок и они меньше

страдали от боли и эмоциональных расстройств.

Таким образом, КЖ у лиц старшей возрастной группы с

переломами проксимального отдела бедра значимо разли-

чалось в зависимости от метода проводимого лечения. Ре-

зультаты настоящего исследования, проведенного в Кеме-

рово, показали, что ОП, остеопоротические переломы и

связанные с ними исходы являются актуальной проблемой

для кузбасского региона.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

83

Показатели опросника SF-36 у больных с консервативными и хирургическими методами лечения переломов бедра

Больные после хирургического лечения

Контрольная группа

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

84

1. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М.

Методология оценки качества жизни в

практике ревматолога. Науч-практ ревма-

тол 2003;2:23—7.

2. Бахтиярова С.А. Проспективное иссле-

дование качества жизни и социально-эко-

номических последствий осложненного

остеопороза: Автореф. дисс. … канд. мед.

наук. М., 2009;22 с.

3. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И.

Руководство по остеопорозу.

М.: БИНОМ. Лаборатория знаний,

2003; 10.

4. Торопцова Н.В., Михайлов Е.Е., Бе-

неволенская Л.И. Проблема остеопоро-

за в современном мире. Тер арх

2006;3:11—3.

5. Лесняк О.М., Белова К.Ю., Варавко Ю.О.

и др. Качество жизни после остеопороти-

ческих переломов сохраняется низким в

течение года после перелома (исследова-

ние ICUROS). В кн.: Остеопороз и остео-

патии. Тез. IV Рос. конгресса по остеопо-

розу. СПб., 2010 (Прил. 1):27.

6. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Кли-

нические рекомендации. Остеопороз. Ди-

агностика, профилактика и лечение. М.,

2011;270 с.

7. Roder F., Schwab M., Aleker T. et al.

Proximal femur fracture in older patients

rehabilitation and clinical outcomes. Age

Ageing 2003;32(l):8—9.

8. Pioli G., Barone A., Giusti A. et al.

Predictor of mortality after hip fracture:

results from 1-year follow-up. Aging Clin Exp

Res 2006;18(5):381—7.

9. Хвостова С.А. Психология личности

больных с переломами костей на фоне ос-

теопороза. Остеопор и остеопат

2005;3:30—3.

10. Cooper G.S. Menstrual History and Risk

of Hip Fractures in Postmenopausal Women

The Iowa Women's Health Study. Am J

Epidemiol 2001;153(3):251—5.

11. Hallberg I., Rosenqvist A.M., Kartous L.

et al. Health-related quality of life after

osteoporotis fractures. Osteopor Int

2004;15(10):834.

12. Lyons A.R. Clinical outcomes and treat-

ment of hip fractures. Am J Med

1997;103(2A):51—63.

13. Marcinkowska M., Wawrziniak A., Horst-

Sikorska W. et al. Quality of life in patients

with hip bone fracture. Pol Merkur Lekarski

2006;21(121):44—9.

14. Randell A.G., Bhalerao N., Nguyen T.V.

Quality of life in osteoporosis: reliability, con-

sistency, and validity of the Osteoporosis

Assessment Questionnaire. J Rheum

1998;25:l171—9.

15. Hongo M., Itoi E., Sinaki M. et al. Effect

of low-intensity back exercise on quality of

life and back extensor strength in patients

with osteoporosis: a randomized controlled

trial. Osteopor Int 2007;18(10):1389—95.

16. Fiereris J., Broos P.L. Quality of life after

hip fracture surgery in the elderly. Acta Chir

Belg 2006;106(4):393—6.

17. Johnell O., Kanis J. A.An estimate of the

worldwide prevalence, mortality and disability

associated with hip fracture. Osteopor Int

2004;15(11):897—902.

Л И Т Е Р А Т У Р А

В структуре причин преждевременной смертности при ревматоидном артрите (РА) ведущее место занимают ишемическая бо-

лезнь сердца (ИБС) и ее осложнения.

Цель исследования – изучение частоты, структуры и особенностей течения ИБС у больных РА.

Пациенты и методы. Проведено аналитическое одномоментное поперечное исследование 257 пациентов с РА (ARA, 1987). Сред-

ний возраст больных составил 55,4±11,6 года, продолжительность РА – 14,7 (2; 20) года.

Результаты исследования. Частота ИБС при РА достигала 45,9% (n=118), в том числе типичной стенокардии напряжения –

52,5% (n=62), безболевой ишемии и нарушений ритма – 25,4% (n=30) и 22,1% (n=26) соответственно. Отмечен высокий удель-

ный вес вертеброгенных кардиалгий (48,8%; n=100) у предъявлявших жалобы на боли в области сердца. Выявлены традиционные

факторы риска, такие как артериальная гипертензия (ОР – 12,1), курение (ОР – 10,2), ранняя менопауза (ОР – 3,6), снижение

скорости клубочковой фильтрации (ОР – 3,5), наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ОР – 3,1), избыточная

масса тела (ОР – 2,5), частота сердечных сокращений – более 70 уд/мин (ОР – 2,3), атерогенные дислипидемии (ОР – 2,3), ги-

пергликемия (ОР – 2,1) и возраст (ОР – 1,7). Наряду с ними установлены предикторы ИБС, ассоциирующиеся с последствиями

хронического воспаления – прием глюкокортикоидов (ОР – 5,0), сопутствующая анемия как частое осложнение РА (ОР – 4,7), вы-

сокая активность РА по DAS 28 (ОР – 3,7), ВАШ боли >50 мм (ОР – 2,6) и давность >10 лет (ОР – 2,2).

Выводы. К особенностям течения ИБС при РА относится частое выявление нарушений ритма и безболевой ишемии. Наряду с тра-

диционными факторами риска ИБС очевидно значение степени активности воспаления.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца.

Контакты: Наталья Анатольевна Храмцова khramtsova_na@mail.ru

О с о б е н н о с т и д и а г н о с т и к и и л е ч е н и я и ш е м и ч е с к о й б о л е з н и с е р д ц а

п р и р е в м а т о и д н о м а р т р и те ( р е з ул ьта т ы с о б с т в е н н ы х и с с л е д о в а н и й )

Н.А. Храмцова, Е.В. ТрухинаГБОУ ДПО «Иркутская государственная академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России,

НУЗ «Дорожная клиническая больница» ОАО «РЖД», Иркутск

В литературе широко обсуждается проблема ишеми-

ческой болезни сердца (ИБС) и ее осложнений у больных

ревматоидным артритом (РА) [1–3]. И это не случайно.

В структуре причин преждевременной смертности при РА

наибольший удельный вес приходится на ИБС и ее ос-

ложнения [4]. В эпидемиологических исследованиях [5,

6] показана высокая частота инфаркта миокарда и вне-

запной коронарной смерти у больных РА. Относитель-

ный риск (ОР) при этом превышал общепопуляционные

показатели более чем в 2 раза.

К настоящему времени накоплены сведения о возмож-

ных причинно-следственных связях между активностью

воспаления и ускоренным прогрессированием атероскле-

роза, что, несомненно, актуально при РА [2, 7]. Согласно

результатам эпидемиологических исследований, РА при-

знан независимым предиктором ИБС в общей популяции

[8]. Нетипичное течение стабильной ИБС и высокую час-

тоту фатальных исходов у больных РА после острого коро-

нарного синдрома подтвердили K.B. Douglas и соавт. [9].

Бессимптомное атипичное течение острого коронарного

синдрома наблюдалось у каждого 5-го больного РА [5].

Почти у половины пациентов с РА по результатам суточно-

го мониторирования ЭКГ была обнаружена безболевая

ишемия [10]. По некоторым данным, безболевая ишемия

встречалась у 45% больных РА, при этом отмечена значи-

тельная частота (82,5%) нарушений ритма, в большей сте-

пени вследствие суправентрикулярной экстрасистолии в

ассоциации с активностью воспаления [11].

Методом перфузионной однофотонной эмиссионной

компьютерной томографии в условиях фармакологического

стресса у 59% больных РА и 27% обследованных контроль-

ной группы удалось обнаружить признаки стабильной ИБС

[12]. Многососудистое атеросклеротическое поражение ко-

ронарных артерий было диагностировано у большого числа

пациентов с РА методом коронароангиографии [13].

Причинно-следственную связь эндотелиальной дис-

функции, прогрессирование которой происходило парал-

лельно с повышением активности иммунопатологического

воспаления, и ускоренного развития коронарного атеро-

склероза у больных РА продемонстрировали В.И. Мазуров и

соавт. [10]. При этом традиционные факторы риска – арте-

риальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия – имели

меньшее значение в формировании и прогрессировании

ИБС у данной категории больных [10].

Интересно, что сравнительное патогистологическое

исследование коронарных сосудов у больных РА и в конт-

рольной группе в клинике Mayo (США) не выявило досто-

верных различий в частоте и тяжести стенозов. Критиче-

ские стенозы III–IV степени чаще обнаруживали у паци-

ентов без РА (54%), чем у больных РА (7%; р=0,023), что

противоречило данным многочисленных работ. При этом

убедительно продемонстрирована лишь высокая частота

нестабильных «ранимых» бляшек при РА по сравнению с

контролем (48 и 22%, р=0,018), что и подтверждало воз-

можную ключевую роль воспаления в прогрессировании

атеросклероза и его осложнений [14].

Случай обратного развития стресс-индуцированной

ишемии миокарда (по данным сцинтиграфии миокарда)

описан на фоне иммуносупрессивной терапии у 62-летнего

больного РА с неизмененными коронарными артериями по

данным ангиографии. Авторы предположили, что ишемия

могла быть обусловлена в большей степени эндотелиальной

дисфункцией и микроциркуляторными нарушениями

вследствие хронического воспаления [15].

Неоднократно отмечалось формирование у больных

РА атерогенного профиля липидного спектра в виде сни-

женного уровня холестерина (ХС) липопротеидов высо-

кой плотности (ЛПВП) в сочетании с гипертриглицериде-

мией [5]. Тяжесть дислипидемий у пациентов с РА ассоци-

ировалась в большей степени с продолжительностью и ак-

тивностью воспаления [16]. Важно подчеркнуть обратную

корреляцию уровня ХС ЛПВП с классическими маркера-

ми воспаления, такими как СРБ и СОЭ. Болезнь-модифи-

цирующая терапия РА, направленная на подавление ак-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

85

The specific features of the diagnosis and treatment of coronary heart disease in rheumatoid arthritis (Results of the authors’ studies)N.A. Khramtsova, E.V. Trukhina

Irkutsk State Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health and Social Development of Russia; Railway Clinical Hospital,

OAO «RZhD», Irkutsk

Coronary heart disease (CHD) and its complications occupy the leading place in the pattern of the causes of untimely death in rheumatoid

arthritis (RA).

Objective: to study the incidence, pattern, and specific features of CHD in patients with RA.

Patients and methods. An analytical cross-sectional study was conducted in 257 patients with RA (ARA, 1987). The patients’ mean age was

55.4±11.6 years; RA duration was 14.7 years (range 2—20 years).

Results. The incidence of CHD in RA was as much as 45.9% (n = 118), including 52.5% (n = 62) for typical angina pectoris on exertion; 25.4%

(n = 30) and 22.1% (n = 26) for silent ischemia and arrhythmias, respectively. A high proportion of vertebrogenic cardialgias (48.8%; n = 100)

were noted in those who complained of heart pain. The authors identified traditional risk factors, such as hypertension (OR = 12.1), smoking

(OR = 10.2), early menopause (OR = 3.6), decreased glomerular filtration rate (OR = 3.5), cardiovascular heredity (OR = 3.1), overweight

(OR = 2.5), a heart rate of more than 70 beats/min (OR = 2.3), atherogenic dyslipidemia (OR = 2.3), hyperglycemia (OR = 2.1), and age

(OR = 1.7). Along with those, the authors also ascertained CHD predictors associating with chronic inflammation consequences: use of gluco-

corticoids (OR = 5.0), concomitant anemia as a common complication of RA (OR = 4.7), high DAS 28 scores (OR = 3.7), visual analog scale

pain scores of > 50 mm (OR = 2.6), and RA duration of >10 years (OR = 2.2).

Conclusion. The specific features of CHD in RA include the frequent detection of arrhythmias and silent ischemia. The importance of the degree

of inflammatory activity along with the traditional risk factors of CHD is apparent.

Key words: rheumatoid arthritis, coronary heart disease.

Contact: Natalya Anatolyevna Khramtsova khramtsova_na@mail.ru

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

86

Таблица 1. С т р у к т у р а п а т о л о г и и , в ы я в л е н н о й п р и Э К Г п о к о я и с у т о ч н о м м о н и т о р и р о в а н и и Э К Г

Патология ЭКГ р (по χχ2)покоя суточное мониторирование

Примечание. В скобках – процент больных (здесь и в табл. 2). ЛНПГ – левая ножка пучка Гиса; * – ишемические изменения конечной части желудочкового комплекса – сегмента ST и зубца Т. Критериями ишемии миокарда считали горизонтальные или косонисходящиедепрессии сегмента ST > 1 мм через 0,08 с после окончания комплекса QRS (точки J) длительностью 1 мин; ** – ПИКС – признаки перенесенного инфаркта миокарда.

Ишемия*

ПИКС**

Фибрилляция предсердий

Блокада ЛНПГ

Блокада передней ветви ЛНПГ

Атриовентрикулярные блокады

Экстрасистолия

35 (13,6)

23 (8,9)

54 (21)

18 (7)

33 (12,8)

13 (5)

88 (34)

61 (23,7)

23 (8,9)

74 (28,8)

18 (7)

33 (12,8)

32 (12,5)

97 (37,7)

0,004

1,0

0,04

1,0

1,0

0,004

0,4

Таблица 2. Ф а к т о р ы р и с к а И Б С у б о л ь н ы х РА

Признак РА ОР р (по χχ2)с ИБС (n=118) без ИБС (n=139)

Примечание. ОТ – объем талии; СД – сахарный диабет; ЛПНП – липопротеиды низкой плотночти; ЧСС-24 – среднесуточная частота сер-дечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ; ИМТ – индекс массы тела; СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

ОТ>88 см (ж.), 102 см (м.)

Возраст > 50 лет

Прием ГК

Гипергликемия или СД

Утренняя скованность >120 мин

Общий ХС >5,0 ммоль/л

Продолжительность РА >10 лет

ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л

ЧСС-24 > 70 уд/мин

ИМТ>25 кг/м2

ВАШ боли >50 мм

Наследственность по ССЗ

Суммарная доза ГК (преднизолон) >3 г

Суточная доза преднизолона >7,5 мг/сут

Снижение СКФ <60 мл/мин

Менопауза до 45 лет

Высокая активность по DAS 28

Анемия

Длительность приема ГК >12 мес

Курение

Частота АГ

57 (48,3)

60 (50,8)

58 (49,2)

25 (21,2)

54 (45,8)

45 (38,1)

90 (76,3)

52 (44,1)

52 (44,1)

57 (48,3)

60 (50,8)

50 (42,4)

45 (38,1)

30 (25,4)

86 (72,9)

28 (23,7)

45 (38,1)

29 (24,6)

54 (45,8)

22 (18,6)

98 (83,1)

50 (35,9)

53 (38,1)

45 (32,4)

16 (11,5)

40 (28,8)

31 (22,3)

82 (59)

36 (25,9)

35 (25,2)

38 (27,3)

40 (28,8)

27 (19,4)

23 (16,5)

13 (9,4)

60 (43,1)

11 (7,9)

20 (14,4)

9 (6,5)

20 (14,4)

3 (2,2)

40 (28,8)

1,66 (0,98<ОР<2,83)

1,68 (0,99<ОР<2,85)

2,02 (1,18<ОР<3,46)

2,07 (0,99<ОР<4,33)

2,09 (1,21<ОР<3,62)

2,15 (1,20<ОР<3,85)

2,23 (1,26<ОР<3,99)

2,25 (1,29<ОР<3,95)

2,34 (1,34<ОР<4,11)

2,48 (1,43<ОР<4,32)

2,56 (1,48<ОР<4,43)

3,05 (1,69<ОР<5,54)

3,11 (1,67<ОР<5,80)

3,30 (1,55<ОР<7,12)

3,54 (2,02<ОР<6,21)

3,62 (1,63<ОР<8,2)

3,67 (1,93<ОР<7,01)

4,71 (2,01<ОР<11,3)

5,02 (2,66<ОР<9,54)

10,2 (2,84<ОР<44,9)

12,1 (6,39<ОР<23,3)

0,045

0,04

0,009

0,03

0,007

0,008

0,005

0,0034

0,002

0,0

0,0004

0,0001

0,0001

0,0

0,0

0,0008

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

тивности воспаления и замедление прогрессирования де-

струкции суставов, нередко ассоциировалась с повыше-

нием уровня ЛПВП, а значит, могла обладать потенциаль-

но антиатерогенными свойствами [17].

Цель нашего исследования – изучение частоты, струк-

туры и особенностей течения ИБС при РА.

Пациенты и методы. Проведено аналитическое одно-

моментное поперечное исследование кардиоваскулярной

патологии у 257 пациентов с РА (ARA, 1987) в репрезен-

тативной выборке больных Иркутска. Преобладали жен-

щины (209, или 81,3%) с умеренной степенью активности

по DAS 28 (4,4±1,9), серопозитивностью по РФ (170, или

81,3%) и III рентгенологической стадией заболевания

(92, или 44,0%). Функциональная недостаточность суста-

вов соответствовала в преобладающем большинстве слу-

чаев II–III функциональному классу. Средний возраст

больных составил 55,4±11,6 года, продолжительность РА –

14,7 (2; 20) года.

Диагноз ИБС верифицирован на основании клиниче-

ских, лабораторных и инструментальных данных [18]. Всем

пациентам проводили ЭКГ в 12 стандартных отведениях на

аппарате Schiller AT-10 Plus (Schiller, Швейцария) и суточ-

ное мониторирование АД и ЭКГ по общепринятой методи-

ке с использованием бифункциональных мониторов Cardio

Tens-01 и Meditech card(x)plore (Венгрия). Уровень липидов

сыворотки крови определяли ферментативным методом на

автоматическом анализаторе В/М HITACHI 902 (Roche-

B/M, Франция). Функцию эндотелия оценивали неинва-

зивным способом с помощью вазодилатационных проб по

D.S. Celermajer [19]. Статистическую обработку результатов

проводили с использованием пакетов прикладных про-

грамм Epi info ver.6, Biostatistica 4.0 McGraw – Hill, Statistica

6.0 (Statsoft, США).

Результаты и их обсуждение. ИБС при РА после деталь-

ной верификации диагноза с учетом суточного монитори-

рования ЭКГ выявлена у 118 (45,9%) больных: типичная

стенокардия напряжения была у 62 (52,5%), безболевая

ишемия и нарушение ритма – у 30 (25,4%) и 26 (22,1%) па-

циентов соответственно. При этом отмечен высокий удель-

ный вес вертеброгенных кардиалгий – у 100 (48,8%) паци-

ентов из числа предъявлявших жалобы на боли в области

сердца. Это может создавать предпосылки для ошибочной

интерпретации боли в груди у данной категории больных.

В подавляющем большинстве случаев кардиалгии диагно-

стировали у женщин (88% против 12% у мужчин, р<0,01) в

постменопаузе, длительно болеющих РА (15,6±7,6 года),

которым в большом числе случаев (41%) назначали глюко-

кортикоиды – ГК (41%), в том числе в виде внутрисустав-

ных инъекций (в среднем 7,5±1,5 инъекции в год). Это не

исключает возможного развития у них остеопенического

синдрома в позвоночнике и соответствующих осложнений.

