sistema inmunitario de la periferia
TRANSCRIPT
Sistema Inmunitario de los Tegumentos y las
Células Dendríticas
Felix J. Tapia
Instituto de BiomedicinaFacultad de Medicina
Universidad Central de Venezuela
Temas a tratar:
1. Sistema Inmunitario de los tegumentos
2. Sistema Inmunitario Cutáneo y Fases de la Regulación Cutánea
3. Células Dendríticas
4. Langerhans: Prototipo de Célula Dendrítica Epitelial
CPA profesionales Tipo de antígeno y localización
Inmunidad Innata
Inmunidad Adquirida
Barreras
físicas
Barreras químicas
No propio foráneo
antígeno no propio
InmunidadCelular
InmunidadHumoral
Macrófagos & Neutrófilos
anticuerpos
B
citocina
T
1980
Barreras celulares
Inmunidad Innata
Inmunidad Adquirida
Barreras físicas
Barreras químicas
Barreras celulares
CPA
Th1 Th2
anticuerpos
citocinas
No propio foráneo
antígeno no propio
2008
Th3Tr
Th17
PAMP-PRRPAMP-PRR
Producción de anticuerpos
inflamación
respuestacitotóxica
Inmunidad natural Inmunidad adaptativa
Respuesta inmunológica - Aumento activación macrófagos - Neutrofilia y activación Neutrófilos
Bendtzen 2000
Sistema Inmunitario de los tegumentos
Sistema Inmunitario de los Tegumentos
MALT: Sistema Inmunitario de las Mucosasse puede dividir en:
GALT - gastrointestinalBALT - bronquialNALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamariasórganos genitourinarios
SALT: Sistema Inmunitario Cutáneo
Características del Sistema Inmunitario de los Tegumentos
• Principal compartimiento para la generación de la respuesta inmunitaria primaria.
• Intensa interacción celular y migración (Señal 3).
• Mayor extensión del Sistema Inmunológico: MALT 400m2 - SALT 2m2.
• Los epitelios y los órganos linfoides secundarios conforman la red de defensa periférica Sistema Inmunitario de la Periferia
timo
médula ósea
adenoidesamígdalas
ganglios linfáticos
apéndice
linfáticos
ducto toráxicobazo
placas de Peyer
Anillo de Waldeyer
Red inmunológica
bazotimo
médulaósea
MALTSALT
órgano linfoidesecundario
sangre
Sistema Inmunitario Cutáneo
Sistema Inmunitario Cutáneo
TMc
Mc
CL
QC
QCperivasculardérmica
unidad
infiltrado
epidermis
epidermis
dermis
Mo
ag
Mo
..
.
granuloma
gangliolinfático
endoteliovascular
IL-4
mastocito
IFN-
NK
Mo
IL-12
T memoria CLA+
QCCL
IL-1TNF-
CCL27
QC
ftapia
E-selectina
CLA+ CCR10
TNF-αIFN-γ
CCL27
CCR10
CLA+CCR10
CCL20
CLA+CCR4
CCL17CCL22
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
Tapia, Fermín, Corado, 2000
Células Dendríticas
Las Células de Langerhansson las células dendríticas
de la piel
Paul Langerhans Imelda Campo AasenVirch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44
Paul Langerhans1868: Dibujo original y microscopio
Campo-Aasen I, Pearse AGEEnzimología de la célula de Langerhans.Medicina Cutánea 1966, 1:35-44
Linaje de las Células Dendríticas
Célula MadreMédula ósea
Precursormieloide
CDgranulocitomonocito
CD
Precursorlinfoide
B
NK
CD
T
CD34+
CD14+
Célula deLangerhans
Célula DendríticaIntersticial
Célula DendríticaConvencional
Célula DendríticaPlasmacitoide
Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida
Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
Ultraestructura de Células Dendríticas
Epidermis
Ganglio linfático
Langerhans:
Prototipo de Célula Dendrítica Epitelial
Dos funciones
sangresangre
CélulaPrecursora
epitelio
linfático
CD inmaduras
CD maduras
ganglio linfático
Las células de Langerhans son el prototipoclásico de células dendríticas
Walter Storkus and Robbie MailliardUniversity of Pittsburgh
School of Medicine
células dendríticas inmadura células dendríticas madura
verde = MHC IIrojo = lisosoma lgpA/lamp 1
Mellman et al., 1998
Steady-state
Captura de antígenos
Receptores de captura en células dendríticas inmaduras
