SOLICITUD DE EVALUACIÓN DE ESTUDIOS POST-AUTORIZACIÓN (EPA)

REQUISITOS (documentación indispensable para la evaluación de un EPA)

1. Carta de acompañamiento en formato que permita copiar la información y en la que se solicita la evaluación, identificando el estudio mediante los siguientes datos en la primera página:

Código de protocolo

Título Possible malaltia tromboembòlica (MTE) associada vacunes contra la Covid-19. Experiència a la base de dades CMBD.

Investigador Principal Joan-Ramon Laporte Benvolguts, Adjunta presento la sol·licitud d’autorització per a la realització d’una anàlisi de la base de dades sanitàries del Conjunt Mínim Bàsic de Dades (CMBD) del CatSalut, per examinar el risc de malaltia tromboembòlica i trombocitopènia en relació a les vacunes contra la Covid-19. Els coneixements disponibles fins a la data de presentació d’aquesta sol·licitud indiquen que la vacuna VaxZevria (Oxford-AstraZeneca) implica un risc de tromboembolisme venós en localitzacions atípiques (trombosi de sinus cerebrals, trombosi mesentèrica, trombosi de vena porta), associada a trombocitopènia, de possible base immunitària similar a la de la trombocitopènia induïda per heparina. Atès que les dades disponibles provenen sobretot de sistemes de farmacovigilància basats en la notificació espontània, no se’n coneixen bé la magnitud del risc ni els factors de risc, sobretot l’edat i el sexe. Tampoc no se sap si les vacunes contra la Covid-19 basades en mRNA [Comirnaty (Pfizer) i Spikevax (Moderna)] incrementen el risc de tromboembolisme venós, ni si hi ha risc associat a la 2a dosi, ni tampoc com es compara el risc de tromboembolisme venós associat a la vacunació contra la Covid-19 amb el risc plantejat per la mateixa Covid-19. Atès que la base de dades del CMBD conté informació incorporada pràcticament en temps real a partir de l’alta, el seu examen pot constituir una bona oportunitat per examinar les incerteses sobre la qüestió en poc temps, per ajudar a la presa de decisions sobre la vacunació al nostre país. Per indicació de la direcció de l’ICS, hem format un equip amb investigadors del SISAP (ICS) i del CMBD (CatSalut). Atesa la urgència del projecte, que de fet és una anàlisi de la situació del problema a Catalunya, agrairé una ràpida resolució del CEIm.

Joan-Ramon Laporte Investigador Principal

2. Índice de la documentación presentada con versión y fecha de los documentos que deben incluirse en

el dictamen (protocolo, HIP-CI), debe incluirse en un formato que permita copiar la información.

3. Clasificación de la AEMPS del tipo de EPA (EPA-LA, EPA-AS, EPA-SP o EPA-OD).

EOM retrospectiu sobre bases de dades sanitàries.

4. Dictámenes de otros CEIms (si existen).

No n’hi ha.

5. Delegación de representación Promotor-CRO. Si el solicitante no es el promotor, autorización para

actuar en nombre de él. No procedeix. El Dr. Manuel Medina, investigador de l’estudi, és el coordinador del SISAP i el Dr. García Eroles és el responsable del CMBD.

6. Protocolo en español (redactados de acuerdo con la Directiva 15/2002 y la Orden SAS/3470/2009). Se

aceptará también en inglés siempre y cuando venga acompañado de resumen en español.

Versió 2 del Protocol, 7 de juliol de 2021 Introducció El 29 de gener l’Agència Europea de Medicaments (EMA) va autoritzar la vacuna VaxZevria® (AstraZeneca) contra la Covid-19. Poques setmanes després de l’inici de les campanyes de vacunació a la UE, el 7 de març es van fer públics alguns casos de trombosi en localització atípica, sovint associada a trombocitopènia (TCP), a Àustria i Alemanya, en persones prèviament sanes, majoritàriament dones, que havien rebut la vacuna VaxZevria® (AstraZeneca). El 10 de març l’Agència Europea de Medicaments (EMA) va anunciar que estava avaluant aquest “senyal”, però que no en podia confirmar una possible relació de causalitat.1 Des de llavors, l’EMA va anar reconeixent la possibilitat del risc en successives notes de 15 de març2 18 de març,3 25 de març4 i 31 de març,5 i el 7 d’abril el va reconèixer obertament,6 i va modificar la fitxa tècnica de VaxZevria® per advertir-ne. Durant aquest període, s’han publicat detalls clínics i de laboratori i estimacions d’incidència,7,8,9,10,11,12 i s’ha notificat un nombre creixent de casos de trombosi en localització típica o atípica, associada o no a TCP