Детальную верификацию диагноза ИБС проводили пу-

тем суточного мониторирования ЭКГ – диагностического

теста альтернативного пробе с физической нагрузкой в свя-

зи с функциональной недостаточностью суставов у данной

категории больных. Сравнительная характеристика патоло-

гии, выявленной при суточном мониторировании ЭКГ и

ЭКГ покоя, представлена в табл. 1.

Метод суточного мониторирования ЭКГ у больных

РА позволил достоверно чаще по сравнению с ЭКГ покоя

верифицировать ишемические изменения, фибрилля-

цию предсердий и нарушения атриовентрикулярной

проводимости, что необходимо учитывать в широкой

клинической практике.

Значимые факторы риска ИБС у больных РА, по ре-

зультатам логистической регрессии в рейтинговом порядке

представлены в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что риск развития ИБС при

РА значительно возрастал при сочетании с традиционными

факторами кардиоваскулярного риска – АГ, курением и

анемией, ранней менопаузой у женщин, снижением СКФ,

отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым

заболеваниям (ССЗ), избыточной массой тела, высокой

среднесуточной ЧСС, атерогенным профилем дислипиде-

мий и гипергликемией. Наряду с традиционными предик-

торами сердечно-сосудистого риска продемонстрирован

вклад факторов, ассоциируемых с РА. Так, длительный при-

ем ГК и высокая активность воспаления по DAS 28 повы-

шали риск развития ИБС у данной категории больных в 5 и

3,5 раза соответственно (5,06–2,66<ОР<9,54, р<0,01 и 3,67–

1,93<ОР<7,01, р<0,01).

Среди больных РА с установленным диагнозом ИБС ча-

стота эндотелиальной дисфункции составила 86,4%

(n=102). Как известно, клиническим эквивалентом эндоте-

лиальной дисфункции является склонность к вазоконст-

рикции. У 28 пациентов с безболевой ишемией в подавляю-

щем большинстве случаев (93%) установлена эндотелиаль-

ная дисфункция, что дает основание предполагать у них тес-

ную патофизиологическую взаимосвязь ишемии с вазоспасти-

ческими реакциями.

Анализ липидного спектра не выявил доминирующей

гипертриглицеридемии и/или преобладающего снижения

уровня ЛПВП, как было показано ранее в некоторых иссле-

дованиях [5]. Так, средний уровень общего ХС составил

5,0±1,9 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,0±0,9 ммоль/л, ХС ЛПВП –

0,9±0,3 ммоль/л, триглицеридов – 1,6±0,5 ммоль/л, частота

изолированной гиперхолестеринемии – 29,6%, различных

вариантов дислипидемии – 34,2%.

Таким образом, ИБС, по нашим наблюдениям, уста-

новлена у 45,9% больных РА. К особенностям течения

данной патологии можно отнести частое выявление нару-

шений ритма и безболевой ишемии. Рутинные методы ди-

агностики, как клинические, так и инструментальные, не

всегда позволяют подтвердить диагноз ИБС у данной ка-

тегории больных. Это обусловлено высокой частотой кар-

диалгий, что может способствовать ошибочной диагно-

стике. Невозможность применения пробы с физической

нагрузкой значительно ограничивает диагностические

возможности, поэтому следует шире использовать другие

диагностические тесты, в частности суточное монитори-

рование ЭКГ. Высокая частота эндотелиальной дисфунк-

ции со склонностью к вазоконстрикции, особенно при

безболевой ишемии, должна учитываться в клинической

практике. Таким пациентам обязательно назначают анта-

гонисты медленных кальциевых каналов и бета-блокато-

ры с вазодилатирующим эффектом. Значимыми фактора-

ми риска ИБС (наряду с традиционными), непосредст-

венно ассоциирующимися с последствиями хронического

воспаления, являются активность и продолжительность

РА, ВАШ боли >50 мм, прием ГК >12 мес в суммарной до-

зе >3 г в пересчете на преднизолон, а также сопутствую-

щая анемия как частое осложнение РА.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

87

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

88

1. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза

в ревматологии. Вестн РАМН

2003;7:6–10.

2. Попкова Т.В., Новикова Д.С.,

Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревмати-

ческих заболеваниях. В кн.: Ревматоло-

гия: клинические рекомендации.

M.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;678–702.

3. Goodson N. Coronary artery disease and

rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheum

2002;14:115–20.

4. Peters M.J., Symmons P.M., McCarey D.

et al. EULAR evidence- based recommenda-

tions for cardiovascular risk management in

patients with rheumatoid arthritis and other

forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum

Dis 2009; doi: 10.1136/ard. 2009. 113696.

5. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischaemic

heart disease in rheumatoid arthritis.

Rheumatology 2003;42:607–13.

6. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит –

модель атеротромбоза. РМЖ

2005;13:509–12.

7. Hurlimann D., Enseleit F., Ruschitzka F.

Rheumatoid arthritis, inflammation, and ath-

erosclerosis. Rheumatology

2004;29(8):760–8.

8. Wolfe F., Freundlich B., Straus W.L.

Increase in cardiovascular and cerebrovascu-

lar disease prevalence in rheumatoid arthritis.

J Rheum 2003;30:36–40.

9. Douglas K.M., Pace A.V., Treharne G.L. et

al. Excess recurrent cardiac events in

rheumatoid arthritis patients with acute coro-

nary syndrome. Ann Rheum Dis

2006;65:348–53.

10. Мазуров В.И., Столов С.В.,

Воробьева О.А. и др. Кардиоваскулярные

проблемы в ревматологии. Мед акад журн

2009;1:59–64.

11. Леонова Е.А., Стрюк Р.И. Оценка су-

точного мониторирования ЭКГ у больных

ревматоидным артритом. Тезисы II Все-

рос. конф. ревматологов «Социальные ас-

пекты ревматических заболеваний». Во-

ронеж, 2006:94.

12. Banks M., Flint J., Bacon P.A. et al.

Rheumatoid arthritis is an independent risk

factor for ischemic heart disease. Arthr

Rheum 2000;43:385.

13. Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L. et

al. Rheumatoid arthritis is an independent

risk factor for multi-vessel coronary artery

disease: a case control study. Arthr Res Ther

2005;7:984–91.

14. Aubry M.C., Maradit-Kremers H.,

Reunalda M.C. et al. Differences in athero-

sclerotic coronary heart disease between sub-

jects with and without rheumatoid arthriti. J

Rheum 2007;34(5):937–42.

15. Raza K., Banks M., Kitas G.D. Reversing

myocardial microvascular disease in a patient

with rheumatoid arthriti. J Rheum

2005;32:754–6.

16. Галютина Е.Ю., Станиславчук Н.А.

Дислипидемия у пациентов с ревматоид-

ным артритом, ее связь с особенностями

течения заболевания. Укр ревмат журн

2007;1:8–11.

17. Sattar N., McCarey D.W., Capell H. et al.

Explaining how high-grade systemic inflam-

mation accelerates vascular risk in rheuma-

toid arthritis. Circulation 2003;108:2957–63.

18. Диагностика и лечение стабильной

стенокардии. Российские рекомендации.

Второй пересмотр. М., 2008;28 с.

19. Celermajer D.S., Sorensn K.E.,

Cooch V.M. et al. Non-invasive detection of

endothelial dysfunction in children and adults

at risk of atherosclerosis. Lancet

1992;340:1111–5.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К А К П И С А Т Ь О Б З О Р Ы Л И Т Е Р А Т У Р Ы П О М Е Д И Ц И Н Е

Руководство Я.В. Малыгина «Как писать обзоры литературы по медицине» (3-е издание, 2011 г.) ак-

кумулирует опыт написания большого числа обзоров литературы на медицинские темы и предназна-

чено для аспирантов, соискателей, а также всех, кто собирается писать подобные обзоры. Руководст-

во изложено доступным языком и содержит практические рекомендации по каждому этапу работы

— от составления плана обзора литературы до подачи его научному руководителю. Приведены также

особенности работы с текстом, знание которых значительно облегчит написание обзора литературы.

Отдельно выделен алгоритм поиска иностранной литературы, в том числе в базе данных Medline.

Особое внимание уделено стилистике обзора и создаваемому им впечатлению. Руководство обильно

снабжено примерами плана работы, заключения, часто используемых формулировок.

Руководство можно бесплатно скачать по адресу http://www.l i tobzor.ru/howwrite.html

ИН

ФО

РМ

АЦ

ИЯ

Заболевания суставов различной локализации остаются

одной из самых частых причин обращения к врачу наряду с

артериальной гипертензией и являются социально значимы-

ми болезнями. Во-первых, эти заболевания поражают значи-

тельную часть населения. Наиболее распространенная пато-

логия суставов – деформирующий остеоартроз (ОА). У лиц

старше 65 лет его частота достигает 97%. Среди хронических

воспалительных заболеваний суставов первое место по рас-

пространенности занимает ревматоидный артрит (РА), кото-

рый практически во всех случаях приводит к инвалидизации

уже через 3–5 лет после дебюта болезни. Во-вторых, при этих

заболеваниях развивается стойкий болевой синдром, кото-

рый может быть связан с различными причинами, чаще все-

го обусловлен развитием синовита. В норме болевые оконча-

ния имеют все структуры сустава, за исключением хряща.

При ОА происходит частичная васкуляризация и иннервация

хряща. Истончение и повреждение хряща снижают его амор-

тизационные свойства, увеличивается нагрузка на субхонд-

ральную кость, развиваются отек и боль. Кроме того, фиб-

рилляция хряща также индуцирует боль и воспаление.

Данные, полученные при изучении влияния боли на

прогноз при ОА, свидетельствуют:

• около 20% больных не получают адекватного лечения

хронического болевого синдрома. Уровень боли у них по

10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) со-

ставляет 5 см [1];

• хроническая боль при ОА приводит к уменьшению

продолжительности жизни женщин в среднем на 10–12 лет;

• продолжительность жизни пожилых больных ОА в

большей степени зависит от интенсивности боли, чем от на-

личия сопутствующих потенциально жизнеугрожающих за-

болеваний (рис. 1) [2];

• риск прогрессирования ОА в равной степени связан и

с болевым синдромом, и с рентгенологическими изменени-

ями (рис. 2).

Таким образом, адекватное устранение боли при ОА,

связанной с воспалительными процессами в различных

структурах сустава, имеет большое значение для улучшения

функционального и жизненного прогноза у больных. Ги-

перэкспрессия простагландина ПГЕ 2 (ЦОГ 2-зависимый

механизм) не только обусловливает развитие синовита, но и

потенцирует выделение других медиаторов воспаления (ин-

терлейкинов, металлопротеаз и др.), вызывает повреждение

хрящевой ткани, снижает порог к апоптозу хондроцитов,

индуцированному NO. На рис. 3 показано, что избыток

ПГЕ2 увеличивает распад протеогликанов, основных струк-

турных элементов хрящевой ткани [3, 4].

При РА хронический синовит имеет большую выражен-

ность, чем при ОА. Это приводит к многолетней постоянной

боли. Именно боль вызывает функциональную недостаточ-

ность опорно-двигательного аппарата уже на ранних стадиях

болезни, приводит к дестабилизации сердечно-сосудистой

системы, развитию тревоги и депрессии. Кроме того, гипер-

экспрессия ЦОГ 2 в нейронах спинальной хорды вызывает

феномен вторичной гипералгезии и развитие общих симпто-

мов болезни, таких как лихорадка, утомляемость (рис. 4).

Нестероидные противовоспалительные препараты

(НПВП) обладают анальгетическим, противовоспали-

тельным и жаропонижающим эффектами, поэтому неза-

менимы в лечении артрологических заболеваний. Бы-

строе развитие обезболивающего эффекта и определяет их

широкое применение при патологии суставов. Позитив-

ный эффект НПВП связан с ингибицией ЦОГ 2, участву-

ющей в распаде поврежденных при воспалении и других

поражениях клеточных мембран. ЦОГ 2 отвечает за выде-

ление провоспалительных простагландинов и других ме-

диаторов воспаления не только в суставах, но и в других

органах и тканях, в первую очередь в стенках сосудов. По-

этому использование селективных ингибиторов ЦОГ 2

имеет важное клиническое и социальное значение.

Преимущества селективных ингибиторов ЦОГ 2 в лече-

нии хронических заболеваний хорошо известны:

• достоверное уменьшение частоты развития нежела-

тельных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта

(ЖКТ), почек, печени [5];

• отсутствие негативного влияния на синтез основных

компонентов матрикса суставного хряща в отличие от несе-

лективных НПВП [3, 6];

• возможность длительного применения при хрониче-

ских заболеваниях суставов и пролонгация противовоспали-

тельной терапии у больных ОА с упорным синовитом и др.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

89

Контакты: Наталия Владимировна Чичасова kafedraRheum@yandex.ruContact: Natalia Vladimirovna Chichasova kafedraRheum@yandex.ru

Лечение хронических заболеваний суставов

Н.В. ЧичасоваКафедра ревматологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Рис. 1. Смертность в течение 5 лет в пожилой популяции в за-висимости от выраженности боли (от >40 до ≤40 мм) в груп-пах с жизнеугрожающими заболеваниями (ЖУЗ) и без них [2]

Общ

ая

выж

ива

емос

ть,

%

100

90

80

700 1 2 3 4 5

Годы

Нет ЖУЗ, боль 1–40 мм

Нет ЖУЗ, боль >40 мм

С ЖУЗ, боль 1–40 мм

С ЖУЗ, боль >40 мм

В клинической практике селективные ингибиторы ЦОГ 2

заняли прочное место, хотя их терапевтический потенциал

используется практическими врачами

не в полной мере. Нередко возникают

«мифы» об их потенциальной токсич-

ности, в первую очередь в отношении

сердечно-сосудистой системы. В за-

падной литературе появились публи-

кации о гепатотоксичности нимесули-

дов, основанные на единичных и пло-

хо документированных клинических

случаях. Эти аспекты хотелось особо

обсудить в данном сообщении.

Препарат найз (Dr. Reddy’s

Laboratory, Индия) много лет использу-

ется в клинической практике в России.

Препарат зарегистрирован и для лече-

ния детей при условии особо тщатель-

ного контроля безопасности терапии.

Найз относится к селективным ин-

гибиторам ЦОГ 2, что доказано в ис-

следованиях in vitro на молекулярных

моделях [7] и in vivo [8]. Механизм дей-

ствия препарата представлен на рис. 5.

От чего же зависит успех лечения

НПВП, в частности найзом?

1. Выбор препарата с учетом фак-

торов риска развития побочных реак-

ций. Эти факторы риска представлены

на рис. 2 и хорошо знакомы клиници-

стам. Однако их влияние на различные

проявления непереносимости НПВП

разное. До настоящего времени наибо-

лее частой причиной прерывания ле-

чения НПВП (до 5%) является диспеп-

сия (тошнота, рвота, гастралгии, чув-

ство тяжести в верхней части живота).

Доказано, что эти симптомы не корре-

лируют с факторами риска развития

НПВП-гастропатии и тяжелыми по-

вреждениями слизистой оболочки же-

лудочно-кишечного тракта – ЖКТ

(язва, кровотечение, перфорация).

Развитие же эрозивно-язвенного по-

ражения слизистой оболочки желудка

в 58–80% случаев проходит бессим-

птомно [9, 10] и плохо коррелирует с

риском кровотечения. Наиболее часто

множественные эрозии и язвы желуд-

ка возникают (независимо от возраста)

в первые месяцы назначения НПВП.

При продолжении лечения бывают ре-

цидивы. В наибольшей степени язвен-

но-эрозивные повреждения слизистой

оболочки желудка связаны с наличием

«язвенного» анамнеза. Таким образом,

в первые месяцы применения НПВП

больные нуждаются в эндоскопиче-

ском контроле. При выявлении эро-

зивного язвенного процесса, развив-

шегося при приеме НПВП, необходи-

мо сделать следующие выводы: а) этой категории больных

показаны селективные ингибиторы ЦОГ 2; б) эта категория

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

90

Рис. 2. Факторы риска прогрессирования ОА тазобедренного сустава [3]

ОР

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0Сужение Возраст Индекс Боль Стадия

суставной >70 лет Лекена >50 мм по Kellgrenщели <2,0 мм >10 (ВАШ) и Lawrence

>3

1,851,65

2,59

1,861,89

Рис. 3. Влияние провоспалительных медиаторов на синтез и распад протеогликанов(ПГ) [4]

Вы

своб

ожд

ени

е G

AG

ИЛ 1/ФНО α

ИЛ 1/ФНО α +ПГЕ2

250

200

150

100

50

0

-50

-100Синтез ПГ Новый Общий

распад ПГ распад ПГ

Рис. 4. Роль ЦОГ 2 в периферической нервной системе и ЦНС

Гиперчувствитель-ность в прилегающихнеповрежденных областяхПериферическое

воспалениеВторичная

гипералгезия

Увеличение экспрессииЦОГ 2 в нейронах спинальной хорды

Диффузная боль в мышцах и суставах

Лихорадка

Сонливость

Анорексия

ИЛ 1βЦНС

ПГЕ2

в цереброспинальной жидкости

больных нуждается в динамическом

клинико-эндоскопическом наблюде-

нии. Назначение ингибиторов ЦОГ 2

значительно уменьшает частоту разви-

тия НПВП-гастропатии, но не полно-

стью ее предупреждает [11]; в) для про-

филактики НПВП-индуцированных

язв неэффективны Н2-блокаторы или

антациды, профилактику можно про-

водить лишь ингибиторами протонной

помпы. С факторами риска ассоции-

руются тяжелые осложнения со сторо-

ны ЖКТ: кровотечения и перфорации.

Имеются данные, что у лиц старше 65

лет до 70% осложненных кровотечени-

ем гастродуоденальных язв заканчива-

ется летальным исходом. Следователь-

но, именно пожилые больные в пер-

вую очередь нуждаются в назначении

средств с наибольшей селективностью в отношении ЦОГ 2.

Кроме того, у лиц пожилого возраста, как правило, имеется

несколько факторов риска непереносимости НПВП: сопут-

ствующие заболевании и сопутствующая терапия, необходи-

мость сочетания с препаратами, имеющими сходные реак-

ции непереносимости. Данные многолетнего эндоскопиче-

ского контроля за переносимостью различных НПВП свиде-

тельствуют о том, что нимесулид не отличается по безопас-

ности от других селективных ингибиторов ЦОГ 2 (рис. 6) и

характеризуется явно меньшей частотой повреждений

слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ по сравнению

с неселективными НПВП. О хорошей переносимости

найза со стороны ЖКТ свидетельствуют данные как оте-

чественных авторов (табл. 1, см. рис. 6), так и зарубежных

контролируемых исследований [12, 13], постмаркетинго-

вого изучения переносимости нимесулида в 17 странах у

118 831 385 больных [14, 15].

2. Применение неселективных НПВП ведет к поврежде-

нию интерстиция почек. Известно, что при РА – заболева-

нии, требующем многолетнего непрерывного использования

НПВП, по данным патологоанатомических исследований,

частота интерстициального нефрита достигает 100%. Фер-

мент ЦОГ 2 в интерстиции почек отсутствует, поэтому назна-

чение селективных ингибиторов ЦОГ 2 не влияет на уровень

клубочковой фильтрации. За 10 лет (с 1988 по 1997 г.) приме-

нения нимесулида у 100 тыс. больных появилось 11 сообще-

ний о побочных реакциях со стороны почек. Из них только в

4 случаях проводилась монотерапия нимесулидом [15]. Эти

данные свидетельствуют, что возможно применение найза

(как и других ингибиторов ЦОГ 2) при хронической почеч-

ной недостаточности I–II степени в неизмененных суточных

дозах, требуемых для подавления воспалительного процесса.

