sistemas compartimentales -...

Sistemas compartimentalesSistemas compartimentales

Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora)

FIUNER

Organización

• Parte I

– Introducción: concepto de modelo

– Etapas de la modelización

– Modelos Compartimentales– Modelos Compartimentales

– Modelos Poblacionales

– Modelos por Analogías

Objetivos

• Repasar las bases de la modelización.

• Distinguir las características de la

Modelización Compartimental

• Aplicar las etapas implicadas en el proceso • Aplicar las etapas implicadas en el proceso

de modelización.

• Aprender a modelizar sistemas biológicos

de diferentes naturalezas.

• Analizar algunos ejemplos de

modelos biológicos.

Modelos compartimentales

• Repaso

• Conceptos y definiciones.

• Etapas de la modelización en modelos • Etapas de la modelización en modelos

compartimentales

• Del modelo conceptual al físico

• Del modelo físico al matemático

• Ejemplos

• ¿Las poblaciones como compartimentos?

Clasificación de modelos

De acuerdo a la estrategiade resolución del sistema

• Compartimentales

• Poblacionales

• Analogías• Analogías

• Autómatas – Determinísticos

– Probabilísticos

»Agentes

Cuándo usar una determinada

estrategia de modelización

Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un conjunto

acotado de subsistemas (variables endógenas)

– Sistemas estables– Sistemas estables

– Existe una ley de cierre o conservación

Repaso

Definición alternativa de Modelo

• Modelo: una descripción de un sistema

– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos

• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer • Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer

observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o

es ignorada (caja negra)

– Descripción: es una señal que puede ser decodificada

o interpretada por los humanos.

J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005

Compartimental: Concepto

• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos)

• Es posible determinar un conjunto de propiedades cuantificables (señales) en

cada uno de los subsistemas

El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran variedad de campos

Definiciones Compartimento...

• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento como: “volumen fijo de material homogéneo”. homogéneo”.

• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente, tanto si está mezclado como si forma parte de una reacción química ó en transporte de material entre dos regiones.”

Compartimentodefinición actual

Regióno volumen cuya distribución de distribución de

sustancia o energíaes uniforme

y que además actúa cinéticamente…

Definiciones Compartimento...

I. Cantidad de un material en un espacio

físico.

x1

II. Diferentes sustancias en un mismo espacio

físico.

x2

x3

Compartimento: características

• Diferentes compartimentos pueden ser

diferentes sustancias, energías, materiales, etc.

• El transporte de flujo de uno a otro significa • El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta

transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.

• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).

Ejemplos

tejidosangre

lagunabosque

Farmacología EcologíaFarmacología Ecología

Otros:Cinética de Reacciones Químicas, Economía,Física Nuclear, etc

x1 x2

Observación

• El problema de cinética de poblaciones

parece estar en desacuerdo con nuestra

definición anterior, por eso es que se trata

por separado.por separado.

No es homogéneo

No hay conservación

Disparador: Difusión

• La difusión es un proceso por el

cual diversas partículas

materiales se esparcen de

forma homogénea en un

medio.medio.

• Existe balance de masa pero

hay aumento de entropía del

sistema conjunto, siendo un

proceso físico irreversible.

• Normalmente los procesos de

difusión están sujetos a la Ley

de Fick.

Difusión: Ley de Fick

• En honor del médico

alemán Adolf Eugen

Fick (1829-1901).

• Estudio la difusión y • Estudio la difusión y

osmosis de un gas a

través de una

membrana.

• En 1855 derivó sus

leyes de la difusión.

Difusión: Ley de Fick

• El paso aleatorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concentración hacia las de menor concentración. menor concentración.

• El flujo de sustancia irá en el sentido opuesto del gradiente de concentración (en las

soluciones el disolvente se mueve en el

sentido del gradiente).

Difusión: casos

• Libre.

• Por membrana:

–Biológica.–Biológica.

–Artificial.

Membranas biológicas: células y epitelios

• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.partículas o gases.

• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.

Ley de Fick

• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de

partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A

perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión

dcDA

dq −=

siendo D el coeficiente de difusión de la especie de

concentración c y dx es el espesor de la membrana.

dx

dcDA

dt

dq −=

Ley de Fick en compartimentos

• Si suponemos volúmenes constantes y distribución

homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):

iijjjijii qkqk

v

q

v

q

dx

DA

dx

dcDA

dt

dq −=

−−=−= iijjjiji

qkqkvvdxdx

DAdt

−=

−−=−=

kq

iq j

kij

ji

Vi Vj

qiqj

Difusión: modelo matemático

x i xj

kij

φoi φoj

ioiijjjioii xkxk

dt

dx φφ −−+= ∑∑

kx i xj

ji

φ io φjo

Enfoque Intuitivo

kxi xj

kij

ji

φoi

φio

φoj

φjo

Modelo físicodiagramático

• La diferencia entre lo que sale y lo que entra al compartimento (por

unidad de tiempo) es la tasa de cambio

Balance de Masa

• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en

ciencias físicas o biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.