1 https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-prac-preliminary-view-suggests-

no-specific-issue-batch-used-austria 2 https://www.ema.europa.eu/en/news/emas-safety-committee-continues-investigation-covid-19-

vaccine-astrazeneca-thromboembolic-events 3 https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-

despite-possible-link-rare-blood-clots 4 https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-update-ongoing-evaluation-blood-

clot-cases 5 https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazeneca-covid-19-vaccine-review-very-rare-cases-unusual-

blood-clots-continues 6 https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-

rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood 7 https://www.pei.de/DE/service/faq/coronavirus/faq-coronavirus-node.html?cms_tabcounter=3 8 Vogel G, Kupferschmidt K. Side effect worry grows for AstraZeneca vaccine, Science 2021;372 (6537):

14-15. DOI: 10.1126/science.372.6537.14. 9 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia

after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med 2021;384:2092-2101. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840. 10 Schultz NH, Sorvoll IH, Michelsen E, et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19

vaccination. N Engl J Med 2021;384:2124-2130. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882. 11 Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19

vaccination. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385. 12 https://www.nytimes.com/live/2021/04/02/world/covid-vaccine-coronavirus-

cases?campaign_id=154&emc=edit_cb_20210402&instance_id=28811&nl=coronavirus-briefing&regi_id=140663304&segment_id=54802&te=1&user_id=ae4cff4c54e4350a1ff20102defbee11#uk-astrazeneca-blood-clots

en persones que havien rebut VaxZevria®: a la base de dades Eudravigilance hi havia 18 casos de trombosi de sinus cerebrals el 19 de març, 169 el 4 d’abril, i 269 el 8 d’abril.13 Uns dies després que els CDC i la FDA dels EUA anunciessin que aturaven momentàniament la vacunació amb la vacuna Covid-19 de Johnson & Johnson (Janssen a Europa),14 el 9 d’abril el PRAC (el Comitè de Farmacovigilància de l’EMA) va anunciar que també investigava un possible risc de malaltia tromboembòlica amb trombocitopènia associat a la vacuna de Janssen,15 i el 7 de maig va comunicar que havia iniciat una avaluació del possible risc de trombosi atípica amb TCP associat a la vacuna Comirnaty® (Pfizer/BNT) i a la de Moderna16 (no s’han fet públics resultats a principis de juny de 2021). La manca de detalls clínics en les primeres setmanes, la lentitud de la reacció de l’EMA i la seva incapacitat per estimar denominadors de persones vacunades per franges d’edat i sexe, no van ajudar a reduir la incertesa ni a la presa de decisions sobre les campanyes de vacunació (aturada, reserva per a determinats grups d’edat i sexe, seguretat de la segona dosi, etc.), de manera que els estats membres van prendre decisions variables i fins i tot contradictòries entre ells. Els sistemes de farmacovigilància basats en la notificació espontània serveixen per identificar riscos, però no per estimar la incidència del problema ni la magnitud dels riscos. En un estudi als EUA,17 s’hi va enregistrar una incidència de trombosi venosa cerebral (CVST, cerebral sinus vein thrombosis) de 39 per milió en persones amb Covid-19, comparat amb 4,1 per milió en persones que havien rebut vacunes mRNA contra la Covid-19 (Comirnaty® o Moderna).18 L’EMA ha estimat que la incidència de CVST en persones que han rebut la vacuna VaxZevria® és de 5 per milió i any.19 En un estudi realitzat a Dinamarca i Noruega sobre gairebé 300.000 persones que havien rebut la vacuna VaxZevria®, s’hi varen identificar 59 casos de MTE (gairebé el doble que els 30 que serien d’esperar segons les xifres d’incidència històrica), dels quals 7 van ser de CVST, però no s’hi va examinar el risc associat a altres vacunes per a la Covid-19.20 Subsisteixen per tant molts dubtes sobre el risc de malaltia tromboembòlica (MTE) associada o no a trombocitopènia (TCP), en relació a les vacunes per a la Covid-19:

13 https://www.ema.europa.eu/documents/covid-19-vaccine-safety-update/covid-19-vaccine-safety-

update-VaxZevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-14-april-2021_en.pdf 14 Comitè Assessor de Pràctiques d’Immunització, CDC, EUA.

https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/slides-2021-04-23.html 15 https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-

committee-prac-6-9-april-2021 16 https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-

committee-prac-3-6-may-2021 17 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.27.21256153v1 18 Taquet M, Husain M, Geddes JR, Luciano S, Harrison PJ. Cerebral venous thrombosis: a retrospective cohort study of 513 284 confirmed COVID-19 cases and a comparison with 489 871 people receiving a COVID-19 mRNA vaccine. https://osf.io/a9jdq/ 19 Torjesen I. Covid-19: risk of cerebral blood clots from disease is 10 times thant from vaccination, study

finds. BMJ 2021;373:n1005. http://doi.org/10.1136/bmj.n1005 20 Pottegård A, Lund LC, Karlstad Ø, etal. Arterial events, venous thromboembolism,

thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: population based cohort study. BMJ 2021;373:n1114. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n1114

Quina és la magnitud del problema a Catalunya?

El risc es limita a la vacuna VaxZevria®, a les vacunes amb vector adenovirus, o és comú a totes les vacunes contra la covid-19?

El risc en dones és més alt que en homes?

El risc es concentra en algun grup d’edat.