3. Неселективные НПВП (особенно диклофенак) во

многих случаях оказывают негативное действие на функ-

цию печени. Влияние селективных ингибиторов ЦОГ 2 на

печень сопоставимо с таковым плацебо. Говоря о переноси-

мости НПВП со стороны печени, особенно в связи с поле-

микой, которая периодически возникает в печати, следует

привести конкретные статистические данные:

• при кратковременном использовании нимесулида по-

вышение уровня АСТ и АЛТ отмечается у 0,4% больных,

при использовании его более 6 мес – у 1,5% [17]. Напом-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

91

Рис. 5. Основные механизмы действия нимесулида

Предотвращение брадикинин-цито-киновой стимуляции нервов путем

подавления высвобождения ФНО αα

Ингибирование супероксидных радикалов, выделяемых стимулиро-

ванными гранулоцитами, путем угне-тения протеинкиназы C

и фосфодиэстеразы 4-го типа

Ингибирование синтеза фактора активации тромбоцитов, ИЛ 1

Подавление активности протеаз

Предотвращение повреждения хря-щевой ткани путем ингибирования

синтеза металлопротеаз

Подавление последовательностисигнальной трансдукции, ведущей

к активизации интегрина

ПОДАВЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ

ЦОГ 2

Блокирование высвобождения гис-тамина из базофильных гранулоци-

тов и тучных клеток

Н И М Е С У Л И Д

Рис. 6. Частота язвообразования при лечении ЦОГ 2-селективными НПВП

%14

12

10

8

6

4

2

0Целебрекс Мовалис Нимесулид Диклофенак

Данные кафедры ревматоогии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова за 1999–2006 гг.

2,403,60

2,30

12

ним, что прием диклофенака вызывает повышение уровня

АСТ и АЛТ примерно у каждого 5-го больного;

• по сообщению органов здравоохранения Финляндии,

с 1985 по 2002 г. в мире зарегистрировано лишь 195 случаев

непереносимости нимесулида со стороны печени

(www.pharmabiz.com);

• при регистрации нимесулида для использования в дет-

ской практике в Индии было проведено исследование его

безопасности 600 педиатрами. При этом не было ни одного

сообщения о тяжелых гепатотоксических реакциях [18];

• в крупном популяционном исследовании гепатоток-

сичности нимесулида [19] представлен анализ частоты ле-

карственного поражения печени у 400 тыс. больных, полу-

чавших различные НПВП с 1997 по 2001 г. Было показано,

что НПВП в целом повышают риск развития патологии пе-

чени. Однако ее частота очень низкая (общая частота – 29,8

на 100 тыс. пациентов-лет, относитель-

ный риск – 1,4). При этом нимесулид

вызывал гепатопатию в 35,3 случая на

100 тыс. пациентов-лет. Это значи-

тельно реже, чем при лечении дикло-

фенаком (39,2) и ибупрофеном (44,6).

Тяжелое поражение печени (цитолиз,

холестатический синдром) при приме-

нении НПВП – редкое осложнение

(1 случай на 10 тыс. больных).

НПВП-индуцированная гепато-

патия носит характер метаболиче-

ской или иммунологической идио-

синкразии. Факторами риска ее раз-

вития являются: пожилой возраст,

женский пол, патология гепатобили-

арной системы, тяжелые сопутствую-

щие заболевания, сочетанный прием

препаратов, влияющих на метабо-

лизм НПВП, генетические аномалии,

гипоальбуминемия, гепатотоксиче-

ские реакции в анамнезе.

Таким образом, особенного гепа-

тотоксического влияния нимесулидов на печень не зарегист-

рировано. Тем не менее единичные сообщения о симптомах

непереносимости со стороны печени при приеме нимесули-

да должны настораживать практического врача при необхо-

димости назначения НПВП (особенно диклофенака) боль-

ным с факторами риска.

4. Особые сложности вызывает лечение неселективными

ингибиторами ЦОГ больных с сопутствующими заболевани-

ями бронхов, в первую очередь с бронхиальной астмой. Регу-

ляция просвета бронхов осуществляется простагландинами,

вырабатываемыми ЦОГ 1, поэтому подавление этой изофор-

мы ЦОГ может привести к бронхоспазму или изменению те-

чения бронхиальной астмы (хорошо известна особая форма

астмы – «аспириновая астма»). Селективное ингибирование

ЦОГ 2 позволяет избежать такого осложнения. Кроме того,

как показано на рис. 5, нимесулид блокирует выделение гис-

тамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток.

5. Эффективность любого препарата (и НПВП не ис-

ключение) зависит от применения оптимальных терапевти-

ческих доз (табл. 2). Этот подход также сохраняется и в от-

ношении суточных доз селективных ингибиторов ЦОГ 2.

К сожалению, большинство врачей не используют дозы

этих препаратов более 200 мг/сут, что приводит к недоста-

точности их эффекта, особенно при хронических заболева-

ниях суставов и выраженной активности воспаления. Есте-

ственно, что при ОА используются более низкие дозы

НПВП. С учетом зависимого от дозы увеличения реакций

непереносимости неселективных НПВП использование

ингибиторов ЦОГ 2 позволяет добиться оптимального соот-

ношения риск/польза. Наибольший опыт применения най-

за в ревматологической практике в Российской Федерации

накоплен при ОА. Обычно найз назначают этой категории

больных в дозе 200 мг/сут, что обеспечивает достижение

клинического эффекта в 87% [20] – 93% [21] случаев.

6. При лечении дегенеративных поражений суставов (ОА

периферических суставов или позвоночника) следует учиты-

вать, что неселективные НПВП отрицательно влияют на

хрящ [6, 22] и утяжеляют течение ОА. Именно поэтому в ре-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

92

Таблица 1. Ч а с т о т а п о в р е ж д е н и й с л и з и с т о й Ж К Т , в ы я в л е н н ы х п р и э з о ф а г о г а с т р о д у о д е н о с к о п и и вН И И Р РАМ Н с 2 0 0 0 п о 2 0 0 5 г . ( д а н н ы е А . Е . К а р а т е е в а )

Препарат Число больных Частота патологии ЖКТ, % больныхединичные эрозии множественные

эрозии + язва

Диклофенак

Индометацин

Пироксикам

Ибупрофен

Нимесулид

Мелоксикам

Целебрекс

3088

401

199

120

263

213

145

13,6

14,5

13,1

21,7

11,0

13,5

6,3

17,5

17,7

19,1

19,2

9,9

11,3

7,3

Неселективные НПВП

Селективные НПВП

Таблица 2. Диапазон суточных терапевтическихдоз (в мг) НПВП

Препарат Суточная доза

Аспирин

Диклофенак

Ибупрофен

Кетопрофен

Индометацин, метиндол

Пироксикам

Мелоксикам

Нимесулид

Целебрекс

Аркоксия

500–1000

50–200

600–3200

50–300

50–200

10–20

7,5–15

50–200

100–400

60–120

комендациях EULAP указано, что на-

чинать лечение ОА следует с анальгети-

ческих средств, а НПВП назначают ко-

роткими курсами и в низких дозах. Од-

нако известно, что у ряда больных ОА

протекает с упорным болевым и воспа-

лительным синдромом, обусловливая

почти постоянную потребность в

НПВП. Для этих больных препаратами

выбора являются селективные ингиби-

торы ЦОГ 2, которые не оказывают от-

рицательного действия на хрящ [23,

24], а для целебрекса показано даже

увеличение синтеза активных гликоза-

миногликанов в экспериментальном

исследовании и положительное влия-

ние на течение ОА коленных суставов в

2-летнем плацебоконтролируемом ис-

следовании TRIAL [25].

7. Поскольку ЦОГ 2 участвует в

процессе активизации остеокластов,

селективные ингибиторы ЦОГ 2

предпочтительны и у больных ос-

теопорозом или с факторами риска его развития.

8. Особенно часты в популяции заболевания сердечно-

сосудистой системы, в частности артериальная гипертензия

(АГ). Более чем у 1/3 пациентов, страдающих заболевания-

ми опорно-двигательного аппарата, регистрируется АГ [26].

Известно, что неселективные ингибиторы ЦОГ, т. е. все

классические НПВП, способны повышать АД вследствие

влияния на простагландины почек. Кроме того, они снижа-

ют эффективность большинства антигипертензивных пре-

паратов: бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-пре-

вращающего фермента (АПФ), диуретиков (за исключени-

ем блокаторов Са-каналов) [27]. Отсутствие у селективных

ингибиторов ЦОГ 2 подавляющего влияния на агрегацию

тромбоцитов заставило внимательно изучить их воздейст-

вие на сердечно-сосудистую систему.

Итак, данные многочисленных лабораторных и клини-

ческих исследований, метаанализ, включавший около

1,5 млн пациентов с патологией суставов, позволяют сде-

лать следующие выводы:

1) хроническое воспаление само по себе является реаль-

ным фактором риска развития и прогрессирования повреж-

дения сосудистой стенки с развитием атеросклероза, а сте-

пень повышения концентрации СРБ – столь же весомый

фактор риска развития атеросклероза, как и повышение

уровня холестерина в сыворотке;

2) подавление воспаления в суставах приводит к умень-

шению риска развития острых коронарных катастроф и ост-

рой сердечной смерти;

3) увеличение риска развития острого инфаркта мио-

карда, по данным метаанализа, включившего 1 400 000 па-

циентов, показано для индометацина, диклофенака, но не

для ингибиторов ЦОГ 2. Исключением стал рофекоксиб,

увеличение суточной дозы которого прямо коррелирует с

отрицательным влиянием на сердечно-сосудистую систему.

Это послужило основанием для снятия этого препарата с

производства (рис. 7) [28];

4) неселективные ингибиторы ЦОГ способны повы-

шать АД вследствие влияния на простагландины почек и

снижать эффективность большинства антигипертензивных

препаратов: бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, диурети-

ков (за исключением блокаторов Са-каналов) [27, 28];

5) ингибиторы ЦОГ 2 не влияют на АД и эффектив-

ность лекарственных средств для его снижения.

Последний тезис подтвержден данными отечественных

исследований, в которых больные с суставной патологией и

АГ получали найз. Известно, что частота АГ у больных с па-

тологией суставов достаточно высока. Особенно это касает-

ся пациентов старше 65 лет, у которых частота патологии су-

ставов составляет около 49%, а АГ – 40%. При РА у 36%

больных имеется АГ [29].

В нашем исследовании [30] участвовало 40 больных ОА

(32) и РА (8) в возрасте 49–79 лет (58,8±18,3 года), страдаю-

щих АГ более 5 лет и получающих стабильную дозу антиги-

пертензивных препаратов не менее 6 мес без явных проявле-

ний сердечной недостаточности. Большинству больных (28)

назначали ингибиторы АПФ (эналаприл 10–30 мг/сут), ос-

тальным (12) – бета-блокаторы (анаприлин 20–40 мг/сут).

Все больные после 3-дневного перерыва в приеме НПВП

(ибупрофен, мовалис, кетонал, диклофенак) получали ран-

домизировано либо диклофенак в дозе 100–150 мг/сут, либо

найз в дозе 200–400 мг/сут* на 20 дней. АД регистрировали 6

раз в сутки: после пробуждения; перед первым приемом ан-

тигипертензивных или нитратных препаратов; через 2 ч по-

сле их приема и далее еще 3 раза с равными промежутками в

течение всего периода «отмывки», первую и последнюю не-

делю приема НПВП. В остальное время АД регистрировали

4 раза в сутки каждые 3 ч с момента пробуждения. На протя-

жении исследования пациенты вели дневник, в котором фи-

ксировали уровень АД, прием антигипертензивных препа-

ратов и нежелательные реакции. Статистическую обработку

данных проводили методом сопряженных пар.

Практически у всех больных обеих групп к концу пе-

риода «отмывки» отмечалось увеличение среднесуточного

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

93

Рис. 7. Риск острого инфаркта миокарда или внезапной смерти при примененииНПВП (системный метаанализ 1 400 000 пациентов)

ОР

(Д

И 9

5%

)

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

Кон

тро

ль

Цел

ебре

кс

Ибу

про

фен

На

про

ксе

н

Роф

екок

сиб

≤2

5 м

г >

25

мг

Дру

гие

НП

ВП

,в

том

чи

сле

мел

окси

ка

м

Ин

дом

ета

ци

н

Ди

кло

фен

ак

1,00 0,86 (0,69–1,07)

1,09 (0,99–1,21)

p=0,011,18

(1,04–1,35)

*1,29

(0,93–1,79)

p<0,013,15

(1,14–8,75)

p<0,011,16

(1,04–1,30)

p=0,0051,33

(1,09–1,63)

p=0,061,69

(0,97–2,93)

* Дозу препарата подбирали в соответствии с действовавшей на тот

момент инструкцией по применению.

АД (табл. 3). Тем не менее в течение 1-й недели лечения,

как видно из данных табл. 3, различия в среднем систоли-

ческом АД (САД) были достоверно выше при приеме дик-

лофенака, а на фоне лечения найзом практически не отли-

чались от исходных показателей (p<0,001). В меньшей сте-

пени на фоне диклофенака в течение 1-й недели лечения

увеличилось среднесуточное диастолическое АД (ДАД) –

на 3,31±5,42 мм рт. ст.; увеличения этого параметра к кон-

цу 1-й недели лечения найзом не зарегистрировано. У 16

из 20 больных, получавших диклофенак, отмечено нега-

тивное влияние препарата на течение

АГ: повышение САД и/или ДАД, со-

провождавшееся неприятными субъ-

ективными ощущениями – головная

боль, кардиалгия (у 16 пациентов),

развитие гипертонического криза (у 2

больных – отмена диклофенака через

6–14 дней лечения), увеличение по-

требности в приеме антигипертен-

зивных препаратов (у 6). У больных,

получавших найз, не отмечено увели-

чения потребности в антигипертен-

зивной терапии и значимого измене-

ния уровня АД. Все 20 больных за-

кончили 3-недельный период лече-

ния. Диклофенак был отменен у 8 па-

циентов в связи с ухудшением тече-

ния АГ: развитие гипертонического

криза (у 2) и нарастание уровня как

САД, так и ДАД (у 2), что потребовало увеличение дозы

эналаприла в обоих случаях; в связи с гастралгиями (у 2),

диареей (у 1), головной болью (у 1). Увеличение среднесу-

точного САД у больных, закончивших лечение диклофена-

ком, было статистически достоверным и составило

15,74±11,0 мм рт. ст.; к концу лечения найзом – 1,71±5,22

мм рт. ст. (р>0,05). Известно, что изменение САД является

более важным фактором риска кардиоваскулярной пато-

логии, чем изменение ДАД. Уменьшение уровня САД на

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

94

Таблица 3. У р о в е н ь А Д ( в м м р т . с т . ) у б о л ь н ы х ОА и РА , п о л у ч а в ш и х д и к л о ф е н а к ( n = 2 0 ) и л и н а й з ( n = 2 0 ; М р а з н .±σ)

Среднесуточное АД Диклофенак Найз

Примечание. Достоверность различий между группами больных: * – p<0,001; ** – p<0,00001; достоверность различий между исходными данными и данными на эта-пах исследования: *** – p<0,05 (критерий Стьюдента).

САД к концу периода «отмывки

ДАД к концу периода «отмывки»

САД через 1 нед лечения

ДАД через 1 нед лечения

САД к концу лечения

ДАД к концу лечения

-18,561±1,63 (n=20)

-9,27±7,55*** (n=20)

-14,29±7,37*,*** (n=18)

-3,31±5,42**,*** (n=18)

-10,74±11,0**,*** (n=12)

-7,021±1,85**,***

-16,98±14,05 (n=20)

-11,29±6,52 (n=20)

-2,99±3,22* (n=20)

1,44±4,05** (n=20)

-1,71±5,22** (n=20)

-1,96±4,02**

Таблица 4. Д и н а м и к а с у т о ч н о г о А Д у б о л ь н ы х ОА б е з А Г

Показатель Суточное АДгруппа 1А: больные, получавшие группа 1Б: больные, получавшие

найз 200 мг/сут (n=9) диклофенак 100 мг/сут (n=8)исходное через 1 мес исходное через 1 мес

Примечание. Здесь в и табл. 5–8: * – p<0,05.

Среднее суточное АД, мм рт. ст.:САДДАД

Среднее дневное АД, мм рт. ст.:САДДАД

Среднее ночное АД, мм рт. ст.:САДДАД

Средняя суточная ЧСС, уд/мин

Индекс времени, %:САДДАД

Вариабельность:САДДАД

Индекс площади, САД, мм ⋅ ч:суткиденьночь

Индекс площади ДАД, мм ⋅ ч:суткиденьночь

108±6,470,1±5,3

103±1969±12,9

102±5,363±5,6

73±10

02,25±2,8

8,25±1,377,0±1,5

0,36±0,610,01±0,020,35±0,61

1,36±1,680,51±0,231,63±1,98

127±5,7*72,3±4,6

122±6,0*77,0±13,0*

109,0±6,064,0±12,0

69,0±4,0

4,0±5,08,0±13,0

13,0±3,09,0±1,0

8,9±12,32,44±3,56,28±8,4

21,02±26,8*9,24±14,6*

11,8±14,16*

112,0±5,981,2±3,2

116,0±4,678,0±2,5

108,0±6,468,0±4,4

70,0±9,9

2,5±3,79,3±7,3

9,4±1,68,1±1,5

8,23±10,51,64±2,7

6,43±8,01

18,36±19,97,43±10,9910,93±11,6

130±12,3*89,0±5,8*

121,0±6,3*81,0±2,7*

111,0±8,068,0±4,0

69,0±5,5

8,0±12,0*10,0±10,0

8,0±1,88,0±1,3

20,8±25,8*7,46±1,58*

13,22±14,27*

22,6±18,2*8,0±10,914,6±8,4

12 мм рт. ст. снижает риск развития инфаркта миокарда на

27%, усугубления застойной сердечной недостаточности

на 55% и инсульта на 56% [29, 30].

Аналогичные результаты продемонстрированы в ис-

следовании В.И. Мазурова и соавт. [31], в котором срав-

нивали гемодинамические показатели у 40 больных ОА,

имеющих (23) или не имеющих (17) сопутствующую АГ,

при лечении найзом или диклофенаком. Больные этих

двух групп были сопоставимы по локализации и рентгено-

логической стадии ОА. Пациенты, имевшие ОА в сочета-

нии с АГ, были примерно на 10 лет старше больных с нор-

мальным уровнем АД. Доза найза составляла 200 мг/сут,

диклофенака – 100 мг/сут. Для лечения АГ больным на-

значали ренитек (эналаприл) по 5–10 мг 2 раза в сутки. До

назначения НПВП и через 1 мес, помимо клинического

осмотра и оценки боли (ВАШ), пациентам проводили

ЭКГ, суточное мониторирование АД, импедансометриче-

скую кардиографию (ИМК), определение уровня десква-

мированных эндотелиоцитов в периферической крови по

методике J. Hladovec и соавт. (1978), а также оценку состо-

яния эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой

(проба с нитроглицерином) вазодилатации (ЭЗВД, ЭНВД

соответственно) плечевой артерии с помощью ультразвука

высокого разрешения.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

95

Таблица 5. Д и н а м и к а с у т о ч н о г о А Д у б о л ь н ы х ОА и А Г

Показатель Суточное АДгруппа 2А: больные, получавшие группа 2Б: больные, получавшие

найз 200 мг/сут (n=11) диклофенак 100 мг/сут (n=12)исходное через 1 мес исходное через 1 мес

Примечание. ** – p<0,01.