φio φjo

Enfoque Analítico...

• El modelo matemático al que arriban

los modelos compartimentales son

normalmente representados

mediante sistemas de ecuaciones mediante sistemas de ecuaciones

diferenciales ordinarias de primer

orden.

==

==

==

0,021

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

)();,...,,,(

NNNNN

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

M

Enfoque Analítico...

• La construcción del modelo matemático se

lleva a cabo en base a las relaciones entre

las variables, que se obtienen a partir de las variables, que se obtienen a partir de

resultados experimentales, de

simplificaciones de estas relaciones o de

suposiciones.Parámetros

Etapas de la modelización

Sistema

real

Modelo Conceptual

(MC)

Datos del

sistema real

Datos del

sistema real

diseñodiseño

experimentalexperimental

Modelo Físico

(MF)

(MC)

Modelo Matemático

(MM)

Resolución o

Simulación

Datos de la

simulación

Datos de la

simulación

????

predicción,

nuevas hipótesis e

investigaciones

iintegraciónntegración

numéricanumérica

MC → MF: sistemas catenarios

• Los compartimentos están conectados en

serie y cada compartimento intercambia

exclusivamente con el precedente y con el

siguiente

kxi xj

kij

ji

φoi

φio

φoj

φjo

MC → MF: sistemas mamilares

• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos

compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central

MC → MF: otras topologías

• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema ajusten al problema bajo estudio…

MF → MM: ley de conservación

• Los sistemas compartimentales son sistemas

en los cuales la ley básica que los gobierna

es la de la conservación de una cantidad: es la de la conservación de una cantidad:

masa, energía o cualquier otra entidad física.

MF → MM: ecuaciones

• Los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.

==

==

0,2022122

0,1012111

)();,...,,,(

)();,...,,,(

N

N

qtqqqqtfdt

dq

qtqqqqtfdt

dq

• Por convención se asume que las constantes son no negativas

• Generan sistemas estables

== 0,021

0,202212

)();,...,,,( NNNNN

N

qtqqqqtfdt

dq

dtM

Resolución o Simulación

La resolución puede abordarse de distintas formas:

1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) o continuas constante (i(t)= i ).

2. Utilizando la transformada de Laplace:2. Utilizando la transformada de Laplace:Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo.

3. Utilizando métodos de simulación numérica:Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se prefiere la simulación numérica.

4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:

Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que

cumplen determinadas condiciones.

Resolución por autovalores y

autovectores

• El MM (lineal) con el que estamos tratando:

=++= 0,10111212111

1 )();(,..., NN qtqtbqkqkqkdt

dq

puede re-escribirse en forma matricial.

=++=

=++=

0,02211

0,202222221212

)();(,...,

)();(,...,

NNNNNNNNN

NN

qtqtbqkqkqkdt

dq

qtqtbqkqkqkdt

dqdt

M

• Como:

q'(t) = K q(t) + B(t)


autovectores

• donde:

– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia { kij}, que los consideramos constantes.

– q(t)= { q1, q2, ...,qN} T es el vector columna que indica la variable en cada compartimento en función de t.

– B(t)= { b1(t), b2(t), ..., bN(t)} T es el vector columna que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.

• La solución completa, o general, es la suma de

la solución del sistema homogéneo:

q'(t) = K q (t)

más la solución particular.


autovectores

más la solución particular.

• Cuando los elementos de K son constantes, el

sistema admite soluciones de la forma:

q = v eα.t

siendo α los autovaloresde K y v los

autovectores asociados.

• Estos autovalores y autovectores de la

matriz K se obtienen a partir de la

solución de la siguiente ecuación:


autovectores

|K - α I | v = 0

siendo I la matriz identidad.

• La solución del sistema anterior (diferente de la

trivial v = 0) para el caso en que los α sean

reales y diferentes conduce a la solución

general:


autovectores

general:

• donde c1, ..., cn , son constantes arbitrarias que

se determinan a partir de las condiciones

iniciales.

tnn

t ncc 11 ev ...e v 1 αα rr ++=q

Ej.1: Sistema catenario elemental

2b1Q a21

1a02

> >

(Q ) ( )

( ) ( )tqatqadt

dq

tqatdt

dq

2021212

12111

−=

−=b


• Supongamos que:

– b =0,

( )

( ) ( )tqatqadt

dq

tqadt

dq

2021212

121 11

−=

− + (Q )tb=

(Q )t(a) Los elementos no diagonales son no negativos.

– b1

=0,

– q1(0)=b

1,

– q2(0)=0.

• entonces: ( )

2102

121

2

11

)( )(

2102

21

aa

eebatq

ebtqtata

ta

+−−

−=

=−−

−

(Q )t no negativos.(b) Los elementos diagonales son negativos.(c) La suma de cualquier columna, sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.