És més elevat després de la 2a dosi de la vacuna?

Com es compara el risc entre les persones vacunades amb el risc entre les que pateixen covid-19?

Quina proporció de la patologia tromboembòlica esdevinguda després de la vacunació ha estat notificada al Centre de Farmacovigilància de Catalunya?

L’examen de bases de dades sanitàries en les quals la informació hi és introduïda sense retard pot ajudar a conèixer la magnitud del problema (nombre de casos i incidència), saber si hi ha algun grup d’edat i sexe que hi sigui especialment susceptible, saber si hi ha alguna vacuna amb un risc diferent, i conèixer millor la història natural de la malaltia. Els objectius d’aquesta anàlisi són:

- Conèixer la incidència de diferents definicions de malaltia tromboembòlica (MTE), la incidència de trombocitopènia (TCP) i la incidència de MTE associada a TCP (MTE+TCP) en persones no vacunades ni afectades per Covid-19, en les persones afectades per Covid-19, i en les persones vacunades.

- Conèixer la incidència en els diferents grups d’edat i sexe, en les tres circumstàncies esmentades anteriorment.

- Conèixer la incidència de MTE, TCP i MTE+TCP en les persones que han rebut cadascuna de les vacunes emprades a l’inici de la campanya de vacunació.

- Esbrinar si hi va haver diferències de risc de MTE i de TCP entre la 1a i la 2a dosi de vacuna (per a les vacunes administrades en dues dosis).

Mètodes

Població estudiada. El registre poblacional del conjunt mínim bàsic de dades (CMBD) recull informació sobre la patologia atesa als centres sanitaris de Catalunya. Es tracta d'un banc de dades exhaustiu i vàlid sobre activitat i morbiditat sanitària, elaborat a partir de la informació facilitada per tots els centres sanitaris de Catalunya. El CMBD a Catalunya s'inicia formalment amb l'Ordre de 23 de novembre de 1990, que estableix l'obligació de tots els hospitals públics i privats de Catalunya d'elaborar un conjunt mínim bàsic de dades de l'alta hospitalària (CMBD-HA) amb la informació de l'activitat d'hospitalització d'aguts.

Variables examinades. Les variables principals seran la incidència de qualsevol forma de malaltia tromboembòlica (MTE) associada a trombocitopènia (TCP) i la incidència d’una variable composta de trombosi de sinus cerebrals, trombosi mesentèrica, trombosi de vena porta i qualsevol trombosi venosa associada a trombocitopènia. Les dues variables seran considerades en les tres setmanes posteriors al diagnòstic de Covid-19 o posteriors a la vacunació. Les variables secundàries seran les incidències de qualsevol diagnòstic de MTE, de trombosi de sinus cerebrals, de trombosi mesentèrica, de trombosi de vena porta, i de TCP. A l’Apèndix I s’hi inclou una llista detallada dels diagnòstics considerats.

Períodes estudiats. A Catalunya la vacunació es va iniciar amb la vacuna Comirnaty® (Pfizer/BNT) el 27 de desembre de 2020. La vacuna covid-19 de Moderna va començar a ser administrada el 13 de gener de 2021, la VaxZevria® (AstraZeneca) el 8 de febrer, i la vacuna Covid-19 de Janssen el 22 d’abril. A 2 de juny (setmana 22), s’han considerat suficientment consolidades les dades reunides fins a la setmana 16 (fins a 18 d’abril), i s’ha examinat el de les setmanes 1-18 de 2021. Per tant, l’anàlisi prevista no inclourà dades sobre la vacuna Covid-19 de Janssen. Grups comparats. Es compararà la incidència dels diagnòstics d’interès en tres cohorts de població: 1) Històrica, en la població de 10 anys d’edat o més, en l’any 2019 (no es considerarà l’any 2020 perquè

l’inici de l’epidèmia va donar lloc aparentment a un important augment de la incidència de MTE, figura 1 de l’Apèndix).

2) En les persones diagnosticades de Covid-19 en les setmanes 1-16 de 2021. 3) En les persones vacunades en les setmanes 1-16 de 2021 (fins a 18 d’abril).

S’exclouran les persones que van rebre una vacuna contra la Covid-19 i van ser després diagnosticades de Covid-19 en les tres setmanes posteriors a la vacunació. Per calcular les incidències dels diagnòstics seleccionats el 2019, la població de referència serà la d’1 de gener de 2019, i per a les de 2021 serà la d’1 de gener de 2021. Les taxes d’incidència s’expressaran com a nombre de casos per 100.000 persones durant tres setmanes. Es calcularan els valors de les raons estandarditzades (per edat i sexe) de la taxa d’incidència en les dues cohorts vacunades i en la cohort de pacients amb Covid-19 per una banda, i les taxes d’incidència en la població de referència. Es realitzaran també anàlisis estratificades per edat (10-40 anys, 41-70, 71-90 i >90 anys) i per sexe. Apèndix Codis diagnòstics seleccionats Trombosi sinus venosos cerebrals