Среднее суточное АД, мм рт. ст.:САДДАД

Среднее дневное АД, мм рт. ст.:САДДАД

Среднее ночное АД, мм рт. ст.:САДДАД

Средняя суточная ЧСС, уд/мин

Индекс времени, %:САДДАД

Вариабельность:САДДАД

Индекс площади, САД, мм ⋅ ч:суткиденьночь

Индекс площади ДАД, мм ⋅ ч:суткиденьночь

143,0±7,991,3±10,4

149,0±3,888,0±6,4

139,0±7,080,0±8,5

64,0±6,5

77,00±9,944,0±22,0

13,2±2,311,8±4,0

259,7±88,9143,9±43,4115,7±51,4

94,7±81,145,5±41,549,6±40,1

140,0±12,390,1±3,1

136,0±7,0*79,0±5,0*

120,0±14,6*66,0±6,5*

65,0±4,6

45,9±24,0*15,0±16,0*

12,0±3,09,0±1,0

78,5±54,9*36,4±29,2*29,3±29,0*

3,08±3,5*3,11±2,9*

0,01±0,02*

147,0±12,490,1±10,3

142,0±8,885,0±7,7

131,0±20,075,5±13,6

69,0±7,4

62,0±25,040,0±20,0

12,8±2,89,3±1,7

95,6±60,253,7±30,838,8±31,7

37,6±29,922,2±20,215,0±15,3

156,0±7,6**92,0±4,3

148,0±7,0*87,0±6,0

138,0±10,0*79,0±7,0

65,0±8,2

47,0±25,033,0±25,0

13,0±3,09,0±1,0

222,5±10,3**101,2±62,0*121,2±58,0**

109,1±70,1*46,3±24,0**62,8±37,1**

Таблица 6. Д и н а м и к а п о к а з а т е л е й И М К у б о л ь н ы х ОА б е з А Г

Показатель ИМК1А группа: больные, получавшие 1Б группа: больные, получавшие

найз 200 мг/сут (n=9) диклофенак 100 мг/сут (n=8)исходно через 1 мес исходно через 1 мес

СИ, л/м2/мин

УИ, мл/м2

ОПСС, дин ⋅ с/см2

Общий объем жидкости

Внеклеточный объем жидкости

Внутриклеточный объем жидкости

3,37±0,87

42,6±7,9

1510±233,6

99,3±1,13

99,0±1,5

98,3±1,03

3,4±0,62

41,6±3,9

1646±147,8

100,5±1,6

100,6±1,5

98,8±0,9

3,19±0,65

40,0±5,2

1550±279

99,1±1,4

98,3±1,7

98,56±1,16

2,91±0,79*

36,6±5,6

1848±282,5*

100,5±0,96

101,7±2,24*

99,8±1,23

Через 1 мес лечения статистически значимых разли-

чий в уменьшении боли по ВАШ на фоне приема найза

или диклофенака не отмечено (p>0,05). Средние парамет-

ры суточного мониторирования АД представлены в табл.

4, 5. При назначении найза больным ОА без АГ (группа

1А) среднее суточное САД и среднее дневное САД и ДАД

повышалось в пределах нормы без субъективных ощуще-

ний. В группе 1Б, леченной диклофенаком, отмечено бо-

лее значимое увеличение как среднесуточного, так и сре-

днедневного САД и ДАД (p<0,05), что сопровождалось

ухудшением самочувствия, а в 1 случае потребовалось на-

значение гипотензивной терапии.

У больных с ОА и АГ, получавших найз (группа 2А),

статистически значимого увеличения уровня АД не заре-

гистрировано. А при лечении диклофенаком (группа 2Б)

достоверно повышался уровень среднесуточного САД

(p<0,01), среднедневного САД (p<0,05). При этом индекс

площади САД за сутки увеличился более чем в 2 раза

(p<0,05), а ДАД – почти в 3 раза (p<0,05), что свидетель-

ствует о стабильности повышения АД в течение суток.

Эти изменения АД сопровождались ухудшением само-

чувствия, появлением одышки, отеков нижних конечно-

стей, что потребовало коррекции гипотензивной тера-

пии (увеличение дозы ренитека или применение комби-

нированной терапии).

Существенных изменений параметров системной ге-

модинамики в подгруппах больных, получавших найз, не

выявлено (табл. 6, 7). В подгруппе пациентов с исходно

нормальным уровнем АД, получавших диклофенак, отме-

чались достоверное (p<0,05) увеличение общего перифе-

рического сопротивления (ОПСС), снижение парамет-

ров, отражающих общую производительность сердца

(СИ, УИ) и существенное увеличение объемов внекле-

точной жидкости. Еще более значимая отрицательная ди-

намика показателей системной гемодинамики наблюда-

лась у больных с АГ, получавших диклофенак. При срав-

нительном исследовании влияния найза и диклофенака

на функцию эндотелия у больных ОА с АГ установлено

(табл. 8), что прием найза не влиял на показатели ЭЗВД и

ЭНВД. В то же время при лечении диклофенаком получе-

ны статистически значимые (p<0,05) изменения ЭЗВД,

ЭНВД и количества десквамированных эндотелиоцитов.

Эти данные свидетельствуют: неселективный ингибитор

ЦОГ диклофенак достоверно ухудшал функцию эндоте-

лия, хотя механизмы такого влияния остаются не ясны и

требуют дальнейшего изучения.

Эти данные еще раз подтверждают, что применение се-

лективных ингибиторов ЦОГ 2, к которым относится найз,

положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.

У больных с риском развития тромбозов эти препараты

должны назначаться совместно с низкими дозами аспири-

на. Такое сочетание может привести к увеличению частоты

осложнений со стороны ЖКТ, поэтому эти больные должны

находиться под тщательным наблюдением (эндоскопиче-

ское исследование ЖКТ и мониторинг параметров гемоди-

намики, профилактические мероприятия).

Найз – эффективный противовоспалительный препа-

рат. Как и у всех НПВП, его эффективность зависит от до-

зы. При лечении больных ОА, как правило, бывает доста-

точным назначение его в дозе 200 мг/сут, что обеспечивает и

анальгетический, и противовоспалительный эффект. Как

уже упоминалось, ингибиторы ЦОГ 2 в отличие от класси-

ческих НПВП не оказывают отрицательного влияния на су-

ставной хрящ. Кроме того, нимесулид ингибирует ИЛ 1

[32], апоптоз хондроцитов [33], подавляет активность ме-

таллопротеаз [34], что подтверждает отсутствие у него отри-

цательного влияния на суставной хрящ.

Таким образом, найз зарекомендовал себя как эффек-

тивный безопасный селективный НПВП. При индивиду-

альном подборе его дозы количество больных, ответивших

на лечение, достигает 93%, при этом наблюдается хорошая

переносимость терапии.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

96

Таблица 7. Д и н а м и к а п о к а з а т е л е й И М К у б о л ь н ы х ОА с А Г

Показатель ИМК2А группа: больные, получавшие 2Б группа: больные, получавшие

найз 200 мг/сут (n=11) диклофенак 100 мг/сут (n=12)исходно через 1 мес исходно через 1 мес

СИ, л/м2/мин

УИ, мл/м2

ОПСС, дин ⋅ с/см2

Общий объем жидкости

Внеклеточный объем жидкости

Внутриклеточный объем жидкости

2,61±0,5

39,0±5,07

1945±467,7

98,0±2,0

96,2±3,8

98,5±1,5

2,65±0,34

40,1±4,5

2054±434,7

99,3±1,6

99,7±1,3

99,2±1,3

2,8±0,8

40,0±9,3

1781±203,3

99,08±2,0

97,67±4,6

99,08±1,13

2,56±0,59*

37,4±8,8

2111±260,5*

99,0±1,95

99,9±4,4*

99,25±0,95

Таблица 8. Д и н а м и к а п о к а з а т е л е й ф у н к ц и и э н д о т е л и я у б о л ь н ы х ОА с А Г

Показатель Больные, получавшие найз Больные, получавшие диклофенакисходно через 1 мес исходно через 1 мес

ЭЗВД

ЭНВД

Десквамированные эндотелиоциты

8,0±3,0

17,8±2,1

5,99±3,4

8,1±2,3

17,2±1,3

6,4±1,2

8,4±1,9

17,0±2,4

6,95±1,97

7,6±2,8*

16,8±2,4*

7,72±2,16*

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

98

1. Breivik H., Collett B., Ventafridda V. et al.

Epidemiology of chronic pain in Europe. Eur

J Pain 2005; Epub ahead of print.

2. Pincus T., Sokka T. Abstract presented

during the American College of

Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San

Diego, California.

3. Dougados M., Gueguen A., Nguyen M. et

al. Requirement for total hip arthroplasty: an

outcome measure of hip osteoarthritis? J

Rheum 1999;26:855–61.

4. Mastbergen S.C., Bijlsma J.W.J.,

Lafeber F.P.E.G. Syntesis and release of human

cartilage matrix proteoglycam are differently

regulated by nutric oxide and prostaglandine-

E2. Ann Rheum Dis 2008;67: 52–8.

5. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B.S. The

cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effec-

tiveness. Ann Pharmacother 1999;33:979–88.

6. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза:

влияние на хрящевую ткань различных

противовоспалительных препаратов.

РМЖ 2005;13(8):539–42.

7. Garcia-Nieto B., Perez C., Checa A. et al.

Molecular model of the interaction between

nimesulide and human cyclooxigenase-2.

Rheumatology 1999;38 (Suppl.):14–8.

8. Shan A.A., Murray F.E., Fitzgerald D.J.

The in vivo assessment of nimesulide

cyclooxigenase selectivity. Rheumatology

1999;38 (Suppl.):19–23.

9. Armstrong C.P., Blower A.L. Non-

steroidal anti-inflammatory drugs and life

threatening complication of peptic ulceration.

Gut 1987;28:527–32.

10.Singh G., Ramey D.R., Morfield D. et al.

Gastrointestinal tract complications on nons-

teroidal anti-inflammatory drug treatment in

rheumatoid arthritis. Arch Intern Med

1996;156:1530–6.

11. Каратеев А.Е., Коновалова Н.Н., Ли-

товченко А.А. и др. НПВП-ассоцииро-

ванное заболевание желудочно-кишечно-

го тракта при ревматизме в России. Клин

мед 2005;5:33–8.

12. Husskisson E.C. Double-blind random-

ized, multicenter clinical study to evaluate

the efficacy and tolerability of nimesulide vs

diclofenac in patients suffering from

osteoarthritis. Helsinn Healthcare

1997;1:36–44.

13. Porto A., Almedia H., Cunha M.J. et al.

Double-blind evaluation by endoscopy the

tolerability of nimesulide and diclofenac on

gastric mucosa in osteoarhritic patients. Eur J

Rheum Inflam 1994;14:33–8.

14. Mele G., Memeo A., Mellesi L. et al.

Postmarkeying surveillance on nimesulide in

the treatment of 8354 patients over 60 years

old affected with acute and chronic musculo-

sceletal diseases. Arch Med Int

1992:44:213–21.

15. Fusetti G., Magni E., Armandola M.C.

Tolerability of nimesulide. Epidemiological

data. Drugs 1993;46 (Suppl. 1):277–80.

16. Leone R., Conforti A., Chiotto E. et al.

Nimesulide and renal impairment. Eur J Clin

Pharmacol 1999;55:151–4.

17. Boelsterli U.A. Mechanisms of NSAID-

induced hepatotoxity. Focus on nimesulide.

Drug Saf 2002;25:633–48.

18. Kulkarni S. On safety of nimesulide, a

preferential COX-2 inhibitor. Curr Sci

2002;83:1442–3.

19. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al.

Cohort study of hepatotoxicity associated

with nimesulide and other non-steroidal anti-

inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18–22.

20. Балабанова Р.М., Чичасова Н.В.,

Цветкова Е.С. и др. Отчет о клиническом

испытании препарата Найз (нимесулид)

фирмы Редди’c Лабораторис ЛТД при ос-

теоартрозе. В кн.: Опыт применения пре-

парата Найз в Российской Федерации.

М., 2002; 7–8.

21. Маслова Е.С., Злобина Т.И.,

Антипова О.В. и др. Селективный НПВП

Найз в лечении остеоартроза. В кн.: Опыт

применения препарата Найз в Россий-

ской Федерации. М., 2002;38–45.

22. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P.

et al. Effects of anti-inflammatory drugs on

the progression of osteoarthritis of the knee

J Rheum 1995’22:1941–6.

23. Rashad S., Revell P., Hemingway A. et al.

Effect of non-steroidal anti-inflammatory

drugs on the course of osteoarthritis. Lancet

1989;2:i:519–22.

24. Mastberger S.C., Lafeber F.P., Bijlsma J.W.

Selective COX-2 inhibition prevents

proinflammatory cytocin-induced carti-

lage damage. Rheumatology

2002;41:801–8.

25. Hajjal H.E.L., Marcelis A.,

Devogelaer J.-P. et al. Celecoxib has a positive

effect on the overall metabolism of hyaluronan

and proteoglycans in human osteoarthritic

cartilage. J Rheum 2003;30:2444–51.

26. Ruoff G. Management of pain in patients

with multiple health problems: a guide for the

practicing physician. Am J Med

1998;105(1B):53S–60S.

27. Graham D.J., Campen D.H., Hui R. et

al. Risk of acute myocardial infarction and

sudden cardiac death in patients treated with

cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective

non-steroidal anti-inflammatory drugs: nest-

ed case-control study. Lancet

2005;365:475–81.

28. Johnson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do

nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect

blood pressure? A meta-analysis. Ann Int

Med 1994;121:289–300.

29. Izzo J.L., Levy D., Black H.R.

Importance of systolic blood pressure in older

Americans. Hypertension 2000;35:1021–4.

30. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р.,

Насонов Е.Л. Возможности применения

селективных ингибиторов ЦОГ 2 у боль-

ных с заболеваниями суставов и артери-

альной гипертензией. Науч-практ ревма-

тол 2004;2:37–40.

31. Мазуров В.И., Побегай О.В., Мар-

тынов И.В. Отчет о результатах пилот-

ного исследования по сравнительной

оценке влияния найза (нимесулида) и

диклофенака на гемодинамические по-

казатели у больных остеоартрозом в со-

четании с эссенциальной артериальной

гипертензией.

32. Di Batista J.A., Fahmi H., He Y. et al.

Differential regulation of interleukin-1-

induced cyclooxigenase-2 gene expression by

nimesulide in human synovial fibroblasts.

Clin and Exp Rheum 2001;19;1(Suppl.22):

S3–S5.

33. Mikherjee P., Rachita C., Aisen P.S. et al.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs pro-

tect against chondrocyte apoptotic death.

Clin and Exp Rheum 2001;19;1(Suppl. 22):

S7–S11.

34. Benett A., Villa G. Nimesulide: an

NSAID that preferentially inhibits COX-2,

and has various unique pharmacological

activities. Exp Opin Pharmacother

2000;1:277–86.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Нестероидные противовоспалительные препараты

(НПВП) относятся к числу наиболее важных лекарствен-

ных средств, основными показаниями для назначения ко-

торых являются воспалительные процессы различного ге-

неза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов. Наибо-

лее часто НПВП используются для лечения заболеваний

опорно-двигательного аппарата, как острых поврежде-

ний, так и хронических воспалительных или дегенератив-

ных поражений суставов и окружающих сустав тканей.

НПВП — одна из наиболее широко применяемых фарма-

кологических групп. Так, в США ежегодно выписывают

более 70 млн рецептов на эти препараты, 14—20 млн паци-

ентов принимают НПВП длительное время. Ежегодно в

странах Западной Европы НПВП назначают 10% жителей

и 25% пожилых людей в связи с болью в суставах. В 2002 г.

в Великобритании выписано 18 млн рецептов на неселек-

тивные НПВП, а в Италии в том же году продано более

58,5 млн упаковок НПВП [1—3]. Известно также, что пре-

параты этой группы регулярно назначают своим пациен-

там более 80% врачей различных специальностей [4].

Именно большая частота назначения НПВП определяет

высокий интерес к их эффективности и безопасности.

НПВП — гетерогенная группа, в которую входит не

менее 100 веществ, относящихся к нескольким основным

химическим группам. К сожалению, «химическая» класси-

фикация мало полезна для прогнозирования как клиниче-

ской эффективности, так и выраженности различных по-

бочных эффектов препаратов. Исследования в области

синтеза новых НПВП связаны именно с неудовлетворен-

ностью критерием отношения «риск/польза» при лечении

этими препаратами. В целом доля пациентов, у которых

отмечаются побочные эффекты, достигает 25%, в то время

как у 5% пациентов могут развиться опасные для жизни

осложнения [5]. Закономерность их появления обусловле-

на механизмом действия НПВП, который состоит в инги-

бировании циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермен-

та в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, являю-

щейся предшественником простагландинов, простацик-

линов и тромбоксанов [6]. В середине 1990-х гг. открыто

существование двух изоформ ЦОГ, несмотря на опреде-

ленную структурную гомологию, функционирующих как

отдельные независимые ферментные системы. ЦОГ 1 —

структурный фермент, постоянно присутствующий в боль-

шинстве тканей, участвующий в регуляции многих физио-

логических процессов [5]. ЦОГ 2 в норме в большинстве

тканей не определяется, ее экспрессия увеличивается на

фоне воспаления и приводит к повышению уровня провос-

палительных субстанций. Именно ингибирование ЦОГ 2

рассматривается как один из важнейших механизмов про-

тивовоспалительной, анальгетической активности, а инги-

бирование ЦОГ 1 — как механизм развития большинства

побочных эффектов, к которым относятся поражение же-

лудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации

тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на сис-

тему кровообращения. Другие побочные эффекты встреча-

ются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингиби-

цией синтеза простагландинов [5, 7].

В настоящее время все НПВП подразделяют по меха-

низму действия на препараты: подавляющие обе изофор-

мы ЦОГ — неселективные НПВП; преимущественно по-

давляющие активность ЦОГ 2, отвечающей за выработку

провоспалительных простагландинов; в терапевтических

дозах подавляющие активность только ЦОГ 2 — селек-

тивные ингибиторы ЦОГ 2. В соответствии с современ-

ными зарубежными классификациями FDA (США) и

EMEA (Европейский союз) к селективным ингибиторам

ЦОГ 2 относят только коксибы. Тем не менее в ряде клас-

сификаций препараты, преимущественно подавляющие

ЦОГ 2 (нимесулиды, мелоксикамы, ацеклофенак), также

относят к группе селективных ингибиторов ЦОГ 2. За

счет преимущественного ингибирования ЦОГ 2 обеспе-

чивается лучшая переносимость этой группы препаратов

по сравнению с препаратами, практически в равной сте-

пени подавляющими активность и ЦОГ 1, и ЦОГ 2 (клас-

сические неселективные НПВП) [8]. Наличие хотя бы од-

ного фактора риска развития побочных проявлений

НПВП — показание для использования селективных ин-

гибиторов ЦОГ 2 или неселективных НПВП в комбина-

ции с ингибиторами протонной помпы. При наличии не-

скольких факторов риска, непереносимости НПВП врач

должен назначить селективные препараты.

Мелоксикам — селективный ингибитор ЦОГ 2, что

подтверждается исследованиями in vitro и in vivo. Мелокси-

кам относится к классу оксикамов, является производным

еноловой кислоты. Структурно отличаясь от других ингиби-

торов ЦОГ 2, например «коксибов», мелоксикам связывает-

ся с верхней частью канала ЦОГ 2, а не с боковой частью

этого фермента, как целекоксиб.