Matríz Compartimental


0.6

0.8

1

q1 (t)>>

2 4 6 8 10

0.2

0.4

0.6

q2 (t)

(para b1=1 y a21 > a02)

2b1(t) a21

1a02

knkn-1

n-1 n

Ej. I: Sistema catenario

elemental

1b1(t)

−= ∑

∏Π

=

≠=

−−

=

n

jn

jiiji

tk

j

n

jn

kk

ekbtq

j

1

,1

1

11

)()(

Ej.2: Difusión por Membrana

Consideraciones:

• El volumen de cada compartimento permanece constante.

• Cualquier sustancia que ingresa a un

compartimento se distribuye compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).

Lejos del punto de saturación

• La cantidad de materia que egresa por

unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).

Ej.2: consideraciones

• La membrana porosa ofrece resistencia al

pasaje de fluido.

• No hay reacción entre los elementos de cada

compartimento.compartimento.

• El transporte es pasivo en la dirección del

gradiente de concentración.

Fenómenos de difusión por

membrana

Transporte de nutrientes Transporte de

oxígenoTransporte de fármacos Transporte de

desechos

Ej. 2: Difusión por membrana:

Intercambio de gases inertes en

mamíferos

– Absorción y eliminación de N2 por parte de los

distintos tejidos del organismo a través de los

pulmones y la circulación.

Y(t) = A(1 - e-kt)

(Rosen, Cap. 5, pp. 255)

Y(t) = A(1 - e-kt)


mamíferos

• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:

Y(t) = A(1 - e-kt) (1)

donde:

• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,

• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,

• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.

Y(t) = A(1 - e-kt)


mamíferos• Las suposiciones implícitas en la

expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1), N disuelto2

kdY/dt = -k.Y, Y(0) = 0

donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno.

• Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido.

Atmósfera

k


mamíferos

• Podría proponerse que la curva es la

superposición de dos procesos:

1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos

acuosos donde el LEC es más abundante.acuosos donde el LEC es más abundante.

2. La eliminación del tejido adiposo y de otros

componentes del cuerpo.

• Esto implicaría la utilización de un

sistema cerrado tri-compartimental como

modelo.


mamíferos

• Esto abre dos posibles MF:

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k3

k4


mamíferos

• Y sus correspondientes MM:MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

dY/dt = k1 X dY/dt = k3 Z + k4 X

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X

dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones InicialesX(0)=Xo Z(0)=ZoY(0)=0 Xo+Zo=A

Condiciones InicialesX(0)=Xo Z(0)=ZoY(0)=0 Xo+Zo=A


mamíferos

• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada

uno de los sistemas son ambas de la forma:

Y = A + B e-λ1t + C e-λ

2t (2)Y = A + B e 1 + C e 2 (2)

donde los λi es combinación lineal de las constantes

ki (constantes de velocidad de 1er orden entre los

compartimentos).


mamíferos

Y = A + B e-λ1t + C e-λ

2t (2)

MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO

B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k2 k1

Z

(tejido adiposo)

X

(LEC)

Y

(medio ambiente)

Y

(medio ambiente)

k3

k4

B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0

C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0

Ej.3: Incorporación de plomo

Ambiente

IL µg/ diaAlimetos, aire, agua.

3

Huesos

x3 (t)

2

Tejidos superf

x2 (t)

1

Sangre

x1 (t)

a13

a31

a21

a12

a41Orina a42Pelos. Ropas.

4

Exterior

( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )txaatxadt

dx

Itxatxatxaaadt

dxL

212421212

31321213121411

+−=

+++++−=


( ) ( ) ( )

( ) ( )txatxadt

dx

txaatxadt

3131313

21242121

−=

+−=Ambiente

3

Huesos

x3

(t)

2

Tejidos

x2

(t)

1

Sangre

x1

(t)

a13

a31

a21

a12

IL

µg/ diaAlimetos, aire, agua.

a41

Orina a42

Pelos. Ropas.

4

Exterior


2000

x1

(t)

x3

(t)

Ambiente

3Huesos

x3(t)

2Tejidos

x2(t)

1Sangre

x1(t)

a13

a31

a21

a12

IL µg/diaAlimetos, aire, agua.

a41Orina a42Pelos. Ropas.

4Exterior

100 200 300 400

500

1000

1500

x1

(t)

x2

(t)

Ej. 4: Regulación de la Glucosa en

Sangre

Ej. 4: Regulación de la glucosa en

sangre

Gs<Gn n

k3(Gs-Gn)

k2(Gs-Gn)

Gs<Gn

Gs>Gn

n

n

Regulación de Glucosa en Sangre

Otros ejemplos...

• Competencia de Gases

• Anestesia por inhalación

• Isótopos trazadores

• Transporte de O2 en Microcirculación

• …………………..

Bibliografía

• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.

• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.

• “Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.

• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005

• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.

• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. SitharamaIyengar, CRC Press.Iyengar, CRC Press.

• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.

• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler

• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.

• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi

• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.

• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.

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