sÍntesis y degradaciÓn de glucÓgeno -...

18/04/2012

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SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN

DE GLUCÓGENO

GrGráánulos de Glucnulos de Glucóógeno geno

(diámetro variable 10-40 nm)

Cátedra de Bioquímica FOUBA

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Capa exterior de Capa exterior de

enzimas implicadas enzimas implicadas

en el metabolismo del en el metabolismo del

glucglucóógenogeno

Glucógeno

Gránulos de Glucógeno

en hepatocitos

GlucGlucóógenogeno

Cátedra de Bioquímica

FOUBA

PRINCIPALES TEJIDOS DE SÍNTESIS Y

ALMACENAMIENTO

HHÍÍGADOGADO• Depósito: hasta 6% del peso

• Función: mantenimiento de la glucemia

normal

• Depósito: aprox. 1% del peso

• Función: combustible para contracción

muscular


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DIFERENCIA FUNCIONAL DEL GLUCÓGENO

HEPÁTICO Y MUSCULAR

combustible para

la contracción

mantenimiento

de la glucemia Cátedra de Bioquímica

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Cumplimiento de estas funciones

ESTRICTO CONTROL DE

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN

DEL GLUCÓGENO


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Extremo reductor

Repasando la estructura del glucógeno

Extremos no reductores

Puntos de ramificación:

enlace α-1,6 entre 2

unidades de glucosa

enlace α-1,4 entre 2

unidades de glucosa Cátedra de Bioquímica

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Glucosa 6Glucosa 6--PP

glucogenogénesis glucogenolisis


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GLUCOGENOGENESIS

Proceso anabólico que

requiere del aporte

energético


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Síntesis de glucógeno a partir de Glucosa

PP

ATP

ADP

PP

UTP

Cebador de glucCebador de glucóógenogeno

UDP

UDPUDP

PPi + agua 2Pi

O


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1. FOSFORILACIÓN DE GLUCOSA

GlucosaGlucosa Glucosa 6 Glucosa 6 -- fosfatofosfato

Hexoquinasa

Consume

1 ATP

Glucoquinasa


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2. FORMACIÓN DE GLUCOSA 1 - P

fosfoglucomutasa

Transferencia del grupo fosforilo desde el C6 al C1

Mg+2

Glucosa 1,6 - bisfosfato

cofactoresGlucosa 6-P Glucosa 1-P


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3. “ACTIVACIÓN” DE GLUCOSA 1-P

UTP

Glucosa 1-P

+

UDP-Glucosa

UDP-glucosa

pirofosforilasa

Pirofosfatasa

inorgánica

2 Pi H2O


FOUBA

Su investigación más relevante, y por la cual

obtuvo el Premio Nobel de Química (1970) que

le otorgó fama internacional, se centra en los

nucleótidos de azúcar, y el rol que cumplen en

la síntesis de los hidratos de carbono.

Tras su hallazgo se lograron entender más

claramente los detalles de la enfermedad

congénita conocida como galactosemia.

LUIS FEDERICO LELOIR


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4. ADICIÓN DE GLUCOSA A LA

ESTRUCTURA POLIMÉRICA

ENZIMA RESPONSABLE: Glucógeno sintetasa

Cebador de glucógeno =

Cadena lineal de 4 -8 resíduos

de Glucosa (α 1→4)

Enlace glucosídico entre el C1

de Glucosa y un resto Tyr de la

proteína glucogenina

Extremo no

reductor


4. Adición de la glucosa a la estructura polimérica

Glucógeno

sintetasa

+

Etapa limitante de la

velocidad de la vía

+

UDP


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5. FORMACIÓN DE RAMIFICACIONES

Extremo no reductor

Extremo no

reductor

enlace (α 1,4)Enzima ramificante

(amilo-α 1,4→ 1,6-glucan transferasa)

Extremo no reductor

Cuando la glucógeno sintetasa ha alargado la cadena

hasta 10 o más resíduos de Glu:


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Enzima Ramificante

HO

HO

HO

HO

HO

R

R

Nuevo enlace α 1,6

glucógeno sintetasa

continúa su acción en

c/extremo reductor



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Incrementa la solubilidad

del glucógeno

Incrementa el Nº de

extremos no reductores

Sitios de acción de

glucógeno sintetasa y

glucógeno fosforilasa

INCREMENTA LA VELOCIDAD DE

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL

GLUGÓGENO

glucogenina

cebador


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COSTO ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE

GLUCÓGENO

La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno

CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP


La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno

CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP

Acumular Glu como Glucógeno

¿es un gasto innecesario?.......NO!

• la acumulación de Glu aumentaría mucho la p. osmótica

• procaría la entrada de agua para compensar ese aumento

• culminaría con la destrucción de la célula


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GLUCÓGENOLISIS

Degradación intracelular de

Glucógeno a

unidades de Glucosa

A partir de los extremos

no reductores


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Extremo no reductor

Glucosa 1- fosfato

Glucógeno

(Glucosa)n

Glucógeno

fosforilasa

Extremo no reductor

Glucógeno

(Glucosa)n-1



1. FOSFORÓLISIS DEL GLUCÓGENO


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ESQUEMÁTICAMENTE:

Enlace α-1,4

Glucógeno fosforilasa

rompe enlaces α 1→4

Enlace α-1,6

Glucosa 1 fosfato

Glucógeno (Glucosa)n

Glucógeno (Glucosa)n-1

DEXTRINA LÍMITECátedra de Bioquímica

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ESTRUCTURA DIMÉRICA de la GLUCÓGENO FOSFORILASA

DETIENE SU ACCIÓN 4 restos de Glu

antes de un punto de ramificación

PRODUCTOS:

Glucosa 1P

Dextrina límite




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2. DESRAMIFICACIÓN DEL GLUCÓGENO

DEXTRINA LDEXTRINA LÍÍMITEMITE

H2O

ENZIMA

DESRAMIFICANTE

TransferasaOligo α(1,4) α(1,4)

glucan transferasa

Amilo α(1,6)

glucosidasa

Se libera Glucosa libre


FOUBA


FOUBA

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Varias fosforilasas actúan sobre los

extremos no reductores del

glucógeno liberando Glucosa 1P

Pero no pueden actuar en las zonas

próximas a los puntos de ramificación

La enzima desramificante (oligo α1,4α1.4 glucantransferasa) transfiere un

trisacárido a un extremo no reductor próximo

Seguidamente la enzima desramificante

(amilo α 16 glucosidasa) hidroliza el

enlace 16, liberando glucosa libre

La fosforilasa puede seguir actuando sobre la cadena linealCátedra de Bioquímica

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3. FORMACIÓN DE GLUCOSA 6P

PI

Fosfoglucomutasa


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4. FORMACIÓN DE GLUCOSA LIBRE

H2O

Glucosa 6 fosfatasa

Pi

Sin embargo, esta reacción

NO ocurre en todos los tejidos

En retículo

endoplasmático


HÍGADO

RIÑÓN

INTESTINO

Glucosa 6

fosfatasa

Fosfogluco

isomerasa MÚSCULO

Mantenimiento

de la glucemia

Obtención de

E (glucólisis)

DESTINO DE GLUCOSA 6P


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REGULACIÓN DEL

METABOLISMO DEL

GLUCÓGENO

Ambos procesos están bajo

ESTRICTO control:

• hormonal (modif covalente)

• y por efectores alostéricos


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sangre

sangre

hepatocito

miocito

glucglucóólisislisis

G

G

G

G

G 6P

G 6P

G 1P

G 1P




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Las hormonas actúan como

PRIMEROS MENSAJEROS Cátedra de Bioquímica FOUBA

INSULINA

GLUCAGON

Hormona proteica

HIPOGLUCEMIANTE

secretada por células β

del páncreas

ADRENALINA

Hormona proteica

HIPERGLUCEMIANTE

secretada por células α

del páncreas

Catecolamina

HIPERGLUCEMIANTE

secretada por glándulas

suprarrenales


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La regulación intracelular del metabolismo del GLUCÓGENO

se realiza a través de enzimas interconvertibles

Etapas limitantes de la velocidad de reacción:

GLUCOGENOGÉNESIS glucógeno sintetasa

GLUCOGENOLISIS glucógeno fosforilasa

Estas enzimas son reguladas recíprocamente:

CUANDO UNA ES ACTIVA

LA OTRA ES INACTIVA


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fosforilación y

desfosforilación

INSULINA • estimula la glucógenogenesis

• inhibe la glucógenolisis

• estimula la glucógenolisis

• inhibe la glucogenogénesis

GLUCAGON (hígado)

ADRENALINA (músculo)


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No pueden internalizarse

en las células de sus

tejidos blanco debido a su

naturaleza química

INTERACCIONAN CON

RECEPTORES ESPECÍFICOS Hormona proteica

Unión H-R

R

Proteínas G

transductores

entre R y sist

enzimáticos

intracelulares

G

Membrana

celular


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RECEPTORES HORMONALES

ESPECÍFICOS

están presentes en

TEJIDOS BLANCO

Su interacción desencadena

UNA RESPUESTA INTRACELULAR


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Receptores para Insulina: aumentan la

captación de glucosa y disminuyen la

glucemia

Carecen de receptores para insulina: son

independientes de ella para captar glucosa

Hígado

Eritrocitos

Cerebro

Rico en receptores para glucagon: libera

glucosa para mantener la glucemia

Tejido

adiposo

Músculo

Receptores para adrenalina: libera glucosa

para mantener glucólisis muscular


FOUBA

EFECTO DE LA INTERACCIÓN DE GLUCAGON y/o

ADRENALINA CON SU RECEPTOR ESPECÍFICO

Unión

Hormona

Receptor

receptor

Proteína G

GTP

ATP

AMPC

Adenilato

ciclasa

Aumento de la concentración

intracelular del 2º mensajero Cátedra de Bioquímica

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AMPc

fosfodiesterasa

AMPCAMP

Debe ser rápidamente degradado para asegurar que sus

efectos sean de corta duración

Desencadena una cascada de activación que culmina

con la GLUCOGENOLISIS MUSCULAR y/o HEPÁTICA


FOUBA


FOUBA

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EN MÚSCULO

(Glucosa)n

(Glucosa)n + 1

Glucógeno sintetasa

Glucógeno fosforilasa b

UDP-Glu

G 1P

AMP y Ca+2 en

ejercicio intenso

(+)

ATP y G 6P en

(-) reposo La fosforilasa a es activa sin importar

los niveles de AMP, ATP y Glu


EN HÍGADO

(Glucosa)n

(Glucosa)n + 1

Glucógeno sintetasa

Glucógeno fosforilasa a

UDP-Glu

G 1P

Alta conc de

(-) Glu

Ca+2 por acción

de adrenalina

(+) fosforilasa

quinasa Glu 6P (+)

Glucógeno (-)


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R

H

ATP

AMPc

(+)

Adenilato

ciclasa

GLUCAGON

ADRENALINA (+)

inactiva

X

activa

activa

Activa

glucogenolisis


FOUBA

R

HINSULINA

(+)activa

inactiva

inactiva

X

Activa

glucogenogenesis


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