Мелоксикам характеризуется хорошей абсорбцией из

ЖКТ. После приема внутрь абсолютная биодоступность

достигает 90%. Максимальная концентрация в плазме

крови после приема 15 мг мелоксикама отмечается через

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

99

Контакты: Татьяна Алексеевна Раскина rassib@mail.ruContact: Tatyana Alekseyevna Raskina rassib@mail.ru

Э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с н о с т ь м е л о к с и к а м а ( М о в а л и с ®®) в л е ч е н и и

р е в м а т и ч е с к и х з а б о л е в а н и йТ.А. Раскина, М.В. Летаева, О.А. Пирогова

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово

5—6 ч, средний период полувыведения — от 13 до 25 ч.

Устойчивая концентрация в плазме достигается через 3—

5 дней после начала приема. Длительный прием мелокси-

кама (более 1 года) не приводит к увеличению его кон-

центрации в крови по сравнению с достигнутым уровнем

при выходе на плато. Мелоксикам легко проникает в си-

новиальную жидкость, где его концентрация составляет

40—50% от уровня в плазме уже через 1 ч после однократ-

ного перорального приема. Концентрация препарата в

синовиальной жидкости увеличивается в зависимости от

степени выраженности локального суставного воспале-

ния. При приеме внутрь концентрация мелоксикама ста-

билизируется только на 3—4-й день, что увеличивает сро-

ки наступления клинического эффекта [9]. В связи с этим

была разработана парентеральная форма препарата спе-

циально для достижения быстрого анальгетического и

противовоспалительного эффекта [10]. При внутримы-

шечном введении мелоксикам (Мовалис®) быстро всасы-

вается, максимальная концентрация в плазме достигается

уже через 1,5 ч. Через 30—50 мин после инъекции опреде-

ляется 90% максимальной концентрации, и в течение как

минимум 5—6 ч концентрация мелоксикама остается ста-

бильной [11]. Наличие инъекционной формы мелоксика-

ма позволяет использовать принцип ступенчатой терапии

при различных болевых синдромах как в ревматологии,

так и в неврологии [12], т.е. сначала — ампулы 3—6 дней,

а затем — таблетки примерно 20 дней.

Локальная переносимость инъекционных форм «стан-

дартных» НПВП часто бывает неудовлетворительной, так

как отмечаются местное раздражение и очаговый некроз

тканей [12, 13]. Местная реакция при внутримышечном вве-

дении мелоксикама изучена в эксперименте у кроликов [14,

15] по сравнению с плацебо (физиологический раствор), пи-

роксикамом и диклофенаком. Локальная переносимость ме-

локсикама была сопоставима с плацебо и оказалась лучше,

чем у препаратов сравнения: после введения мелоксикама

при микроскопии выявлены незначительные транзиторные

изменения, в то время как внутримышечное введение пиро-

ксикама и диклофенака привело к развитию обширного не-

кроза тканей. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плаз-

ме является индикатором повреждения скелетных мышц и

отражает местную переносимость препаратов, вводимых

внутримышечно [13]. Известно, что НПВП, в том числе ке-

топрофен, диклофенак и пироксикам, при внутримышеч-

ном введении вызывают некроз мышечных волокон [12], со-

провождающийся повышением содержания КФК в плазме в

1,5—9 раз уже через 6—12 ч и сохраняющийся в течение 3—4

дней [12, 13, 16]. Мелоксикам при внутривенном, внутри-

кожном и внутриглазном введении экспериментальным жи-

вотным обладал прекрасной локальной и системной перено-

симостью. Повышения уровня КФК после внутримышечно-

го введения мелоксикама не отмечено ни в эксперименталь-

ных, ни в клинических исследованиях [15, 16].

В настоящее время некоторые авторы предлагают при-

менять НПВП при остром болевом синдроме не менее 3 нед.

Считается, что эта группа препаратов препятствует разви-

тию так называемой болевой памяти и предотвращает даль-

нейшие обострения болевого синдрома, что успешно под-

тверждено на примере Мовалиса® [17].

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в

неактивные метаболиты, из которых 50% экскретируется

с мочой и 50% — с калом. К настоящему времени прове-

дено несколько экспериментальных исследований, в ко-

торых установлено, что мелоксикам не оказывает отрица-

тельного действия на метаболизм протеогликанов в экс-

плантате хряща человека и повреждающего эффекта на

активные репаративные процессы в матриксе хряща при

патологии. Более того, в одном из исследований показа-

но хондропротективное действие препарата у пациентов с

остеоартрозом (ОА) коленных суставов [18]. Достоинст-

вом мелоксикама является отсутствие взаимодействия с

антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом.

Кроме того, Мовалис® можно применять также совместно

с метотрексатом, варфарином, т.е. с препаратами, кото-

рые чаще всего принимают больные среднего и пожилого

возраста, страдающие не только ревматическими, но и

сердечно-сосудистыми заболеваниями. В ряде исследова-

ний показано, что мелоксикам не снижает антиагрегант-

ного действия аспирина.

В более чем 230 клинических исследованиях, в которых

участвовало более 30 тыс. пациентов с ОА, анкилозирую-

щим спондилоартритом (АС) и ревматоидным артритом

(РА), доказано, что по эффективности Мовалис® не уступа-

ет традиционным НПВП, однако обладает лучшим профи-

лем безопасности [19].

В двух двойных слепых контролируемых 6-недельных

исследованиях, включавших 513 больных, Мовалис®

сравнивали с диклофенаком ретардом (100 мг) при кок-

сартрозе и пироксикамом (20 мг) при гонартрозе [16]. По

всем параметрам (боль при движении, боль в покое, ин-

декс тяжести боли, общая оценка эффективности по мне-

нию врача) Мовалис® (7,5 и 15 мг) не только не уступал

диклофенаку и пироксикаму, но и несколько превосходил

их. Частота прерывания лечения из-за побочных эффек-

тов на фоне лечения мелоксикамом (12%) была ниже, чем

при терапии диклофенаком (19%). Результаты 12-месяч-

ного исследования эффективности мелоксикама (15 мг)

при коксартрозе у 487 больных также продемонстрирова-

ли снижение интенсивности боли на 50%, улучшение ка-

чества жизни на 35% и хорошую переносимость препара-

та. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат в до-

зе 7,5 и 15 мг превосходит плацебо и не уступает по эффе-

ктивности при ОА неселективным НПВП — диклофенаку

и пироксикаму.

Мовалис® является альтернативой лечения больных

АС, демонстрируя равную с пироксикамом эффектив-

ность и несомненно лучшую переносимость. Так, при АС

проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-

контролируемое сравнительное исследование Мовалиса®

и пироксикама [20]. Особенностью этого исследования

был длительный период применения (12 мес) сравнивае-

мых препаратов. Мовалис® назначали в дозе 15 и 22,5 мг, а

пироксикам — в дозе 20 мг. Анализ, проведенный через 6

мес, показал, что статистически значимых различий в эф-

фективности мелоксикама (в обеих дозах) и пироксикама,

а также в частоте выбывания пациентов из-за неэффек-

тивности не было. При этом оба активных препарата дос-

товерно превосходили плацебо в отношении всех изучав-

шихся показателей эффективности: боль по визуальной

аналоговой шкале (ВАШ), утренняя скованность, функ-

циональный индекс, общая оценка эффективности паци-

ентом, доля пациентов с 50% улучшением. В нашей стра-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

100

не из всех ингибиторов ЦОГ 2 для лечения АС зарегистри-

рован только мелоксикам [21].

Клиническая эффективность Мовалиса® при РА изуче-

на более чем у 2500 больных. По данным 3-недельного кон-

тролируемого исследования, мелоксикам (7,5; 15 и 22,5 мг)

был эффективнее плацебо по всем параметрам, особенно по

общей оценке результатов лечения врачом и больным с по-

мощью ВАШ, а в дозах 15 и 22,5 мг сравним по анальгетиче-

скому эффекту с диклофенаком 150 мг. В настоящее время

обобщены результаты 18-месячного открытого исследова-

ния эффективности и переносимости мелоксикама (15 мг) у

375 больных РА, в котором принял участие 31 ревматологи-

ческий центр Западной Европы [19]. Отмечена достоверная

эффективность препарата по следующим параметрам: об-

щая оценка состояния здоровья, общее состояние по оцен-

ке врача и больного, боль при движении, ночная боль по

ВАШ, продолжительность утренней скованности, индекс

Ричи, сила сжатия кисти.

Важной особенностью мелоксикама является хоро-

шая переносимость. Основным доказательством безопас-

ности Мовалиса® служат результаты масштабных рандо-

мизированных клинических исследований MELISSA [7,

22] и SELECT [23, 24]. В первом исследовании участвова-

ло 9323 больных ОА, половина из которых в течение 28

дней принимала мелоксикам по 7,5 мг/сут, а вторая поло-

вина — диклофенак ретард по 100 мг/сут. При схожей

клинической эффективности частота любых нежелатель-

ных явлений у больных, принимавших Мовалис®, оказа-

лась достоверно меньшей благодаря тому, что неблаго-

приятные события, связанные с поражением ЖКТ, у них

регистрировались в 1,5 раза реже. Больных, принимав-

ших Мовалис®, госпитализировали в связи с серьезными

гастроэнтерологическими побочными эффектами в 3,6

раза реже; у меньшего числа из них по сравнению с ле-

ченными диклофенаком отмечалось повышение уровня

печеночных ферментов и креатинина [22]. В исследова-

нии SELECT (8656 больных) сравнивали эффективность

и безопасность при ОА 4-недельного курса лечения мело-

ксикамом в дозе 7,5 мг/сут и пироксикамом в дозе 20

мг/сут. Эффективность препаратов в отношении интен-

сивности боли была сопоставимой, но число побочных

эффектов со стороны ЖКТ при приеме пироксикама со-

ставило 15%, мелоксикама — лишь 10%, а частота тяже-

лых гастроэнтерологических поражений на фоне лечения

пироксикамом была в 2,3 раза большей [23]. Безопас-

ность мелоксикама при основных ревматических заболе-

ваниях была оценена в метаанализе 1999 г. [25], который

включал данные 10 исследований: мелоксикам имел пре-

имущество перед диклофенаком, пироксикамом и напро-

ксеном по числу осложнений со стороны ЖКТ (снижение

риска на 36%); по частоте отмены из-за осложнений со

стороны ЖКТ (снижение риска на 41%); по частоте пер-

фораций язв, кровотечений из верхних отделов ЖКТ

(снижение риска 48%); по частоте развития диспепсии

(снижение риска на 27%).

В фармакоэкономическом исследовании безопасности

Мовалиса® по сравнению с другими НПВП у больных с фа-

кторами риска развития НПВП-гастропатии получено оче-

видное подтверждение лучшей его переносимости, в том

числе в отношении развития кровотечения из верхних отде-

лов ЖКТ [24].

Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП

особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при

которых системный воспалительный процесс ассоцииру-

ется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт

миокарда и инсульт) независимо от «классических» факто-

ров риска артериального тромбоза [26]. Теоретическим

обоснованием этого послужили данные о том, что ингиби-

торы ЦОГ 2 подавляют ЦОГ 2-зависимый синтез проста-

циклина клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на

продукцию тромбоцитарного тромбоксана. Ряд эпидемио-

логических исследований свидетельствует об относитель-

но низком по сравнению с другими селективными НПВП

риске развития кардиоваскулярных катастроф на фоне

приема мелоксикама [27, 28]. Относительно низкий риск

кардиоваскулярных катастроф при приеме мелоксикама

установлен в метаанализе серии исследований [26]. В ис-

следовании R. Altman и соавт. [29] показан положительный

эффект мелоксикама у больных с нестабильной стенокар-

дией. По данным крупного европейского испытания, про-

веденного A. Helin-Salmivaara и соавт. [30], мелоксикам за-

нимает промежуточную позицию между препаратами с

наибольшим и наименьшим риском (ОР 1,25). И.Б. Беляе-

ва [9] оценивала влияние двух форм (инъекционная и таб-

летированная) мелоксикама (мовалис) на течение ИБС у

больных РА и ОА. К концу наблюдения в группах больных

РА и ОА с ИБС, принимавших диклофенак, по сравнению

с больными, использовавшими Мовалис®, отмечена тен-

денция к более частому возникновению аритмий, отеков, а

также более высокого функционального класса сердечной

недостаточности. Длительность приема и способ примене-

ния Мовалиса® не влияли на частоту возникновения анги-

нозной боли, аритмии, утяжеления функционального

класса сердечной недостаточности. При анализе частоты

приступов стенокардии выявлена четкая тенденция к ее

уменьшению у больных РА с ИБС, принимавших Мова-

лис®. В этой группе только у 14% больных отмечалась боль

до нескольких раз в неделю, тогда как у 57% пациентов

приступы стенокардии возникали не чаще 1 раза в месяц.

При анализе показателей ишемии у больных РА с ИБС,

получавших Мовалис® и диклофенак, авторам не удалось

выявить достоверных различий, однако отмечена четкая

тенденция к уменьшению продолжительности ишемии

миокарда в течение суток, в том числе безболевой ишемии,

и суммарного индекса ишемии в группе мовалиса.

Важное достоинство мелоксикама — низкий риск раз-

вития гепатотоксических и кожных реакций, а также разви-

тия и обострения бронхоспастических состояний, что было

показано во время его назначения больным, у которых по-

добные реакции отмечались на фоне приема аспирина и

других неселективных НПВП [31—33].

В России мелоксикам, использующийся в течение 10

лет, зарекомендовал себя как эффективный и безопасный

препарат. Очень важно, что клинические достоинства мело-

ксикама были доказаны в работах, проведенных с использо-

ванием оригинального препарата — Мовалиса®.

Таким образом, результаты многочисленных исследова-

ний показывают, что Мовалис® — НПВП с благоприятным

соотношением эффективности и безопасности, обладает

отчетливой анальгетической и противовоспалительной ак-

тивностью и является препаратом выбора при лечении па-

циентов с различными ревматическими заболеваниями.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

101

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

102

1. Ушкалова Е.А. Нестероидные проти-

вовоспалительные лекарственные сред-

ства — новый взгляд на эффективность

и безопасность. Фарматека 2004;

7:26—33.

2. Аntiarthritis medication usage, United

States, 1991. Stat Bull Metrop Ins Co.

1992;73:25—34.

3. Intercontinental Marketing Services (IMS)

Health, Il Mercato Farmaсeutico 2001—

2002.

4. Алексеев В.В. Применение мелоксика-

ма в лечении люмбоишиалгического син-

дрома. РМЖ 2003;11(7):179.

5. Насонов Е.Л. Нестероидные противо-

воспалительные препараты: проблемы

безопасности лечения. Cons med

1999;1(5):207—11.

6. Carr D.B., Goudas L.C. Acute pain.

Lancet 1999;353:2051—8.

7. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н.,

Лазебник Л.Б. и др. Применение нестеро-

идных противовоспалительных препара-

тов. Клинические рекомендации. М.:

ИМА-ПРЕСС, 2009; 168 с.

8. Чичасова Н.В. Эффективность и безо-

пасность нестероидных противовоспали-

тельных препаратов. Спр поликлин врача

2008;4:57—62.

9. Беляева И.Б. Эффективность мелокси-

кама (мовалиса) при ревматических забо-

леваниях. Фарматека 2008;5:19—25.

10. Bosch H., Sigmund R., Hettich M.

Efficacy and tolerability of intramuscular and

oral Meloxicam in patients with acute lumba-

go: a comparison with intramuscular and oral

Piroxicam. Curr Med Res Opin

1997;14:129—38.

11. Цветкова Е.С. Новые возможности

применения мовалиса при ревматических

заболеваниях. Науч-практич ревматол

2003;4:68.

12. Combe B., Velicitat P., Garson N. et al.

Comparison of intramuscular and oral

meloxicam in rheumatoid arthritis patients.

Inflamm Res 2001;50(1):10—6.

13. Cacace L. Elevated serum CPK after drug

ingections. N Engl J Med 1972;287:309—10.

14. Аuvinet B., Ziller R., Appelboom T. et al.

Comparison of the Onset and Intensity of

Action of Intramuscular Meloxicam and oral

Meloxicam in patients with acute sciatica.

Clin Ther 1995;17(6):78—90.

15. Needleman P., Isakson P. The discovery

and function of COX-2. J.Rheumatol

1997;24(49):6—8.

16. Ghozlan P., Benhardt M., Velicitat P. et

al. Tolerability of multiple administration of

intramuscular Meloxicam: a comparison with

of intramuscular Piroxicam in patients with

rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Brit J

Rheum 1996;35(1):51—5.

17. Алексеев В.В., Алексеев А.В. Боль в

спине при остеоартрозе: ранние и отда-

ленные результаты лечения мелоксика-

мом. Cons med 2007;9(2):28—32.

18. Цветкова Е.С., Иониченок Н.Г., Кару-

синов П.С. и др. Клинико-инструменталь-

ная оценка влияния фармакотерапии на

течение остеоартроза коленных суставов.

Науч-практич ревматол 2007;1:69—74.

19. DellTacca M., Colucci R., Fornati M. et

al. Efficacy and tolerability of Meloxicam:

nonsteroidal anti-inflammatory drug - selec-

tive inhibitor of a cyclooxygenase-2. Clin

Drug Invest 2002;22(12):799—818.

20. Бочкарева А.Г. Нестероидные проти-

вовоспалительные препараты при анки-

лозирующем спондилоартрите. Cons med

2005;2(10):109—12.

21. Чичасова Н.В. Воспалительный боле-

вой синдром при заболеваниях позвоноч-

ника и суставов. Cons med 2006;10(2):51—7.

22. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et

al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam

compared to diclofenaс in osteoarthritis

patients. Intercontinental MELISSA Study

group. Meloxicam Large-scale

Intercontinental Study Safety Assessment. Br

J Rheumatol 1998;37:937—45.

23. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al.

Improvement in gastrointestinal tolerability of

the selective cyclooxygenase (COX)-2

inhibitor, meloxicam, compared with piroxi-

cam: results of the Safety and Efficacy Large-

scale Evaluation of COX-2 inhibiting

Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis.

Br J Rheum 1998;37:946—51.

24. Чичасова Н.В. Мелоксикам в лечении

хронических заболеваний опорно-двига-

тельного аппарата. Леч врач 2011;4:26—31.

25. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety of

meloxicam: a meta-analysis and systematic

review of randomized controlled trials. Am J

Med 1999;107(6A):48—54.

26. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G.

Risk of serious upper gastrointestinal and car-

diovascular thromboembolic complications

with meloxicam. Am J Med 2004;117:100—6.

27. Layton D., Hughes K., Harris S. et al.

Comparison of the incidence rates of throm-

boembolic events reported for patients pre-

scribe celecoxib and meloxicam in general

practice in Englend using Prescribe-Events

Monitoring (PEM) data. Rheumatology

(Oxford) 2003;42(11):1354—64.

28. Layton D., Heeley E., Hughes K. et al.

Comparison of the incidence rates of throm-

boembolic events reported for patients pre-

scribe rofecoxib and meloxicam in general

practice in Englend using Prescribe-Events

Monitoring (PEM) data. Rheumatology

(Oxford) 2003;42(11):1332—41.

29. Altman R., Luciardi H.L., Muntaner J. et

al. Efficacy of assessment of meloxicam. A

preferential (COX)-2 inhibitor in acute coro-

nary syndromes without ST-segment eleva-

tion, the NUT-2 pilot study. Circulation

2002;106:191—5.