G08 Flebitis i tromboflebitis intracranials i intrarraquídies I676 Trombosi no piògena del sistema venós intracranial I636 Infart cerebral causat per trombosi venosa cerebral no piògena

Trombosi mesentèrica K550 Trastorns vasculars aguts d’intestí K5501 Isquèmia aguda (reversible) d’intestí prim K55011 Isquèmia focal (segmentària) aguda (reversible) d’intestí prim K55012 Isquèmia difusa aguda (reversible) d’intestí prim K55019 Isquèmia aguda (reversible) d’intestí prim d’extensió no especificada K5502 Infart agut d’intestí prim K55021 Infart focal (segmentari) agut d’intestí prim K55022 Infart difús agut d’intestí prim

K55029 Infart agut d’intestí prim d’extensió no especificada K5503 Isquèmia aguda (reversible) d’intestí gros K55031 Isquèmia focal (segmentària) aguda (reversible) d’intestí gros K55032 Isquèmia difusa aguda (reversible) d’intestí gros K55039 Isquèmia aguda (reversible) d’intestí gros d’extensió no especificada K5504 Infart agut d’intestí gros K55041 Infart focal (segmentari) agut d’intestí gros K55042 Infart difús agut d’intestí gros K55049 Infart agut d’intestí gros d’extensió no especificada K5505 Isquèmia aguda (reversible) de part no especificada de l’intestí K55051 Isquèmia focal (segmentària) aguda (reversible) de part no especificada de l’intestí K55052 Isquèmia difusa aguda (reversible) de part no especificada d’intestí K55059 Isquèmia aguda (reversible) de part no especificada de l’intestí i d’extensió no especificada K5506 Infart agut de part no especificada de l’intestí K55061 Infart focal (segmentari) agut de part no especificada de l’intestí K55062 Infart difús agut de part no especificada de l’intestí K55069 Infart agut de part no especificada de l’intestí i d’extensió no especificada

Trombosi de vena porta I81 Trombosi de vena porta

Trombosis venoses no d’extremitats I821 Tromboflebitis migratòria I822 Embòlia i trombosi de vena cava i altres venes toràciques I8221 Embòlia i trombosi de vena cava superior I82210 Embòlia i trombosi de vena cava superior, agudes I8222 Embòlia i trombosi de vena cava inferior I82220 Embòlia i trombosi de vena cava inferior, agudes I8229 Embòlia i trombosi d’altres venes toràciques I82290 Embòlia i trombosi d’altres venes toràciques, agudes I823 Embòlia i trombosi de vena renal I82B E Embòlia i trombosi de vena subclàvia I82B1 Embòlia i trombosi agudes de vena subclàvia I82B11 Embòlia i trombosi agudes, vena subclàvia dreta I82B12 Embòlia i trombosi agudes, vena subclàvia esquerra I82B13 Embòlia i trombosi agudes, vena subclàvia, bilateral I82B19 Embòlia i trombosi agudes, vena subclàvia no especificada I82C Embòlia i trombosi de vena jugular interna I82C1 Embòlia i trombosi agudes de vena jugular interna I82C11 Embòlia i trombosi agudes, vena jugular interna dreta I82C12 Embòlia i trombosi agudes, vena jugular interna esquerra I82C13 Embòlia i trombosi agudes, vena jugular interna, bilateral I82C19 Embòlia i trombosi agudes, vena jugular interna no especificada

Trombosis venoses d’extremitats I824 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes d’extremitat inferior I8240 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades d’extremitat inferior I82401 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior dreta I82402 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior

esquerra I82403 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior,

bilateral

I82409 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior no especificada

I8241 Embòlia i trombosi agudes de vena femoral I82411 Embòlia i trombosi agudes, vena femoral dreta I82412 Embòlia i trombosi agudes, vena femoral esquerra I82413 Embòlia i trombosi agudes, vena femoral, bilateral I82419 Embòlia i trombosi agudes, vena femoral no especificada I8242 Embòlia i trombosi agudes de vena ilíaca I82421 Embòlia i trombosi agudes, vena ilíaca dreta I82422 Embòlia i trombosi agudes, vena ilíaca esquerra I82423 Embòlia i trombosi agudes, vena ilíaca, bilateral I82429 Embòlia i trombosi agudes, vena ilíaca no especificada I8243 Embòlia i trombosi agudes de vena poplítia I82431 Embòlia i trombosi agudes, vena poplítia dreta I82432 Embòlia i trombosi agudes, vena poplítia esquerra I82433 Embòlia i trombosi agudes, vena poplítia, bilateral I82439 Embòlia i trombosi agudes, vena poplítia no especificada I8244 Embòlia i trombosi agudes de vena tibial I82441 Embòlia i trombosi agudes, vena tibial dreta I82442 Embòlia i trombosi agudes, vena tibial esquerra I82443 Embòlia i trombosi agudes, vena tibial, bilateral I82449 Embòlia i trombosi agudes, vena tibial no especificada I8249 Embòlia i trombosi agudes d’altres venes profundes especificades d’extremitat inferior I82491 Embòlia i trombosi agudes d’altres venes profundes especificades, extremitat inferior dreta I82492 Embòlia i trombosi agudes d’altres venes profundes especificades, extremitat inferior

