sistema inmune de las mucosas · asociado al folículo o placa de peyer) son células epiteliales...
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SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS
Profesora:
Isabel Hagel
Sección de Inmunoquímica
Instituto de Biomedicina
SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS:
OBJETIVOS
DESCRIBIR LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE
COMÚN DE LAS MUCOSAS
DEFINIR SUS FUNCIONES
DETALLAR LOS SITIOS INDUCTORES Y LOS SITIOS
EFECTORES
DESCRIBIR LAS FUNCIONES DE LA IGA SECRETORA COMO
UNO DE LOS PRINCIPALES COMPONENTES EFECTORES
DEL SISTEMA INMUNE COMÚN DE LAS MUCOSAS
MODULACIÓN PARA LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA
Y SU REPERCUSIÓN EN LAS ALERGIAS Y ENFERMEDADES
PARASITARIAS
FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS:
RESPONSABLE DE MEDIAR LA RELACIÓN SIMBIÓTICA
ENTRE LOS MICROORGANISMOS COMENSALES Y EL
HOSPEDADOR
ACTIVAR MECANISMOS PARA PROMOVER LA
TOLERANCIA FRENTE A PROTEÍNAS INOCUAS
EVITAR LA INVASIÓN POR AGENTES AGRESORES
BALT: asociado al tracto
respiratorio
NALT: asociado al tracto
nasofaringeo
GALT: asociado al tracto digestivo
Tejido linfoide asociado a las mucosas
Intestino
BronquiosTracto
nasofaringeoPlacas de Peyer
Apéndice
Nódulos linfáticos mesentéricos
Folículos linfoides
Epitelio gastrointestinal
Linfocitos de la
lámina propia
Tejido linfoide asociado al bronquio
Anillo de Waldeyer
Mecanismos de protección no específicos en la mucosa
Estructura del epitelio
Enzimas proteolíticas del estómago y el intestino delgado
Sales biliares
Mucinas del epitelio
Moco producido por las células caliciformes
sIgA presente en el moco
Células intraepiteliales
Flora intestinal
MUCINAS: DEFENSA A TRAVÉS DE LA EXPORTACIÓN DE MOLÉCULAS
SOLUBLES COMO LAS DEFENSINAS
IgA secretora: EXCLUSIÓN DE ANTÍGENOS
PREVENIR LA COLONIZACIÓN POR MICROORGANISMOS POTENCIALMENTE
PATÓGENOS
PREVENIR LA CAPTURA DE ANTÍGENOS NO DEGRADADOS
UNIONES ENTRE LAS CÉLULAS EPITELIALES BLOQUEAN EL PASO DE
PÉPTIDOS Y MACROMOLÉCULAS ANTIGÉNICAS: CONTROLAN EL PASO DE
MACROMOLÉCULAS
DIVISIÓN FUNCIONAL DEL SISTEMA DE LAS MUCOSAS:
SITIOS INDUCTORES
PLACAS DE PEYER
FOLÍCULOS LINFOIDES
AISLADOS
SITIOS EFECTORES
LÁMINA PROPIA
EPITELIO INTESTINAL
Células M (por membranous
cells)
Se ubican en FAE (epitelio
asociado al folículo o Placa de
Peyer)
Son células epiteliales
diferenciadas por influencia de
factores liberados por tejido
linfoide organizado adyacente,
flora intestinal y linfocitos B
intraepiteliales
Células M
toman y liberan antígenos
directamente a folículos adyacentes
Transporte vesicular de antígenos
Que activan la respuesta inmune en
las Placas de Peyer o folículos
linfoides
Alícuotas pequeñas de Antígenos de
la dieta inducen tolerancia
(Favorecen Células T CD4
supresoras, productoras de TGF-β,
supresión de respuestas pro
inflamatorias
Células M
Secretan CCL9 y CCL20
para promover el
reclutamiento de células
dendríticas a las placas
de Peyer y promover la
subsecuente
presentación antigénica
Sitio ideal para la
entrada de
microorganismos
(Salmonella, VIH,
priones
participación de las células dendríticas
Ubicación:
DC sub-epiteliales en
las placas de Peyer
zonas de células T
Nodulos mesentéricos
DC intraepiteliales en
la lámina propia•propia
CÉLULAS dendriticas “inmaduras” que inducen
anergia en células T Fenotipo CD11c+ producen
IL-10, TGFβ
Células dendríticas
poco
estimuladoras:
Generan tolerancia,
principalmente
IL-10
Células dendríticas
inmaduras (median
desarrollo de células
T reguladoras)
Flora intestinal
regula maduración
de células
dendríticas
Baja expresión de
moléculas co-
estimuladoras
CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES
SON CÉLULAS NO FAGOCÍTICAS QUE BAJO CONDICIONES
NO INFLAMATORIAS ESTÁN EQUIPADAS PARA PREVENIR LA
INVASIÓN A TRAVÉS DEL EPITELIO
EXPRESAN RECEPTORES TOLL (TLR), COMO SENSOR PARA
LA DETECCIÓN DE COMPONENTES DE AGENTES
INFECCIOSOS
FUNCIÓN DE APCS NO PROFESIONALES
NO EXPRESAN B7.1 NI B7.2, ICAM-1•
AUSENCIA DE ADECUADAS MOLÉCULAS CO-
ESTIMULADORAS = ANERGIA
Celulas epiteliales:
Barrera para Agentes extraños
(alimentos y bacterianos)
Pueden transportar Antígenos intactos
Mantiene íntimo contacto con los
linfocitos T intra-epiteliales de la lámina
propia a través de sus proyecciones
basolaterales
CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES
LIBERAN DEFENSINAS
PRODUCEN Y MODULAN LA EXPRESIÓN DE CITOKINAS
LIBERAN: IL-1Α, IL-1Β, ANTAGONISTA IL-1R, IL-6, IL-8, MCP-1,