CD205BDCA-2,-3,-4DCIRDectin-1 Dectin-2CD206 (MR) CD207 (Langerina)CD209 (DC-SIGN) CLEC-IDC-ASGPRDCIRMIP-3a/CCL20CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1TLR2TLR3TLR4TLR8FcγRFcεRCD36
gp96CD91alfa v beta5alfa v beta3DORAILT3CD68TAP-1,TAP-2Cdc42, Rac1di-ubiquitinaPI-11DecysinCathepsin Sp55/fascinuPARCD47 Fas/TNFRSF6LIGHT/TNFSF14DC-STAMPS100bMADDAM/ADAM19
C-lectina tipo IC-lectina tipo IIquimiocinaTLRHSPintegrinaIg Superfamiliareceptor Fc
Propiedad Inmunidad Innata
Inmunidad Adaptativa
Receptores Codificados en la línea germinal: fijos en el genoma
Generados aleatoriamente
Distribución No clonal Clonal
Reconocimiento Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)
Epitopos particulares de proteínas, péptidos, carbohidratos Discriminación
entre Propio y No Propio
Perfecta Imperfecta
Designación de receptores
Receptores para el reconocimiento de PAMP, PRR
BCR y TCR
Tiempo de Acción Respuesta inmediata
Lenta (3-5 días) por necesidad de expansión clonal Memoria
inmunológicaAusente
Memoria a exposición previa
Aparición filogenética
Metazoos
Vertebrados mandibulados
Características de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa
Charles Janeway Jr
Patrones moleculares asociados a patógenosPAMP
PAMP Agentes patógenos
flagelina flagelos de bacterias
peptidoglicano bacterias Gram positivas
LPS, endotoxina bacterias Gram negativas
ARN doble cadena virus de plantas y animales
ADN no metilado, secuencias CpG
eucariotes
PRR Proteína/ Familia Dominio
Ligandos
PRR de secrección
MBL, C1q, SP-A, SP-D,
CRP, SAP
LBP
lectinas tipo C
pentraxinas
Familia proeínas transfericia de lípidos
carbohidratos virales y bacteriales
fosforilcolina en bacterias
LPS
PRR de fagocitosis
CD14
MMR
SR
MARCO
Repetidos ricos en leucina
Lectina tipo C
Receptor recolector
Receptor recolector
LPS, peptidoglicano
Residuos manosa
LPS, ARNdc, LDL
LPS, pared bacterial
PRR de señalización
TLR, NLR, RLR Repetidos ricos en leucina
LPS, peptidoglicano, lípidoarabinomanano
PRR de superficie e intracelulares mas comunes
Familias de PRR
TLR = Toll-like receptors
NLR = NOD-like receptors
RLR = RIG-1-like receptors
NOD = Nucleotide binding oligomerization domain
RIG = retinoic-acid-inducible protein 1
NOD = Nucleotide binding oligomerization domain
RIG = retinoic-acid-inducible protein 1
Familia NLR(nucleotide-binding site and leucine-rich repeat)
caspase-activating and recruitment domain
pyrin domain
baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat
activation domain
Función sensora de Nod1 y Nod2 en la vigilancia citosólica de las mucosas
Chamaillard et al., 2003
PRR cytoplasmiquesMuramyl dipeptide
CARD NATCH LRR
CARD NATCH LRRCARD
NOD1
NOD2
Bactéries
PGN
Récepteurs NOD-like (NLRs)
NKB/caspase-1
Réponse inflammatoire
mDAPmesoDAP
(CPAs, Cellules épithéliales)
Récepteurs RIG-1-like (RLRs)(RIG-1, MDA5)
ARN virale double brin
NFB/IRF3/IRF7
Interféron de type 1
Virus
HelicaseCARD
(CPAs,)
Emmanuel HermannFaculté de pharmacie de Lille 2
Diferentes formas de presentación de antígeno en células dendríticas
Vías de presentación antigénica
Presentación cruzada
Algunas células presentan antígeno exógenos vía MHC-I
¿Por qué ocurre? Asegurar la eliminación de virus Tolerancia
Células que la ejercen: Células dendríticas Macrófagos Linfocitos B Células epiteliales
Antígenos: Proteínas solubles Complejos inmunes Bacterias intracelulares Parásitos
¿Qué dispara la captura deantígenos? Captura de células apoptoticas Pedazos de material celular Transferencia de prot. choque térmico Captura de exosomas
Presentación cruzada
Fusión de lisosoma tardío(MVB) con membrana celular(PM) y liberación de exosomas
Procesamientode antígenos no proteicos
La estructura de CD1 es similar a MHC I
Presentación de antígenos vía CD1
1. CD1 a pesar de ser parecido a MHC-I,
se comporta como MHC-II.