esquerra I82493 Embòlia i trombosi agudes d’altres venes profundes especificades, extremitat inferior,

bilateral I82499 Embòlia i trombosi agudes d’altres venes profundes especificades, extremitat inferior no

especificada I824Y Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades d’extremitat inferior

proximal I824Y1 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior

proximal dreta I824Y2 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior

proximal esquerra I824Y3 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior

proximal, bilateral I824Y9 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior

proximal no especificada I824Z Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades d’extremitat

inferior distal I824Z1 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior distal

dreta I824Z2 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior distal

esquerra I824Z3 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior distal,

bilateral

I824Z9 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes no especificades, extremitat inferior distal no especificada

I826 Embòlia i trombosi agudes de venes d’extremitat superior I8260 Embòlia i trombosi agudes de venes no especificades d’extremitat superior I82601 Embòlia i trombosi agudes de venes no especificades, extremitat superior dreta I82602 Embòlia i trombosi agudes de venes no especificades, extremitat superior esquerra I82603 Embòlia i trombosi agudes de venes no especificades, extremitat superior, bilateral I82609 Embòlia i trombosi agudes de venes no especificades, extremitat superior no especificada I8261 Embòlia i trombosi agudes de venes superficials d’extremitat superior I82611 Embòlia i trombosi agudes de venes superficials, extremitat superior dreta I82612 Embòlia i trombosi agudes de venes superficials, extremitat superior esquerra I82613 Embòlia i trombosi agudes de venes superficials, extremitat superior, bilateral I82619 Embòlia i trombosi agudes de venes superficials, extremitat superior no especificada I8262 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes d’extremitat superior I82621 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes, extremitat superior dreta I82622 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes, extremitat superior esquerra I82623 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes, extremitat superior, bilateral I82629 Embòlia i trombosi agudes de venes profundes, extremitat superior no especificada I8281 Embòlia i trombosi de venes superficials de les extremitats inferiors I82811 Embòlia i trombosi de venes superficials, extremitat inferior dreta I82812 Embòlia i trombosi de venes superficials, extremitat inferior esquerra I82813 Embòlia i trombosi de venes superficials, extremitat inferior, bilateral I82819 Embòlia i trombosi de venes superficials, extremitat inferior no especificada I82A Embòlia i trombosi de vena axil·lar I82A1 Embòlia i trombosi agudes de vena axil·lar I82A11 Embòlia i trombosi agudes, vena axil·lar dreta I82A12 Embòlia i trombosi agudes, vena axil·lar esquerra I82A13 Embòlia i trombosi agudes, vena axil·lar, bilateral I82A19 Embòlia i trombosi agudes, vena axil·lar no especificada I800 Flebitis i tromboflebitis de vasos superficials d’extremitats inferiors I8000 Flebitis i tromboflebitis de vasos superficials, extremitat inferior no especificada I8001 Flebitis i tromboflebitis de vasos superficials, extremitat inferior dreta I8002 Flebitis i tromboflebitis de vasos superficials, extremitat inferior esquerra I8003 Flebitis i tromboflebitis de vasos superficials, extremitat inferior, bilateral I801 Flebitis i tromboflebitis de vena femoral I8010 Flebitis i tromboflebitis, vena femoral no especificada I8011 Flebitis i tromboflebitis, vena femoral dreta I8012 Flebitis i tromboflebitis, vena femoral esquerra I8013 Flebitis i tromboflebitis, vena femoral, bilateral I802 Flebitis i tromboflebitis d’altres vasos profunds i de vasos profunds no especificats de les

extremitats inferiors I8020 Flebitis i tromboflebitis de vasos profunds no especificats de les extremitats inferiors I80201 Flebitis i tromboflebitis de vasos profunds no especificats, extremitat inferior dreta I80202 Flebitis i tromboflebitis de vasos profunds no especificats, extremitat inferior esquerra I80203 Flebitis i tromboflebitis de vasos profunds no especificats, extremitat inferior, bilateral I80209 Flebitis i tromboflebitis de vasos profunds no especificats, extremitat inferior no

especificada I8021 Flebitis i tromboflebitis de vena ilíaca I80211 Flebitis i tromboflebitis, vena ilíaca dreta