30. Helin-Salmivaara A., Virtanen A.,

Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk

of hospatalisation for first myocardial infac-

tion in the general population: a national

case-control study from Finland. Eur Heart J

2006;27:1657—63.

31. Gates B., Nguyen T., Setter S. et al.

Meloxicam: a reappraisal of pharmacokinet-

ics, efficacy and safety. Expt Opin

Pharmacother 2005;6(12):2117—240.

32. Senna G., Passalacqua G., Dama A.

et al. Nimesulide and meloxicam are a safe

alternative drugs for patients intolerant to

nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur

Ann Allergy Clin Immunol

2003;35(10):393—6.

33. La Grenade C., Lee L., Weaver J. et al.

Comparison of reporting of Stevens-Johnson

Syndrome and toxic epidermal necrosis in

association with selective COX-2 inhibitors.

Drugs Saf 2005;28(10):917—24.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Ревмоортопедия возникла на стыке ревматологии и ор-

топедии и к настоящему времени оформилась в самостоя-

тельную научно-практическую дисциплину, в которой опре-

делены принципы оказания ортопедохирургической помо-

щи больным с ревматическими заболеваниями (РЗ). У мно-

гих из этих пациентов наблюдается непрерывно текущий ау-

тоиммунный воспалительный процесс, и они постоянно по-

лучают медикаментозную терапию, что отражается на под-

ходах к их хирургическому лечению и реабилитации.

Хирургам, занимающимся данной проблемой, важно

иметь представление об особенностях этиологии и пато-

генеза, течения и активности РЗ, поражения опорно-

двигательного аппарата при разных нозологических фор-

мах, их классификации, методах консервативной профи-

лактики и лечения.

Больным с РЗ терапию назначают с момента установле-

ния диагноза и продолжают пожизненно. Важна оценка

влияния этой терапии на пери- и послеоперационные ос-

ложнения, исходы хирургических вмешательств [1–3], из-

менения в течении РЗ в период нахождения пациента в хи-

рургическом стационаре. Ведение больных осуществляется

совместно ревматологами и ортопедами как до, так и в бли-

жайшем периоде после операции [4].

Характерная особенность многих РЗ – снижение мине-

ральной плотности костной ткани, степень выраженности

которой следует учитывать при планировании и выполнении

операции, например такой высокотехнологичной, как эндо-

протезирование. Антирезорбтивная терапия – важный ком-

понент лечения в пред- и послеоперационном периодах [5].

Без базисной терапии хирургическое лечение у больных

с РЗ малоэффективно. Сохранность достигнутых результа-

тов операции, а также выживаемость имплантатов находят-

ся в прямой зависимости от продолжения адекватной фар-

макотерапии в отдаленные сроки после вмешательства.

В дооперационном периоде при необходимости прово-

дится коррекция терапии. Для исключения отрицательного

влияния иммуносупрессивных препаратов на заживление

операционной раны, процессы остеогенеза, а также для пре-

дотвращения риска инфицирования имплантатов, обладаю-

щих абиогенными свойствами, эти препараты отменяют за

1 нед до операции [6] и вновь назначают через 2–3 нед. Если

пациент принимает глюкокортикоиды (ГК), их дозу обычно

не меняют, но если имеется высокий риск плохой переноси-

мости хирургической травмы, дозу ГК повышают вдвое.

На основании комплексного ортопедохирургического

лечения 1693 пациентов с РЗ (2066 операции) нами разрабо-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я

103

На большом клиническом материале (1693 пациента с ревматическими заболеваниями – РЗ, 2066 операций) разработана трех-

уровневая система восстановительного лечения с использованием дифференцированных, в том числе высокотехнологичных, хирур-

гических методов в зависимости от нозологии, стадии РЗ, локализации суставной патологии верхних и нижних конечностей на

фоне медикаментозной терапии. В 60–92% случаев достигнут положительный результат, сохранявшийся от 1 года до 20 лет.

Ключевые слова: ревмоортопедия, синовэктомия, артроскопическая синовэктомия, артропластика, эндопротезирование, меди-

каментозная терапия.

Контакты: Вадим Петрович Павлов pavlov_irramn@mail.ru

High-technology surgical methods in the comprehensive medical rehabilitation of patients with rheumatic diseases and joint pathology of the upper and lower extremities

V.P. Pavlov, S.A. Makarov, M.A. Makarov, A.L. Logunov, Ya.B. Khrennikov, V.V. Kolomatsky, M.M. Lipina, A.A. Roskidailo, D.V. IvanovResearch Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

A large clinical material (1693 patients with rheumatic diseases — RD, 2066 operations) was used to develop a three-level medical rehabilita-

tion system using differentiated, including high-technology surgical methods depending on the nosology, RD stage, localization of joint diseases

of the upper and lower extremities during adequate drug therapy. A positive result persisting for 1 to 20 years was achieved in 60—92% of cases.

Key words: rheumoorthopedics, synovectomy, arthroscopic synovectomy, arthroplasty, endoprosthetic replacement, drug therapy.

Contacts: Vadim Petrovich Pavlov pavlov_irramn@mail.ru

Высокотехнологичные хирургические методы в комплексном восстановительном

лечении суставной патологии верхних и нижних конечностей у больных

с ревматическими заболеваниями

В.П. Павлов, С.А. Макаров, М.А. Макаров, А.Л. Логунов, Я.Б. Хренников, В.В. Коломацкий,М.М. Липина, А.А. Роскидайло, Д.В. Иванов

ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

тана трехуровневая система восстановительного лечения

(СВЛ) при воспалительных РЗ в зависимости от нозологии

и стадии процесса.

Необходимым элементом СВЛ являются также лечеб-

ная физкультура (ЛФК) с применением специальных комп-

лексов упражнений, лечение положением.

1-й уровень СВЛ – раннее ортопедохирургическое лече-

ние пациентов с ревматоидным артритом (РА) и ювениль-

ным РА (ЮРА). У таких больных применяют ортезирова-

ние, локальную терапию ГК в сочетании с физическим ме-

тодами, а при недостаточной эффективности – раннюю

синовэктомию.

После раннего удаления патологически измененной си-

новиальной оболочки (при давности синовита до 4–6 мес) в

суставе происходит регенерация синовиальной ткани, кото-

рая по морфофункциональным свойствам близка к нор-

мальной синовиальной оболочке. Целесообразность ис-

пользования ранней синовэктомии подтверждается обрати-

мостью патологических изменений хряща у оперированных

больных, при этом принимается во внимание параллелизм

вовлечения хряща и синовиальной оболочки при раннем

артрите коленного сустава [7].

Достигнутые результаты купирования синовита могут

длительно (до 25–30 лет) сохраняться у отдельных пациентов

с ранним РА. У некоторых больных после ранней синовэкто-

мии воспалительный процесс в коленном суставе трансфор-

мируется в субклиническую латентную фазу. У них могут от-

сутствовать клинические симптомы (боль, наличие экссу-

дата в полости оперированного сустава), но в пунктатах ре-

генерированной синовиальной оболочки (полученных при

пункционной биопсии) морфологически нередко опреде-

ляются признаки латентного синовита. У оперированных

больных с длительно текущим субклиническим синовитом

при рентгенологическом мониторинге обнаруживается

медленное прогрессирование. Такую форму артрита можно

контролировать с помощью базисной терапии.

В последние 10 лет отмечается повышение интереса к

синовэктомии коленного сустава с применением артроско-

пической методики [8]. Как показали наши исследования,

выполненные в 2003–2010 гг., динамика болевого синдрома

по ВАШ после артроскопической синовэктомии претерпе-

вала незначительные изменения (соответственно 40 и 30 мм

до и после операции). Однако в отдаленные сроки после

операции отмечена нормализация толщины синовиальной

оболочки, которая уменьшалась с 4,2 до 2,0 мм. Значитель-

но улучшалось состояние оперированного коленного суста-

ва, оцененное по опроснику Insall: 80 баллов до и 179 баллов

после вмешательства. Отмечено достоверное улучшение

здоровья и качества жизни пациентов по сравнению

с предоперационным уровнем по данным опросников HAQ –

1,06 и 0,68, EQ 5D – 0,6 и 0,73 (p>0,05).

Таким образом, положительные результаты артроскопи-

ческой синовэктомии свидетельствуют о целесообразности

раннего использования этой высокотехнологичной методики.

Мы считаем, что оптимизация 1-го уровня СВЛ может

быть достигнута при условии совместной работы ревмоор-

топеда и ревматолога с момента установления достоверного

диагноза РЗ. Использование методов консервативной рев-

моортопедии, адекватной антиревматической терапии, вы-

явление показаний для хирургического лечения и его ран-

нее проведение позволяют минимизировать развитие тяже-

лого прогрессирующего артрита, формирование стойких

суставных деформаций, порочных установок опорно-дви-

гательного аппарата и сохранить функцию суставов, сни-

зить вероятность тяжелых операций в будущем.

2-й уровнь СВЛ – хирургическое лечение поздних ста-

дий РЗ. Сохраняется тот же принцип ревмоортопедии – вы-

полнение операций на фоне комплексной антиревматиче-

ской и антирезорбтивной терапии в сочетании с физиче-

скими методами лечения.

При составлении индивидуальной программы восста-

новительного хирургического лечения выделяют так назы-

ваемый ведущий сустав (суставы) – основную причину

функциональной недостаточности. При планировании опе-

рации учитывают возраст больного, особенности нозологи-

ческой формы, состояние смежных с пораженным суставом

сочленений, возможность вовлечения других суставов. При

решении вопроса об операции на суставах верхних конеч-

ностей следует принять во внимание их высокие функцио-

нальные адаптационные возможности даже при выражен-

ных деформациях.

Определяя показания к хирургическому лечению де-

формаций переднего отдела стопы при РА, необходимо учи-

тывать состояние таранных суставов. При прогрессирующем

деструктивном артрите таранных суставов выполняют трех-

суставной артродез шопарова сустава, а также двух- или од-

носуставной артродез сочленений среднего отдела стопы как

первый или последующий этап хирургического лечения.

Наиболее характерная и частая деформация переднего

отдела стопы – вальгусное отклонение I пальца, подвывихи

(вывихи) и латерализация II–IV пальцев, варусная установ-

ка V пальца (по западной терминологии – «digitis V rheumati-

cus» – DVR), формирующаяся в результате хронического

артрита 1–5-го плюснефаланговых суставов (ПФС) на фоне

развивающегося поперечного и продольного плоскостопия.

На подошвенной стороне стопы в проекции 2–5-го ПФС

возникают и прогрессируют болезненные натоптыши. Вы-

раженная боль при ходьбе, утрата опороспособности перед-

него отдела стопы, затруднения при подборе обуви – пока-

зания к операции. Золотым стандартом хирургического ле-

чения такой деформации является глобальная реконструк-

тивная операция (ГРО) с артродезом 1-го ПФС, резекцион-

ной артропластикой 2–5-го ПФС [8, 9] и дополнительной

(по показаниям) резекцией суставного конца проксималь-

ных фаланг при молоточковой деформации этих пальцев.

Мы оценивали ближайшие (1–4 года) и отдаленные

(10–20 лет) результаты ГРО у 84 женщин и 2 мужчин 18–22

лет (средний возраст – 53,8±9,5 года). У 2 больных была II,

у 54 – III и у 5 – IV стадия РА. Инвалидность II группы

имели 62% больных, I – 19,5%. Продолжительность РА ко-

лебалась от 1 года до 32 лет. МТ принимали 46 больных, аза-

тиоприн – 12, сульфосалазин – 12, преднизолон в дозе

5–15 мг – 15. ГРО проведена на 141 стопе у 86 пациентов, из

них у 30 – двусторонняя.

Несостоятельность артродеза 1-го ПФС отмечена у 4 из

86 пациентов, или в 2,84% всех операций. Подобное ослож-

нение наблюдали в 7; 22,9 и 33% случаев и другие авторы

[10–13]. По нашему мнению, несостоятельность артродеза

не зависела от способа фиксации, которую в равном числе

случаев выполняли с помощью спиц Киршнера или ком-

прессионных скобок NewDeal. Причиной несостоятельно-

сти артродеза может быть неполноценность остеогенеза в

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я

104

связи с выраженным остеопорозом стопы, а также аутоим-

мунным характером воспалительного процесса при РА.

После ГРО отмечено существенное улучшение функци-

онального состояния стопы, которое оценивали по опрос-

нику AOFAS в баллах (норма – 100 баллов) до и через 1–4

года после операции для каждого пальца. Так, функцио-

нальное состояние I пальца до операции составляло

30,2±7,9 балла, после нее – 85,2±6,6 балла; II–V пальцев –

38,5±10,1 и 85,8±6,1 балла соответственно (p<0,05), что

свидетельствует о значительном улучшении функции стопы

по сравнению с исходным уровнем. Хорошие результаты

ГРО отмечали и зарубежные исследователи [8, 14].

До операции 34 больных (у 32 – РА, у 1 – анкилозирую-

щий спондилоартрит – АС, у 1 – смешанное заболевание со-

единительной ткани; женщин – 32, мужчин – 2) в возрасте

18–62 лет предъявляли жалобы на сильную боль в переднем

отделе стопы при ходьбе, затруднения при подборе обуви, что

послужило показанием к хирургическому лечению. Всего вы-

полнено 52 ГРО, в том числе у 9 больных операция была дву-

сторонняя. Отдаленные результаты оценены в среднем через

18 лет (10–20 лет). По данным опросника AOFAS, функцио-

нальное состояние 15 стоп составляло в среднем 77,2±8,5 бал-

ла, 24 стоп – 51,4±6,2 балла, 13 стоп – 20,3±8,5 балла, что ука-

зывает на хороший, удовлетворительный и неудовлетвори-

тельный результат соответственно. Положительный результат

ГРО сохранялся в 75% случаев, что свидетельствует об удовле-

творительной эффективности данного вида лечения.

Показаниями к трехсуставному артродезу среднего отде-

ла стопы служат упорный прогрессирующий деструктивный

артрит трех сочленений шопарова сустава, снижение опоро-

способности пораженной стопы, сильная боль при ходьбе.

Мы выполнили более 18 таких операций у больных РА с це-

лью коррекции деформации и восстановления опороспособ-

ности пораженной стопы. Оценка отдаленных результатов

через 1 год – 20 лет показала, что достигнута удовлетвори-

тельная коррекция плановальгусных и варусных установок,

восстановлена опороспособность, снижена интенсивность

боли у 14 пациентов, у остальных 4 результаты расценены как

неудовлетворительные, у 3 из них развились некрозы краев

кожной раны, что потребовало проведение дерматопластики.

Показания к хирургическому лечению при поражении

заднего отдела стопы – вовлечение голеностопного и таран-

но-пяточного суставов. Это особенно тяжелое осложнение

ревматоидной стопы, ведущее к развитию остеонекроза та-

ранной кости и значительному нарушению ходьбы. Нами

проведено 6 артродезов голеностопного сустава и 7 одномо-

ментных артродезов голеностопного и таранно-пяточного

сочленений с использованием интраоссального штифта pan-

taneil. Хорошие и удовлетворительныее результаты получены

у 4 и 5 пациентов соответственно. Артродез суставов заднего

отдела стопы – золотой стандарт лечения этой патологии.

При поражении коленного сустава у больных РА, ЮРА и

АС применяют тенотомию, заднюю капсулотомию, надмы-

щелковую остеотомию, позднюю открытую и артроскопиче-

скую синовэктомию (ПАС), синовэктомию (дебридемент), ре-

зекционную артропластику, тотальное эндопротезирование,

ревизионную хирургию (реэндопротезирование, артродез).

Тенотомия – рассечение сухожилий нежной, полусухо-

жильной, полуперепончатой мышц. Операцию проводят у

больных РА и ЮРА с фиксированными сгибательными кон-

трактурами коленного сустава. Показания – безуспешное

консервативное лечение указанной патологии, а также как

дополнительная операция при артропластике или задней

капсулотомии этого сочленения. Собственный опыт (10 по-

добных вмешательств) позволяет рекомендовать использова-

ние этого вида операции при поражении коленного сустава.

Задняя капсулотомия коленного сустава – показания:

неэффективность консервативного лечения сгибатель-

ных контрактур коленного сустава при РЗ. Противопока-

зания – выраженные деструктивно-репаративные явле-

ния переднебокового отдела коленного сустава. Мы рас-

полагаем клиническим опытом 25 задних капсулотомий.

Сроки наблюдения – до 10 лет. Хорошие результаты от-

мечены у ряда пациентов в виде устранения сгибательной

контрактуры, увеличения на 30% амплитуды движений

коленного сустава по дуге по сравнению с дооперацион-

ным уровнем. Тем не менее у некоторых больных наблю-

дались рецидивы деформации как результат обострения

РА в послеоперационном периоде, а также уменьшения

физической активности (ходьбы).

Надмыщелковая остеотомия – показания: сгибатель-

ная контрактура коленного сустава, наличие выраженных

деструктивных изменений передневерхней поверхности су-

ставного конца бедренной кости, порочные установки (ва-

русная, вальгусная) при сохранении амплитуды движений

по дуге ≤30°; неэффективность задней капсулотомии ко-

ленного сустава.

Надмыщелковая остеотомия бедренной кости по Репке

проведена 17 больным РА. В половине наблюдений разви-

лась тугоподвижность оперированного коленного сустава,

однако была полностью восстановлена опорная функция,

устранен болевой синдром. У 8 больных восстановлена

опорная и двигательная функция коленных суставов в пре-

делах 50–70° по дуге, устранены порочные установки колен-

ного сустава и уменьшена наружная ротация голени.

Поздняя синовэктомия, или дебридемент, выполнена

135 пациентам с РА в возрасте 16–62 лет. В зависимости от

степени поражения коленных суставов. Пациентов раздели-

ли на группы – с «ранним дебридементом» и «поздним деб-

ридементом». Хороший результат заключался в отсутствии

боли и внутрисуставного экссудата в оперированном суста-

ве с сохранением функциональной способности (ходьба в

течение дня, трудовая активность), он наблюдался после

«раннего дебридемента» на протяжении 8–12 лет, а после

«позднего дебридемента» – в среднем 5 лет. Безусловно, де-

бридемент постепенно вытесняется современными метода-

ми – артроскопической синовэктомией и эндопротезирова-

нием, хотя в ряде случаев мы все еще выполняем «ранний

дебридемент».

ПАС проведена 30 больным РА (средний возраст –

42,1 года) со стойким артритом коленного сустава. Отда-

ленные результаты изучены в среднем через

4,3 года (1–8 лет) после ПАС. Отмечена положительная

динамика болевого синдрома по ВАШ до и после ПАС –

40 и 20 мм соответственно, общего состояния сустава по

Insall – 70 и 162 балла. Наблюдалась тенденция к норма-

лизации толщины синовиальной оболочки по сравнению

с исходным уровнем – 4,8 и 3,0 мм. Несколько улучши-

лись показатели здоровья и качества жизни, оцененные

по индексам HAQ и EQ-3D: 1,25 и 0,7 и 0,3 и 0,62 соответ-

ственно. Однако полученные данные оказались статисти-

чески недостоверными.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я

105

Тотальное эндопротезирование коленного сустава

(ТЭКС) – показания: резкая боль и выраженные деструк-

тивные изменения, наличие порочных установок (варус,

вальгус), приводящие к снижению опорной и двигательной

функции, ограничение ходьбы, трудовой активности, ухуд-

шение здоровья и качества жизни. Операцию проводят при

низкой активности болезни. Противопоказания – высокая

активность РА, анемия (содержание Hb >8 г/л), резко выра-

женный остеопороз коленного сустава, не санированные

или скрытые очаги гнойной инфекции, поражение других

суставов, которое может резко ограничивать реабилитацию в

послеоперационном периоде. Мы имеем опыт использова-

ния в основном несвязанных (nonconstrained) имплантатов.