2. Los antígenos son lípidos y
glucolípidos
micobacterias
3. La unión es independiente de TAP1 y
TAP2.
4. CD1 es independiente de DMA/DMB
otra ruta de degradación.
5. Activa linfocitos T y NKT
Células que expresan moléculas CD1
Timocitos corticales
• Realizan la selección positiva de linfocitos T CD1 restringidos
Células Presentadoras de Antígenos:
• Células Dendríticas mieloides • Macrófagos• Linfocitos B
Las dos clases de MHC tienen distintas subunidades pero estructura 3D similar
MHC Clase I
Sitio de unión a CD8
MHC Clase II
Sitio de unión a CD4
Unión del MHC-I con el péptido
MHC-I une 8-10 aminoácidos por ambos lados MHC-I une péptidos por residuos anclaje
Variantes de péptidos que se unen a un mismo alelo MHC-I
Verde = péptido anclaje
Contactos estabilizadores: 1. Terminales aminos y carboxilos2. Péptidos anclaje
Unión del MHC-II con el péptido
MHC-II une mas de 13 aminoácidosVariantes de péptidos que se unen a un mismo alelo MHC-II
Verde y azul = péptido anclaje
Contactos estabilizadores: 1. Uniones Hidrógeno con esqueleto peptídico2. Péptido anclaje
CPA CPA CPA
linfocito T linfocito T linfocito T
Ag-MHC Ag-MHC ligando
TCR TCR TCRCoR CoR CoR
señal 1 señal 2 señal 1 señal 2
expansión clonal
otras funciones
efectoras
anergia
ignorancia
desensibilización Ag
apoptosis
ningún efecto
ligando
Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria
Regulación por señales linfocitariasFactores de Coestimulación
LFA-1 ----- ICAM-1ICAM-1 ----- LFA-1 VLA-4 ----- VCAM-1 CD2 ----- LFA-3
CD8 CD3 ----- MHC-I TCR
CD4CD3 ----- MHC-IITCR
CD40L ----- CD40 CD5 ----- CD72 CD24 ----- CD24 CD28 ----- CD80 CD28 ----- CD86 CTLA-4 ----- CD80 CTLA-4 ----- CD86
CPAlinfocito T
Estadio Función albloquearse
adhesión
inmuno-supresióncoestimulación
coestimulaciónAnergia
ignorancia
reconocimientodel
antígeno
inmuno-supresión
inmuno-supresión
TCRTCR
LFA-1LFA-1
CD4CD4
ICAM-1ICAM-1
MHC-péptidoMHC-péptido
fuerzafuerza
Sinapsis inmunológica
sobreposición
c-SMAC p-SMAC
Davis & Dustin, 2004
Diversidad estructural de las sinapsis entre células dendrítica/T antígeno-dependientes
La mayoría son multifocales
Brossard et al. Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753
Distrubución multifocal de aposiciones cerradas en una célula
13 cortes seriados
La reconstrucción de los 13 cortes muestra la distribución multifocal
Brossard et al. Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753
Modelo de la formación de la sinapsis inmunológica
entre linfocito T y célula dendrítica
Brossard et al. Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753
Fases de la Regulación Cutánea
Fases de la Regulación Cutánea
Activación Inmunoestimulación Fase Efectora
DesafíoCaptura de antígenoMigración
Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento
RetenciónProliferaciónSupresión