I80212 Flebitis i tromboflebitis, vena ilíaca esquerra I80213 Flebitis i tromboflebitis, vena ilíaca, bilateral I80219 Flebitis i tromboflebitis, vena ilíaca no especificada I8022 Flebitis i tromboflebitis de vena poplítia I80221 Flebitis i tromboflebitis, vena poplítia dreta I80222 Flebitis i tromboflebitis, vena poplítia esquerra I80223 Flebitis i tromboflebitis, vena poplítia, bilateral I80229 Flebitis i tromboflebitis, vena poplítia no especificada I8023 Flebitis i tromboflebitis de vena tibial I80231 Flebitis i tromboflebitis, vena tibial dreta I80232 Flebitis i tromboflebitis, vena tibial esquerra I80233 Flebitis i tromboflebitis, vena tibial, bilateral I80239 Flebitis i tromboflebitis, vena tibial no especificada I8029 Flebitis i tromboflebitis d’altres vasos profunds d’extremitats inferiors I80291 Flebitis i tromboflebitis d’altres vasos profunds, extremitat inferior dreta I80292 Flebitis i tromboflebitis d’altres vasos profunds, extremitat inferior esquerra I80293 Flebitis i tromboflebitis d’altres vasos profunds, extremitat inferior, bilateral I80299 Flebitis i tromboflebitis d’altres vasos profunds, extremitat inferior no especificada I803 Flebitis i tromboflebitis no especificades d’extremitats inferiors

Trombosis venoses inespecífiques I82 Altres tipus d’embòlia i trombosi venoses I828 Embòlia i trombosi d’altres venes especificades I8289 Embòlia i trombosi d’altres venes especificades I82890 Embòlia i trombosi d’altres venes especificades, agudes I829 Embòlia i trombosi de vena no especificada I8290 Embòlia i trombosi de vena no especificada, agudes I80 Flebitis i tromboflebitis I808 Flebitis i tromboflebitis d’altres localitzacions I809 Flebitis i tromboflebitis de localització no especificada

Tromboembolisme pulmonar I26 Embòlia pulmonar I260 Embòlia pulmonar amb cor pulmonar agut I2601 Embòlia pulmonar sèptica amb cor pulmonar agut I2602 Èmbol de sella de muntar d’artèria pulmonar amb cor pulmonar agut I2609 Altres tipus d’embòlia pulmonar amb cor pulmonar agut I269 Embòlia pulmonar sense cor pulmonar agut I2690 Embòlia pulmonar sèptica sense cor pulmonar agut I2692 Èmbol de sella de muntar d’artèria pulmonar sense cor pulmonar agut I2699 Altres tipus d´embòlia pulmonar sense cor pulmonar agut

Trombocitopènies D693 Púrpura trombocitopènica immunitària D695 Trombocitopènia secundària D6959 Altres tipus de trombocitopènia secundària D696 Trombocitopènia no especificada D7582 Trombocitopènia induïda per heparina (TIH)

7. Hoja de Información al Paciente y Consentimiento Informado (redactados de acuerdo con la Directiva

15/2002 y la Orden SAS/3470/2009). Sol·licito l’exempció del consentiment informat Arguments legals L’objectiu d’aquest estudi és obtenir informació sobre la seguretat de les vacunes enfront el SARS-

COV-2 i respondre a preguntes científiques per millorar l’atenció sanitària dels pacients. Les bases legals pel tractament de les dades sense el consentiment dels interessats són: a) Segons el RGPD 2016/679: el processament de les dades és necessari per raons d’interès públic

substancial en l’àmbit de la salut pública (protecció contra una greu amenaça transfronterera per

a la salut i garantia d’uns alts estàndards de qualitat de l’atenció sanitària) i amb finalitats de

recerca amb mesures generals i especials per salvaguardar la seguretat i la confidencialitat de

l’interessat (secret professional i pseudoanonimització).

b) Segons la LOPD 3/2018: tractament de les dades per autoritat sanitària/institució pública amb

competències en salut pública en situació d’excepcional rellevància i gravetat per a la salut

pública.

Arguments ètics La malaltia pandèmica per SARS-COV-2 és una amenaça clarament identificada, greu i immediata i

l’article 16 de la Declaració de Taipei (Associació Mèdica Mundial, 2016) permet l’ús d’informació mèdica sense obtenir el consentiment, amb la confirmació del CEI d’aquesta situació excepcional. A més, des de la perspectiva de les directrius del CIOMS també hi ha arguments per eximir de la sol·licitud del consentiment informat: 1- la investigació té un valor social important, 2- el registre no representa cap risc per als participants i la informació es manega de manera confidencial, i 3- els objectius de l’estudi no podrien ser factibles sense la exempció del consentiment.

Protecció de dades L’estudi es portarà a terme complint amb la legislació de protecció de dades (RGPD 2016/679 i LOPD

3/2018). Les dades que recull el CMBD s'estructuren en un grup de variables comunes i unes altres d'específiques, relatives al registre de persones vacunades. Un dels investigadors de l’estudi (LMGE, responsable de les dues bases de dades a CatSalut, encreuarà les dades d’ambdós registres mitjançant el codi de cada ciutadà, i lliurarà un document excel amb dades anònimes i sense codi d’identificació als investigadors del SISAP (EMC, FFA i el seu director MM), els quals en revisaran la coherència i en realitzaran l’anàlisi agregada junt amb JRL i XV. Per tant l’arxiu objecte d’investigació no contindrà dades que permetin identificar pacients concrets; només permetrà seleccionar els grups segons la variable d’exposició (1a dosi de vacuna, 2a dosi, diagnòstic de covid-19) i segons el resultat (aparició de trombosi o trombocitopènia o no). En el protocol de l’estudi hem renunciat a incloure una descripció de dades individuals de pacients (per ex., els que pateixen trombosi atípica després de la vacunació), per tal de no usar dades que puguin permetre identificar els pacients. Les dades seran per tant analitzades de manera agregada (per grups d’edat i de sexe).