Эффективность ТЭКС у 174 больных РА оценивали в

среднем через 4,2 года (1–11,5 года) после операции. Отмече-

ны достоверное снижение боли по ВАШ – в среднем с 63,8

до 23,8 мм (p<0,05), увеличение амплитуды движений по ду-

ге с 73 до 118° (p<0,01), улучшение состояния больного по

Insall – с 28,7 до 65 баллов (p<0,01) и оценки состояния сус-

тава – с 10,5 до 86,3 балла (p<0,01). Улучшились также пока-

затели качества жизни – индекс HAQ до и после операции

составил 1,78 и 1,38 (p<0,01).

Эти показатели свидетельствуют о высокой эффектив-

ности ТЭКС у больных РА и ЮРА с тяжелым гонартрозом и

позволяют считать его операцией выбора при восстанови-

тельном лечении пациентов с воспалительными РЗ.

Ревизионные операции выполнены 7 больным, в том

числе 2 с нестабильностью имплантата, 2 с травматическим

и спонтанным разрывом собственной связки надколенника

и 3 с глубокими нагноениями. В связи с этими осложнени-

ями удалено 5 эндопротезов, 3 пациентам проведено реэн-

допротезирование, 1 – артродез коленного сустава и еще 1 –

резекционная артропластика коленного сустава. Восстанов-

ление собственной связки надколенника выполнено с по-

мощью проволочной петли с низведением надколенника и

фиксацией концов петли к винту, введенному в область буг-

ристости большеберцовой кости. Общая частота глубоких

нагноений после ТЭКС – 1,7%.

Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава

(ТЭТС) – показания: коксит, а также асептический некроз

головки бедренной кости (АНГБК), приводящие к резкой бо-

ли и значительным ограничениям ходьбы, самообслужива-

ния, профессиональной и домашней работы, при невысокой

активности заболевания. Отдаленные результаты ТЭТС оце-

нивали у 55 больных системной красной волчанкой – СКВ

(средний возраст – 30±7,2 года) с развившимся АНГБК. Про-

должительность СКВ – от 5 до 12 лет (в среднем — 12,5 года).

Двусторонний процесс установлен у 13 пациентов. Актив-

ность СКВ практически у всех пациентов была низкая или

средняя, только у 3 больных отмечено острое течение заболе-

вания, у остальных – подострое или хроническое. Люпус-

нефрит в анамнезе выявлен у 5 пациентов, иммунологические

нарушения – у 3, системный остеопороз – у 2. Эти пациенты

в прошлом принимали высокие дозы ГК (до 60 мг преднизо-

лона), перед операцией доза препарата не превышала 10 мг.

Всем больным проведено ТЭТС. Периоперационные ос-

ложнения возникли у 1 пациентки в виде перелома диафиза

бедренной кости во время установки ножки имплантата, что

потребовало дополнительной операции (остеосинтез с помо-

щью пластинчатого фиксатора). В первые недели после хирур-

гического лечения у 2 больных наблюдалось обострение СКВ.

Отдаленные результаты оценивали через 1–11 лет после

операции. Отмечена положительная динамика болевого

синдрома по ВАШ – уменьшение боли с 44 до 22 мм. Восста-

новилась функция оперированного сустава по критериям

Harris (с 34,5±1,3 до 98,8±1,6 балла), что свидетельствует о

высокой эффективности данной операции у больных СКВ.

Показательны также результаты оценки качества жизни

по опроснику SF-36, особенно это касается физической

функции до и после операции (12,7 и 63,2 балла соответст-

венно), роли физической (0 и 63,6 балла) и эмоциональной

(12 и 75 баллов) деятельности.

Нами проведено ТЭТС у 56 пациентов с ЮРА. Соотноше-

ние лиц женского и мужского пола –10:1, возраст – от 16 до

50 лет (в среднем – 28 лет), рост – от 130 до 168 см (в среднем –

130±10 см), индекс массы тела (ИМТ) – от 13,8 до 29,6 кг

(в среднем – 21,8±5 кг), у 6 больных отмечена низкорослость

(рост >145 см), у половины пациентов – протрузии тазобед-

ренного сустава. Продолжительность ЮРА – от 5 до 32 лет

(в среднем – 22 года). Всего проведено 70 ТЭТС по бесцемент-

ной технологии, у 11 больных операция была двусторонняя.

Через 2–9 лет после хирургического лечения обследова-

но 20 пациентов. Отмечено значительное снижение болево-

го синдрома. Среднее значение теста Harris увеличилось с

37,7±11,7 до 77,2±10,2 балла, индекс HAQ снизился с

2,06±0,41 до 1,22±0,61.

У 1 пациентки через 9 лет после ТЭТС развилась неста-

бильность оперированного сустава, произведена замена

вертлужного компонента имплантата.

Эти показатели свидетельствуют об удовлетворитель-

ной эффективности ТЭТС у пациентов с ЮРА, что согласу-

ется с данными зарубежных авторов.

У больных с ревматоидной кистью при поражении 2–5-го

ПФС и в значительно меньшей степени I пальца или про-

ксимальных межфаланговых суставов операцией выбора

является эндопротезирование. При выработке показаний к

эндопротезированию следует учитывать высокую адаптаци-

онную способность ревматоидной кисти, даже при тяжелой

степени поражения, поэтому в первую очередь оценивают

ее функциональный дефицит.

За последние 5 лет выполнено 200 операций эндопроте-

зирования ПФС у 55 пациентов с РА. В качестве импланта-

тов использовали силиконовые спейсеры [15]. Пери- или

послеоперационных осложнений не отмечено. Отдаленные

результаты лечения оценены у всех пациентов через 1–6 лет

после операции по критериям опросника MNQ: повседнев-

ная активность – 3,7 и 1,7 балла (в данном случае уменьше-

ние балла по сравнению с дооперационным уровнем обрат-

но пропорционально положительному значению получен-

ных результатов после операции); сгибание не изменилось

– 57°, разгибание – 55 и 15° (увеличилось на 40°, в норме

полное разгибание – 0°, переразгибание – 20°), ульнарная

девиация – 31 и 10° (уменьшилась на 20°, в норме ульнарная

девиация пальцев ПФС отсутствует).

Суммарные показатели опросника MNQ свидетельст-

вовали об удовлетворительном состоянии оперированной

кисти, что подтверждается также улучшением повседнев-

ной активности, работы и повышением удовлетворенности

пациента результатами лечения, однако все эти показатели

были недостоверны (p>0,05).

Артродез – операция выбора при стойких деформа-

циях межфаланговых суставов всех пальцев, например

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я

106

при развитии «бутоньерки» у больных с III–IV стадией

РА. Артродез ПФС I пальца и проксимальных межфалан-

говых суставов II–V пальцев выполнен у 70 пациентов.

О хорошем результате через 2–10 лет после операции сви-

детельствовали отсутствие боли, значительное улучшение

функции кисти (щипковой, манипуляционной, объемно-

го хвата, силы сжатия).

Потребность в хирургическом лечении поражений луче-

запястного сустава незначительная даже у больных с тяжелы-

ми его деформациями из-за высокой адаптационной функ-

ции при этой патологии. Мы располагаем опытом артродеза

лучезапястного сустава у 32 больных РА (средний возраст –

45,8 года). Соотношение мужчин к женщинам – 30:2. Мини-

мальная активность заболевания установлена у 18 пациентов,

средняя – у 14. У всех больных диагностирован штыковидный

подвывих с коллапсом костей запястья, у 21 – ульнарная де-

виация кисти. Через 1–16 лет после операции отмечены сни-

жение боли по ВАШ с 65±20 до 14±10 мм, амплитуды движе-

ний по дуге с 37,5±2,4 до 0°, увеличение силы сжатия по дан-

ным динамометрии с 2,31±0,3 до 8,7±2,6 кг. Операция позво-

ляет устранить подвывихи и ульнарную девиацию кисти.

Локтевой сустав вовлекается в патологический процесс

у половины пациентов с РА в течение первых 5 лет заболе-

вания. Операция выбора при упорном артрите этого сочле-

нения – открытая и артроскопическая синовэктомия [16].

Результаты такого лечения в различные сроки после опера-

ции сохраняются у 85–91% больных. При показаниях вы-

полняется эндопротезирование этого сочленения, однако

следует учитывать и высокую частоту (15–20%) пери- и по-

слеоперационных осложнений, половина которых обуслов-

лена нестабильностью имплантатов [9].

Мы провели хирургическое лечение 55 пациентов с РА:

соотношение женщин и мужчин – 8:1, возраст – от 24 до 60

лет (в среднем – 43,9±2,6 года). Серопозитивный РА выяв-

лен у 65% больных, его продолжительность – в среднем 16

лет. Сильная боль отмечена у 50 больных, амплитуда движе-

ний в среднем – 56°, у 3 пациентов

имелась выраженная переднезадняя и

боковая нестабильность локтевого су-

става. Проведено 58 операций – ПАС

и резекционная артропластика, у 3

пациентов – двусторонние. Пери- и

послеоперационных осложнений не

было. Объем движений оперирован-

ного сустава перед выпиской из стаци-

онара составлял в среднем 110°. По

критериям ERASS отличные и хоро-

шие результаты отмечены в 90% слу-

чаев. Оценка по опроснику Mayo со-

ставила 82,6 балла, что соответствует

хорошим функциональным результа-

там и согласуется с данными зарубеж-

ных авторов [3, 16].

Тотальное эндопротезирование

локтевого сустава с использованием

полусвязанных имплантатов прове-

дено 4 пациентам с переднезадней и

боковой нестабильностью этого со-

членения. У всех больных через 2 го-

да после операции отмечены удовле-

творительные результаты.

Опыт хирургического лечения поражений плечевого су-

става невелик в связи с низкой потребностью больных в

этом виде лечения и высокой адаптированностью к самооб-

служиванию и выполнению ограниченной домашней рабо-

ты. Большинству пациентов проводили консервативные

мероприятия (ЛФК, локальная терапия ГК) с удовлетвори-

тельным результатом. У 3 больных выполнена синовэкто-

мия, у 1 – интерпозиционная артропластика, у 4 – тоталь-

ное эндопротезирование с удовлетворительным эффектом.

Более четкие показания и противопоказания для использо-

вания хирургического лечения области плечевого сустава

будут сформулированы по мере накопления опыта.

Таким образом, 2-й уровень СВЛ включает эффектив-

ные, в том числе высокотехнологичные, операции при сба-

лансированном использовании методов эндопротезирова-

ния или допротезной хирургии. При этом учитывали осо-

бенности воспалительных РЗ, стадию болезни и поражения

сустава, вид и степень выраженности деформаций, пороч-

ных установок и функционального дефицита опорно-двига-

тельного аппарата.

3-й уровень СВЛ – лечение пациентов с костными и фи-

брозными анкилозами тазобедренного и коленного суста-

вов, не способных самостоятельно передвигаться. На дан-

ном этапе лечение еще более персонифицировано, о чем

свидетельствуют следующие два наблюдения.

Больная Б., 23 лет, диагноз: РА, активность высокая, ста-

дия III–IV, серопозитивный полиартрит с висцеральными прояв-

лениями, фиброзные анкилозы тазобедренных суставов со сгиба-

тельно-приводящими контрактурами, сгибательные контрак-

туры коленных суставов с подвывихами, иридоциклит, катарак-

та хрусталика обоих глаз, полная слепота. Больная самостоя-

тельно не может вставать, садиться, ходить, нуждается в по-

стоянной помощи (рис. 1, а), резкая болезненность суставов верх-

них и нижних конечностей исключает возможность обследова-

ния и даже прикосновения к больной. Крайне негативно относит-

ся к возможному лечению, просит оставить ее в покое. Разрабо-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я

107

Рис. 1. 3-й уровень СВЛ. Пациентка Б., 23 лет, РА, висцеропатия, быстропрогрес-сирующее течение. а–д: 5 этапов СВЛ. Объяснение в тексте

а б

дв г

тана индивидуальная программа СВЛ: 1-й этап – лечение в рев-

матологическом отделении, где с помощью медикаментозной те-

рапии удалось снизить активность РА; 2-й этап – психологиче-

ская поддержка с целью достижения сотрудничества пациент-

ки и врача в ходе предстоящего восстановительного лечения.

Контакт с пациенткой был крайне затруднен из-за полной сле-

поты; 3-й этап – редрессация тазобедренных суставов, прове-

денная под перидуральной анестезией. Устранены сгибательно-

приводящие контрактуры и восстановлены ограниченные движе-

ния тазобедренных суставов; 4-й этап – резекционная артро-

пластика левого коленного сустава. Устранена сгибательная

контрактура (см. рис. 1, б), что позволило пациентке принять

вертикальное положение; 5-й этап – стояние на оперированной

конечности с помощью костылей и посторонней помощью

(см. рис. 1, в); 6-й этап – тотальное эндопротезирование с уст-

ранением сгибательной контрактуры и подвывиха правого колен-

ного сустава (см. рис. 1, г); 7-й этап – возможность ограниченной

ходьбы с помощью костылей и задних гипсовых лангет

(см. рис. 1, д). Позже больная оперирована в офтальмологической

клинике, она может различать свет и контуры лица собеседника.

Больной Н., страдает ЮРА с 2-

летнего возраста. В течение последних

10 лет перестал ходить из-за пораже-

ния стоп, коленных (фиброзные анкило-

зы), тазобедренных суставов, а также

стойких деформаций кистей. На рис. 2,

а–д отчетливо видны микрогения, резко

выраженная амиотрофия мышц конеч-

ностей, варусная установка стоп, сги-

бательно-приводящая контрактура та-

зобедренных суставов, сгибательная

контрактура коленных суставов. Мо-

жет сидеть только на краю кровати

из-за фиброзных анкилозов тазобедрен-

ных суставов, использованию костылей

препятствует деформация кисти.

После эндопротезирования, устра-

нения сгибательно-приводящих контра-

ктур коленных суставов, трехсустав-

ного артродеза обеих стоп, артродеза правого кистевого сус-

тава, выполненных последовательно в течение 2 лет, больной

получил возможность самостоятельно ходить, пользоваться

общественным транспортом.

С помощью СВЛ у 10 аналогичных пациентов удалось

добиться частичной реабилитации и ограниченной ходьбы

вне квартиры.

ЗаключениеРезультаты наших исследований позволили разработать

трехуровневую СВЛ для больных, страдающих РЗ, с исполь-

зованием дифференцированных, в том числе высокотехно-

логичных, операций в зависимости от нозологии и стадии

РЗ, локализации суставной патологии верхних и нижних

конечностей. Основой СВЛ является непрерывная базисная

терапия РЗ. Оптимизации СВЛ способствует выбор консер-

вативных и хирургических методов лечения с доказанной

эффективностью, которая подтверждена также многолет-

ним опытом авторов. Применение СВЛ позволило добиться

положительных результатов, сохранявшихся до 20 лет, у

60–92% больных с РЗ, имеющих поражения суставов.

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Р Е В М О О Р Т О П Е Д И Я

108

1. Bridges S.L., Lopes-Mendes A.J., HanK.H. et al. Should methotrexate be discontin-ued before elective orthopaedic surgery inpatients with rheumatoid arthritis. J Rheum1991;18:984–8.2. Carpenter M.T., West S.G., Vogelgesant S.A.Postoperative joint infection in rheumatoidarthritis patients on methotrexate therapy.Orthopedics 1996;19:207–10.3. Grenan D.M., Grray J., London J. et al.Methotrexate and early postoperative compli-cations in patients with rheumatoid arthritisundergoing elective orthopedic surgery. AnnRheum Dis 2001;60:214–7.4. Busty A.J., Bharm D., Hooper J.B. et al.Effects of perioperative antyinflammatory andimmunomodulating therapy on surgicalwound healing. Pharmacotherapy2005;25(11):1566.5. Макаров М.А., Макаров С.А., Павлов В.П. и др. Стрессовое ремодели-рование костной ткани после эндопроте-зирования крупных суставов и его кон-сервативная коррекция. Совр ревматол

2009;1:62–7.6. Grondal J., Henderson M., Stark A.Arthrodeses compared to Mayo resection ofthe first metatarsophalangeal joint in totalrheumatoid forefoot reconstruction. FootAnkle Int 2005;26(2):135–9.7. Русакова М.С., Грицман Н.Н., Павлов В.П. Об изменении суставногохряща при ревматоидном артрите и резор-бирующей роли паннуса. Арх патол 1970;7.8. Amin A., Cullen N., Singh D. Rheumatoidforefoot reconstruction. Acta Orthop Belg2010;76(3):289–97.9. Patil N., Cheung E.V., Mow C.S. Highrevision rate after total elbow arthroplastywith a linked semiconstrained device.Orthopedics 2009;32(5):321.10. Ellington J.K., Jones C.P., Cohen B.E. etal. Review of 107 hallux MTP joint arthrode-sis using dome-shaped reamers and a stain-less–steel dorsal plate. Foot Ankle Int2010;31(5):385–90.11. Hughes J., Grace D., Clark P. et al.Arthrodeses of the first metatarsophalangeal

joint for idiopathic hallux valgus: intermedi-ate results. Foot Ankle Int2005;26(10):783–92.12. Kadambande S., Debnath U., Khurana A.et al. Rheumatoid forefoot reconstruction: 1stmetatarsophalangeal fusion and excisionarthroplasty of lesser metatarsal heads. ActaOrthop Belg 2007;73(1):88–95.13. Hughes J., Grace D., Clark P. et al.Metatarsal head excision for rheumatoidarthritis. 4-year follow-up of 68 feet with andwithout hallux fusion. Acta Orthop Scand1991;62(1):63–6.14. Coughlin M.J. Rheumatoid forefootreconstruction. A long-term follow-up study.J Bone Joint Surg Am 2000;822(3):322–41.15. Schindele S., Herren D., Flury M.et al.Early results of NeuFlex silastic implant inMCP arthroplasty. Handchir Microchir PlastChir 2005;37(1):13–7.16. Fuerst M., Fink B., Ruter W. Survivalanalysis and long-term results of elbow syn-ovectomy in rheumatoid arthritis. J Rheum2006;33(5):892–6.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Рис. 2. Пациент Н., ЮРА до (а–г) и после (д) хирургического лечения. Описание в тексте

а б д

в г

21 мая 2012 г. исполнилось 80 лет

руководителю лаборатории клиниче-

ской фармакологии Института ревма-

тологии РАМН, доктору медицинских

наук, профессору, лауреату премии

им. Н.Д. Стражеско АМН СССР, за-

служенному деятелю науки Россий-

ской Федерации Якову Александрови-

чу Сигидину.

В 1955 г. Яков Александрович с от-

личием окончил II Московский меди-

цинский институт им. Н.И. Пирогова,

а в 1957 г. – клиническую ординатуру

по терапии при Московской город-

ской клинической больнице №1, за-

тем в течение года работал врачом те-

рапевтического отделения этой боль-

ницы. В Институте ревматологии

Я.А. Сигидин трудится с 1958 г., прак-

тически со дня его основания. Здесь

он прошел путь от младшего научного сотрудника до про-

фессора, став ученым с мировым именем.

В 1961 г. Яков Александрович защитил кандидатскую

диссертацию на тему «Проницаемость капилляров при рев-

матизме и инфекционном неспецифическом полиартрите

по данным методов радиоиндикации», а в 1969 г. – доктор-

скую диссертацию «К механизму лечебного действия анти-

ревматических средств». В 1979 г. ему присвоено ученое зва-

ние профессора по специальности «Ревматология».

Научные исследования проф. Я.А. Сигидина посвяще-

ны изучению методов патогенетической терапии ревмати-

ческих заболеваний. При исследовании механизмов дейст-

вия антиревматических препаратов в клинических условиях

им получены новые результаты. Он научно обосновал и

впервые успешно применил ряд новых методов лечения

ревматических болезней, которые в настоящее время широ-

ко используются в практике. Это применение хинолиновых

препаратов при затяжных и непрерывно рецидивирующих

формах ревматической лихорадки, монотерапия вольтаре-

ном и индометацином основных форм этого заболевания.

Предложенный проф. А.Я. Сигидиным метод терапии оте-

чественным препаратом салазопиридазином для базисного

лечения ревматоидного артрита был признан изобретением.

Первым в России он приступил к изучению эффективности

и переносимости комбинации метотрексата с препаратами

золота у больных ревматоидным артритом.

Обладая богатейшей эрудицией и прекрасными органи-

заторскими способностями, Яков Александрович создал

научную школу фармакотерапии ревматических заболева-

ний, которая с успехом разрабатывает проблемы механизма

действия и переносимости антиревматических препаратов,

оптимизации противовоспалительной и базисной терапии,

избирательной иммунодепрессии в ревматологии, местного

лекарственного лечения, активной терапии наиболее тяже-

лых осложнений ревматических болезней – вторичного

амилоидоза и асептического некроза сустава.

Крупным достижением возглавляемой им лаборатории

является разработка методов антицитокиновой терапии при

ревматических заболеваниях. Научная

смелость и прозорливость руководи-

теля позволила впервые в мире с успе-

хом применить для лечения больных

ревматоидным артритом антитела к

интерферону γ и их комбинации с ан-

тителами к интерферону α и ФНО α.

Я.А. Сигидин проводит боль-

шую лечебную и консультативную

работу, руководит лечебной и науч-

ной подготовкой клинических орди-

наторов, аспирантов и научных

сотрудников, а также практических

врачей-ревматологов, широко кон-

сультирует научные исследования,

проводимые в других лечебных уч-

реждениях. Многие его ученики яв-

ляются профессорами и ведущими

научными сотрудниками. Под руко-

водством Я.А. Сигидина выполнено

5 докторских и 24 кандидатских диссертации.

Проф. Я.А. Сигидин – член Ученого совета Института

ревматологии, специализированного совета по защите дис-

сертаций, эксперт Европейского комитета по международ-

ным клиническим испытаниям, он был координатором ме-

ждународных исследований в области антиревматической

терапии. Энциклопедические знания и эрудиция Якова

Александровича вызывают восхищение и глубокое уваже-

ние ревматологов. Он с успехом представляет отечествен-

ную ревматологию за рубежом, выступая с докладами и лек-

циями, которые неизменно вызывают большой интерес у

специалистов.

Проф. Я.А. Сигидин – автор более 410 печатных науч-

ных трудов, в том числе 13 монографий и 2 изобретений, од-

но из которых запатентовано за рубежом. За монографию

«Клиника коллагеновых болезней» ему совместно с акад.

А.И. Нестеровым была присуждена премия им. Н.Д. Стра-

жеско АМН СССР. В течение 11 лет он был главным редак-

тором журнала «Клиническая ревматология» (в последую-

щем – «Российская ревматология»). Он является редакто-

ром-составителем трех изданий «Справочника по ревмато-

логии», соредактором «Краткого руководства по ревматоло-

гии», автором разделов по ревматологии в руководстве по

внутренним болезням и в нескольких изданиях справочни-

ков терапевта и практического врача.

Я.А. Сигидин награжден знаком «Отличник здравоох-

ранения» и медалью «Ветеран труда», а в июне 2001 г. ему

присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки

Российской Федерации».

Все свои силы, знания и опыт Я.А. Сигидин отдает раз-

витию ревматологии, руководя научными исследованиями,

консультируя больных, обучая ординаторов, аспирантов,

научных сотрудников и врачей.

От всей души поздравляем дорогого Якова Александро-

вича с юбилеем и желаем ему крепкого здоровья и дальней-

ших творческих успехов.

Редколлегия журнала

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ю Б И Л Е Й

109

Я ко ву А л е кс а н д р о в и ч у С И Г И Д И Н У — 8 0 л ет

В мае этого года исполняется 65 лет

Владимиру Ивановичу Васильеву —

врачу-ревматологу, доктору меди-

цинских наук, профессору, внесше-

му выдающийся вклад в изучение бо-

лезни Шегрена (БШ) в нашей стра-

не, его научные и клинические ис-

следования получили международ-

ное признание и во многом носят

приоритетный характер.

Медицинская деятельность

В.И. Васильева началась рано. Он за-

кончил медицинское училище по

специальности фельдшер-лаборант и

был распределен в академическую

группу Е.М. Тареева. Принимал уча-

стие в экспериментальной работе по

моделированию системной красной

волчанки, в разработке метода оцен-

ки цитопатического действия лим-

фоцитов в культурах клеток в лаборатории знаменитого

отечественного иммунолога-вирусолога Г.Я. Свет-Мол-

давского. Результатом этой работы стала публикация в

1967 г. в журнале «Бюллетень экспериментальной биоло-

гии и медицины» статьи «Воздействие лимфоцитов крыс,

обработанных стимулятором Фрейнда, на культуру ткани

фибробластов», в которой молодой лаборант был соавто-

ром блестящего клинициста В.В. Суры. В 1966 г. В.И. Ва-

сильев поступил на вечерний факультет I Московского

медицинского института и после его окончания в 1973 г.

по предложению В.А. Насоновой продолжил учебу в кли-

нической ординатуре Института ревматизма. Вскоре он

был призван в армию, служил фельдшером, а затем вра-

чом батальона. В 1975 г. он закончил ординатуру и посту-

пил в аспирантуру Института ревматологии.

Тему «Синдром Шегрена» предложила аспиранту

В.И. Васильеву директор института В.А. Насонова, а изуче-

ние сухого синдрома с ревматологических позиций — про-

фессор-стоматолог И.Ф. Ромачева, ведущий специалист по

патологии слюнных желез. В то время превалировало пред-

ставление о сухом синдроме как о локальной стоматологи-

ческой и/или офтальмологической проблеме, а в ревмато-

логии синдром Шегрена считался поздним осложнением

ревматоидного артрита. В.А. Насонова привлекла к этой ра-

боте также врача-стоматолога Института ревматологии

М.В. Симонову, офтальмолога Т.Н. Сафонову из Института

глазных болезней РАМН. Объединение усилий этих трех

специалистов, сотрудничающих вот уже более 35 лет, стало

большой удачей и предопределило высокий уровень науч-

ных исследований. К Владимиру Ивановичу стало стекать-

ся большое количество больных, не имевших ни точного

диагноза, ни адекватного лечения. С завидной последова-

тельностью и настойчивостью он изучал разнообразные

клинические проявления сухого синдрома и пришел к вы-

воду, что основное внимание нужно обратить не на син-

дром, а на БШ — самостоятельное аутоиммунное заболева-

ние, лишь недавно внесенное в перечень диффузных забо-

леваний соединительной ткани. Он увлеченно занимался

клиническими, иммунологическими

проблемами, анализировал своеобраз-

ную, ранее почти не описанную в на-

шей стране клинику БШ, разрабаты-

вал ее диагностику, оценивал вариан-

ты течения и степень активности.

Кандидатская диссертация «Клинико-

иммунологические нарушения при

болезни Шегрена» была защищена в

1980 г. и стала основой отечественной

классификации заболевания.

Постепенно был накоплен боль-

шой клинический материал, позво-

ливший пересмотреть ряд устойчивых

представлений о БШ, методах ее диаг-

ностики и лечения. Так, был модифи-

цирован традиционный тест Ширмера

для оценки лакримации, введено обя-

зательное применение нашатырного

спирта, что позволило устранить лож-

ноположительные результаты вследствие конституциональ-

но сниженного роговичного рефлекса. Обращено внимание

на недостаточное диагностическое значение биопсии ма-

лых слюнных желез, применявшейся во всем мире в качест-

ве стоматологического критерия диагностики. Уже в конце

70-х годов В.И. Васильев предложил и широко использовал

высокоэффективный метод лечения тяжелых эрозий рого-

вицы каплями из свежей сыворотки крови. В зарубежной

печати сообщения о высокой эффективности этого метода в

лечении тяжелых язв роговицы появились только в 2000 г.

Были продемонстрированы низкая эффективность при БШ

нестероидных противовоспалительных, аминохинолино-

вых препаратов и, напротив, хорошие результаты примене-

ния циклофосфамида и лейкерана (при тяжелых и быстро

прогрессирующих формах болезни). В.И. Васильев один из

первых в мире указал на самостоятельность болезни Мику-

лича и описал методы дифференциальной диагностики это-

го своеобразного заболевания.

В последующие годы под руководством или при актив-

ном участии В.И. Васильева выполняются кандидатские

диссертации, посвященные поражению различных органов

и систем при БШ, в частности васкулитам (Л.П. Мануйло-

ва), бронхолегочной патологии (О.Н. Слободина), пораже-

нию опорно-двигательного аппарата (Н.С. Шорникова), се-

кретирующих эпителиальных желез (Е.Б. Родионова,

Б.В. Митриков), аутоиммунным нарушениям и монокло-

нальной секреции иммуноглобулинов (З.З. Киртава,

О.А. Логвиненко). Удается установить нередкость возник-

новения БШ у детей (В.Г. Грачева). Разрабатываются мето-

ды интенсивной терапии тяжелых форм заболевания, вклю-

чая пульс-терапию, комбинированную пульс-терапию и эк-

стракорпоральные методы лечения (А.С. Чикликчи). Для

этих исследований потребовалось привлечение разнообраз-

ных диагностических методов, в том числе томографиче-

ских, радиоизотопных, ультразвуковых, иммунологических

и иммуноморфологических. В обследовании больных уча-

ствовали многие специалисты из разных клинических и на-

учных учреждений Москвы. Часть работы (в связи с исполь-

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ю Б И Л Е Й

110

В . И . В а с и л ь е в у — 6 5 л е т

зованием труднодоступных методов исследования) выпол-

нялась в иммунологической лаборатории в Греции и лабо-

ратории иммуноморфологии в Норвегии. Результаты этих

исследований были обобщены в публикациях о вариантах

течения и классификации БШ.

Внимание В.И. Васильева все больше привлекает высо-

кая частота лимфопролиферативных заболеваний при БШ —

главная причина смерти больных. Он изучает факторы рис-

ка этих осложнений, методы их ранней диагностики и лече-

ния. Под его руководством совместно с хирургами-стомато-

логами МГМСУ были разработаны методы биопсии круп-

ных слюнных желез и области орбит. Это было нелегко, так

как у стоматологов существовало традиционное «вето» на

эти процедуры из-за боязни осложнений. Так же нелегко

было преодолеть устоявшееся мнение о нецелесообразно-

сти применения при сухом синдроме агрессивной цитоток-

сической терапии. Потребовались длительное наблюдение

за больными, накопление большого морфологического ма-

териала. О настойчивости В.И. Васильева как исследовате-

ля и его стремлении к максимальной доказательности своих

наблюдений говорит, например, то, что он непременно при-

сутствовал на всех аутопсиях больных (их было более 60),

которые проводились не только в самых разных больницах

Москвы, но нередко и в других городах. Он регулярно на-

блюдает огромное количество пациентов (к настоящему

времени их более 10 тыс.), которые в дни приема занимают

чуть ли не весь коридор поликлиники.

Прошло немало времени, прежде чем была написана

докторская диссертация «Болезнь Шегрена: клинико-ла-

бораторные, иммуноморфологические проявления и

прогноз», защищенная в 2007 г. Главным итогом диссер-

тации стал вывод о прогрессирующем течении БШ не

только с ожидаемым постепенным утяжелением основ-

ных (стоматологических и офтальмологических) симпто-

мов, но и закономерным присоединением таких опасных

для жизни проявлений, как системный васкулит и осо-

бенно лимфопролиферативные заболевания. В диссерта-

ции были подробно описаны клинические и лаборатор-

ные симптомы, указывающие на развитие предопухоле-

вой или опухолевой трансформации заболевания. Уни-

кальными стали также доказательства снижения частоты

развития отдельных факторов риска возникновения

лимфом и увеличения выживаемости больных при мно-

голетнем использовании цитостатических иммуноде-

прессантов, причем при отсутствии серьезных осложне-

ний лечения этими препаратами.

В последующие годы главным направлением исследо-

ваний В.И. Васильева становятся новые подходы к ранней

диагностике лимфопролиферативных осложнений БШ и

поиски новых методов их лечения. Своевременное и стан-

дартизированное использование иммуноморфологических

и генетических методов диагностики, поставленных

В.И. Васильевым на «поток», привело к тому, что сегодня у

80—90% пациентов с БШ лимфомы диагностируются на

стадии индолентных MALT-лимфом. Поняв, что традици-

онная химиотерапия лимфом при БШ слишком тяжела для

больных, В.И. Васильев находит успешные методы более

«мягкого», но не менее успешного лечения генно-инженер-

ными препаратами. Предложенные им лечебные подходы

получили широкое международное одобрение, а опыт при-

менения ритуксимаба при БШ в настоящее время является

самым большим в мире. В последние годы В.И. Васильев и

его сотрудники проводят комплексную работу по изучению

онкогематологической патологии при ревматических забо-

леваниях, криоглобулинемического васкулита и его тера-

пии, включая хронические поражения печени, диагностики

и дифференциальной диагностики и лечения различных

гранулематозных (саркоидоз, гранулематоз Вегенера) и

IgG4-ассоциированных заболеваний.

В.И. Васильева отличают увлеченность своим делом и

завидная работоспособность. Безотказность, бескорыстие,

отзывчивость — благодаря этим качествам Владимир Ива-

нович пользуется непререкаемым авторитетом у пациентов.

По инициативе и при поддержке В.И. Васильева было соз-

дано Всероссийское общество больных ревматическими за-

болеваниями. Он хорошо известен ревматологам страны

своими оригинальными, прекрасно иллюстрированными

выступлениями. Тесные отношения связывают В.И. Ва-

сильева с ведущими специалистами мира по БШ, он непре-

менный участник всех конгрессов, посвященных этой теме.

Владимир Иванович — разносторонне одаренный чело-

век, восхищают его плотницкие, садовые и кулинарные та-

ланты. В прошлом он отличный спортсмен-стайер — бегун

на длинные дистанции. Хочется пожелать дорогому Влади-

миру Ивановичу Васильеву новых побед на всех дистанциях

в ревматологии.

Редколлегия журнала

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Ю Б И Л Е Й

111

11 мая 2012 г. в возрасте 80 лет

ушла из жизни заведующая отделом

метаболических заболеваний костей

и суставов ФГБУ «Научно-исследо-

вательский институт ревматологии»

РАМН, профессор, доктор меди-

цинских наук, заслуженный деятель

науки Российской Федерации, по-

четный президент Общественной

организации «Российская ассоциа-

ция по остеопорозу», член президи-

ума Общероссийской общественной

организации «Ассоциация ревматологов России» Лидия

Ивановна Беневоленская.

Л.И. Беневоленская родилась 15 мая 1931 г. в Москве.

Ее путь в профессии начался в 1955 г., когда она с отличи-

ем окончила педиатрический факультет 2-го Московского

медицинского института им. Н.И. Пирогова, а затем рабо-

тала в детском отделении городской больницы в г. Химки.

С 1960 г. жизнь Л.И. Беневоленской связана с Институтом

ревматологии РАМН, где она прошла путь от младшего на-

учного сотрудника до руководителя одного из передовых

отделов Института.

С 1969 г. по предложению академика А.И. Нестерова

Л.И. Беневоленская возглавила новую лабораторию эпи-

демиологии, преобразованную в дальнейшем в Отдел

эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний.

Под ее руководством отдел выполнял функции «головной

лаборатории страны» по эпидемиологическим исследова-

ниям ревматических заболеваний, были разработаны и

претворены в жизнь комплексные программы с привле-

чением большого количества различных научных центров

страны и зарубежья, также были достигнуты значимые

успехи в изучении роли наследственных факторов в пато-

генезе многих ревматических болезней. Исследования

Л.И. Беневоленской отличались системностью, комп-

лексным подходом, высоким методическим уровнем, но-

сили приоритетный характер.

В последние пятнадцать лет под руководством Л.И.

Беневоленской и при непосредственном ее участии разра-

батывалась новая проблема медицины – остеопороз. Дан-

ные проведенных исследований послужили основанием

для создания в 1997 г. по приказу Министерства здравоох-

ранения РФ Федерального центра по профилактике остео-

пороза на базе ФГБУ «НИИР» РАМН, руководство кото-

рым было возложено на Л.И. Беневоленскую. По ее ини-

циативе была создана Общественная организация «Рос-

сийская ассоциация по остеопорозу», которая объединила

усилия врачей и ученых разных спе-

циальностей по данной проблеме.

Лидия Ивановна уделяла большое

внимание организации региональных

центров по профилактике остеопоро-

за, внедрению в практику современ-

ных методов диагностики и лечения

этого заболевания, а также пропаган-

де знаний об остеопорозе среди уче-

ных, врачей и населения России. Л.И.

Беневоленская способствовала орга-

низации Общероссийского общест-

венного движения «Жизнь без остеопороза и переломов»,

которое позволило объединить общественность для орга-

низации широкой кампании по пропаганде здорового об-

раза жизни среди населения.

За годы работы на благо российской ревматологии Ли-

дия Ивановна являлась членом президиума Общероссий-

ской общественной организации «Ассоциация ревматоло-

гов России», членом Всемирного фонда остеопороза, почет-

ным членом ряда национальных ревматологических об-

ществ, членом редакционных коллегий отечественных и за-

рубежных научных журналов. Она была награждена ордена-

ми «Знак Почета» и Дружбы, медалями.

Лидия Ивановна умела любить своих учеников, да-

рить им внимание, щедро делилась научными идеями.

Под ее руководством выполнено 12 диссертаций на соис-

кание ученой степени доктора медицинских наук и 23 –

кандидата медицинских наук. Ученики профессора Л.И.

Беневоленской живут в разных регионах России и стра-

нах ближнего зарубежья, она гордилась их успехами и пе-

реживала за их неудачи.

Л.И. Беневоленская – автор 380 печатных работ, под ее

редакцией в 2003 г. вышло первое в России руководство по

остеопорозу, выпущены два издания клинических рекомен-

даций для практических врачей по диагностике, профилак-

тике и лечению остеопороза.

Российская наука, ревматологи нашей страны, Инсти-

тут ревматологии понесли огромную, невосполнимую утра-

ту. В наших сердцах всегда сохранится память о неординар-

ном, выдающемся ученом, внимательном педагоге, силь-

ном руководителе, необыкновенной женщине.

Сотрудники института выражают искренние соболез-

нования родным и близким Лидии Ивановны и скорбят

вместе с ними.

Светлая память Лидии Ивановне Беневоленской!

Редколлегия

С О В P E М Е Н Н А Я Р Е В М А Т О Л О Г И Я № 2 ’ 1 2

Н Е К Р О Л О Г

112

У Ш Л А И З Ж И З Н ИЛ и д и я И в а н о в н а Б Е Н Е В О Л Е Н С К А Я