La base de dades es localitzarà La base de dades es localtizarà al Sistema d’Informació dels Serveis d’Atenció Primària (SISAP) i es

conservarà durant cinc anys.L’avaluació de certs possibles efectes indesitjats de les vacunes contra la covid-19 pot necessitar futures anàlisis amb dades actualitzades de manera periòdica. Si

es decidís fer anàlisis addicionals, es demanaria la seva avaluació i eventual autorització al CEIm de l’Hospital Vall d’Hebron.

8. Manual del Investigador o ficha técnica del medicamento o medicamentos del estudio. En caso de

productos sanitarios marcado CE y manual de instrucciones. Les fitxes tècniques de les vacunes contra la Covid-19 es troben a la web de l’AEMPS i de l’EMA.

9. Compromiso del investigador y colaboradores /Aceptación de Servicios Implicados del Hospital (según

modelo adjunto) d firmado por los jefes de Servicio de todos los servicios implicados en el ensayo, incluyendo el del IP propio estudio, según el modelo propio adjunto al final del documento. S’adjunta.

10. Memoria económica desglosada. No procedeix.

11. Comprobante del pago de tasas del CEIm: adjuntar documento en pdf del email enviado al departamento de gestión económica de la fundación a través del correo electrónico facturacion@vhir.org, para solicitar la emisión e incluyéndole los datos de facturación. He sol·licitat l’exempció de la taxa, atès que és un estudi de l’administració pública sense finançament específic.

12. Solicitud de exención de tasas. En caso de promotor independiente (promotor académico, organización sin ánimo de lucro o investigadores del propio HUVH o de alguno de sus Servicios) puede solicitarse la exención de tasas al CEIm (según el documento adjunto al final de este documento).

13. En el caso de que se haya solicitado una ayuda/beca, se puede presentar una Dispensa temporal de las tasas por solicitud de ayuda (según el modelo en la última página de este documento).

No procedeix.

14. Otros centros tutelados por el CEIm. Es necesaria la aceptación por parte del responsable del

centro.

Nota.- Si se trata de un EPA de un centro tutelado por nuestro CEIm y previamente aprobado por otro CEIm que evaluó inicialmente el estudio: no requiere de su presentación ni notificación.

No n’hi ha.

Compromiso del investigador y colaboradores/Aceptación de los servicios implicados

Sr Joan-Ramon Laporte Roselló

Servicio: Departament de Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia

Centro: Universitat Autònoma de Barcelona

Datos de contacto: Teléfono: 669747107 Email: jrl@icf.uab.cat

Hago constar:

Que toda la información proporcionada es veraz. Que ha elaborado el protocolo del estudio observacional con medicamentos titulado: Possible malaltia tromboembòlica (MTE) associada vacunes contra la Covid-19. Experiència a la base de dades CMBD. Sense Codi de promotor, que és l’Institut Català de la Salut.

Que el estudio post-autorización (EPA)/proyecto de investigación respeta las normas éticas aplicables a este tipo de estudios.

Que acepta participar como investigador principal en este estudio post-autorización (EPA)/proyecto de investigación.

Que el equipo investigador cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar a cabo el estudio observacional con medicamentos (EOM) sin que esto interfiera en la realización de otros tipos de estudios ni en otras tareas que tenga habitualmente asignadas.

Que se compromete a que cada sujeto sea tratado y controlado siguiendo lo establecido en el protocolo con dictamen favorable por el Comité Ético de Investigación con Medicamentos (CEIm) y autorizado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios y/o la Comunidad Autónoma (según proceda). (No procedeix).

Que respetará las normas éticas y legales aplicables a este tipo de estudios y seguirá las normas de buena práctica clínica en su realización.

Que los colaboradores que necesita para realizar el estudio post-autorización (EPA)/proyecto de investigación propuesto son idóneos y que en este documento manifiestan su aceptación a participar.

Que no tiene ningún tipo de relación directa o indirecta con la fabricación industrial, la distribución o la comercialización de medicamentos, medicamentos en fase de investigación clínica o productos sanitarios.

Que comunicará al CEIm la fecha de inicio y si se cancela el estudio lo comunicará, especificando los motivos.

Que de mantendrán, bajo mi directa supervisión, registros del proceso experimental a disposición de los miembros del Comité que así lo soliciten.

Que colaborará con el promotor para informar al CEIm de cualquier modificación relevante y del desarrollo del estudio mediante un informe anual, comunicando todas las incidencias

que surjan y en especial los efectos indeseables que se produzcan, y haciendo llegar un informe final cuando el estudio finalice.

Si cualquiera de las anteriores condiciones se viese incumplida, entiendo que el Comité puede paralizar o modificar el proyecto en curso.

En Barcelona , a 5 de juliol de 2021.

Firmado:

Investigador Principal

Director del Proyecto (si aplica)* Firma

Nombre y apellidos:

Categoría

Servicio:

Área:

* Aplicaría en casos de proyectos para masters, tesis…

Investigadores Colaboradores:

Nombre, apellidos y servicio: Firma Ermengol Coma Redón SISAP. Sistema d'Informació dels Serveis d'Atenció

Primària, Institut Català de la Salut

Francesc Freixa Avilés SISAP. Sistema d'Informació dels Serveis d'Atenció

Primària, Institut Català de la Salut

Luís Manuel García Eroles Àrea de Sistemes d'Informació, Servei Català de la Salut

Manuel Medina SISAP. Sistema d'Informació dels Serveis d'Atenció

Primària, Institut Català de la Salut

Xavier Vidal Guitart,

Servei de Farmacologia Clínica, HU Vall d’Hebron.

ACEPTACIÓN DE LOS SERVICIOS IMPLICADOS (FIRMAS DE LOS JEFES DE SERVICIO):

Se cuenta con la colaboración de los siguientes servicios (incluyendo el servicio del Investigador Principal), que conocen el protocolo y están de acuerdo con la actividad solicitada:

Nombre y apellidos: Servicio Firma

No procedeix.

AUTORIZACIÓN RESPONSABLE CENTRO TUTELADO:

Título: Código de protocolo: Promotor: Investigador principal: Yo, Sr. Xxxxx xxxxxx xxxxxxxx, en calidad de Director Médico del Centro xxxxxxxxxxxxxxxxx. HAGO CONSTAR:

- Que el equipo investigador y las instalaciones del centro reúnen las características y competencias necesarias para realizar el estudio, así como la metodología específica del estudio de referencia.

- Que estoy informado de que el Comité Ético del Hospital Vall d’Hebron se encarga de la evaluación del citado estudio en relación a su puesta en marcha en el Centro: xxxxxx.

- Que autorizo la realización de este estudio en el Centro: XXXXXXX

Y para que así conste, y a los efectos oportunos, firmo la presente. Fdo. En xxxxxxxxxxxx, a xx de xxxxxxxxxxx de xxxx

18

Enviar aquesta sol·licitud a: / Enviar esta solicitud a: ceic@vhir.org

SOL·LICITUD D’EXEMPCIÓ DE TAXES/SOLICITUD DE EXENCIÓN DE

TASAS

DATA DE SOL·LICITUD/FECHA SOLICITUD: 7 de juliol de 2021

Dades de l’estudi / Datos del estudio

Investigador Principal: : Joan-Ramon Laporte

Titulo/títol : Possible malaltia tromboembòlica (MTE) associada vacunes contra la Covid-19. Experiència a la base de dades CMBD.

Codi estudi/Código del estudio:

Promotor: Institut Català de la Salut

CRO:

Tipus d’avaluació/Tipo de evaluación

x Primera avaluació/Primera evaluación

Esmena rellevant/Enmienda relevante

Disposa de l’aprovació d’un CEI o CEIm d’Espanya/Dispone de la aprobación de un CEI o CEIm de España:

SI

x NO

Motius pels quals es sol·licita l’exempció/ Motivos por los cuáles se solicita la exención (explicar breument en 3-5 linies / explicar brevemente en 3-5 líneas)

L’estudi no té finançament específic.

El promotor/ CRO/IP es compromet a notificar qualsevol canvi en el finançament de l’estudi/ El promotor/CRO/IP se compromete a notificar cualquier cambio en la financiación del estudio.

RESOLUCIÓ/RESOLUCIÓN: (A complimentar pel centre/A cumplimentar por el centro)

S’accepta / Se acepta Signatura/Firma:

Es denega / Se deniega

Es pagarà la taxa corresponent a promotor no comercial amb finançament / Se pagará la tasa correspondiente a promotor no comercial con financiación.

CODI ESTUDI A CUMPLIMENTAR PER SECRETARÍA DEL CEIm/CÓDIGO A CUMPLIMENTAR POR LA SECRETARÍA DEL CEIm

19

Dispensa temporal de las tasas por solicitud de ayuda

Barcelona, 4 de juliol de 2021

Al CEIm del Hospital Vall d’Hebron: Muy señores/as míos/as:

Les agradecería que tuviesen a bien revisar el protocolo titulado Possible malaltia tromboembòlica (MTE) associada vacunes contra la Covid-19. Experiència a la base de dades CMBD.

con el código:

El estudio está promovido por : Institut Català de la Salut, i no s’ha sol·licitat ajut econòmic per a la seva realització.

Se trata de un estudio observacional sobre el riesgo de enfermedad

tromboembólica venosa asociado a la vacunación contra la Covid-19, sobre la base de

datos CMBD, que tiene por objeto reunir información sobre este riesgo por grupos de

edad y sexo, para contribuir a orientar la campaña de vacunación contra la Covid-19.

Fdo. Dr. Joan-Ramon Laporte