TNF-Α, IGF-II, GM-CSF, TGF-Α, TGF-Β1-3
QUIMIOCINAS QUE ATRAEN NEUTRÓFILOS
IL-7, PAPEL EN LA ONTOGENIA EXTRATÍMICA
Linfocitos T intra-epiteliales:
Especificidad limitada de TCR (tanto αβ como γδ), Diferenciación oligoclonal
40% son TCR γ δ•
Son extra-tímicos MADURAN en las criptas intestino delgado por acción de la IL-7 producida
en el epitelio
Regulan la producción de IgAs
Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparación del tejido dañado durante la
inflamación
Reconocen Ag sin procesamiento previo
Características de la
IgA
Inmunoglobulina no
inflamatoria,
GENERALMENTE SE
une débilmente el
complemento
Abunda en las
secreciones
En la circulación se
encuentra en forma
monomérica, mientras
que en las secreciones
está en forma dimérica
Componente secretor lo
protege de las enzimas
proteolíticas
El cambio de isotipo T dependiente se lleva a cabo en las placas de
Peyer y es inducido por TGF-B y la interacción CD40-CD40-L
ABRIL y BAFF sustituyen la señal CD40-CD40L pero es
necesaria la presencia de TGF-B
3. Las bacterias estimulan la liberación de mediadores de
las células dendríticas que selectivamente inducen el
cambio de isotipo a IgA
La activación del complemento por la vía clásica es a través de la
proteína Cq1.
La proteína Cq1 es homologa a la MBL (Lectina – enlazante de
manosa)
La interacción de MBL con residuos no galactosidados de
anticuerpos como IgG.
La IgA secretora en el tejido linfoide asociado a la mucosa es
galactosidada.
Formas aberrantes no galactosidadas de IgA1 pueden ser
sensibilizadas previamente en los órganos linfoides y migrar a la
mucosa donde activan el complemento.
Esto se ha observado en la Nefropatía mediada por IgA.
FUNCIONES DE LA IgA SECRETORA:
EXCLUSIÓN ANTIGÉNICA, IMPIDE LA ENTRADA DE
ANTÍGENOS
EXPULSA ANTÍGENOS DE LA LÁMINA PROPIA
UTILIZANDO EN TRANSPORTE A TRAVÉS DEL
RECEPTOR DE IG POLIMÉRICA
FACTORES QUE FAVORECEN LA LIBERACIÓN DE sIgA:
TGF-b MEDIA EL CAMBIO DE ISOTIPO•
IL-6 INDUCTOR DE LA PRODUCCIÓN DE IGA•
TNFa INDUCE LA LIBERACIÓN DEL COMPONENTE
SECRETOR
LACTANCIA MATERNA, CALOSTRO, RICO EN ESTAS
CITOKINAS
La leche materna constituye la culminación de doscientos millones de añosde presión evolutiva en los mamíferos como única fuente de alimentos para elrecién nacido.
Provee de alimentosCompuestos activos:CrecimientoDesarrollo cognitivoDefensa frente a patógenosEstimulación del establecimiento de la flora intestinalDesarrollo de la estructura del epitelio gastrointestinalDesarrollo estructural del sistema inmune de las mucosas y la pielEstimulación y regulación funcional del sistema inmune
Las glándulas mamarias son parte del sistema inmune integrado de las mucosassecretando diversos componentes (células inmunocompetentes, Anticuerpos citocinas,receptores solubles etc. Estos componentes son producto de la estimulación antigénicaen las mucosas de la madre por distintas fuentes de antígenos por lo que reflejan elmicroambiente inmunológico de la madre durante el periodo de la lactancia.
Brandtzaetg, 2010
LA LECHE MATERNA ESTA DISEÑADA PARA INDUCIR TOLERANCIA:
1.- la leche materna contiene antígenos alimentarios (leche de vaca, maní, huevo, aeroalergenos)
En pequeñas dosis:400 ng/mL-1 .
2. Estos antígenos son procesados previamente en el sistema digestivo de la madre favoreciendo
la inducción de tolerancia en el niño
3.-Los antígenos se encuentran unidos a anticuerpos como IgA secretora y también IgG que
colaboran en la exclusión de antígenos potencialmente pro-inflamatorios.
4.-La permeabilidad del intestino del lactante es regulada por citocinas y factores de crecimiento
presentes en la leche materna (TG-beta, IL-10)
5. La proporción de células dendríticas del GALT del infante es baja comparado con el adulto y
son altamente tolerogénicas (CD103)
6.- Presentación de antígenos en el marco de un sistema inmune no desarrollado induce tolerancia.
7. La flora intestinal induce constantemente la producción de mecanismos reguladores de la
inflamación.
Verhasselt y col, 2010. Mucosal Immunology, 2010
La sensibilización con alérgenos inhalados en ratonas lactantes induce tolerancia en la
cría y protección frente al desarrollo de asma (Verhasselt, V. et al. Nat. Med. 14, 170–
175 (2008)
Soluble immunoglobulin A in breast milk is inversely associated with atopic dermatitis at early age: the PASTURE cohort study
Clinical & Experimental Allergy (2013) 44, 102-112.
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50 60
sIg
A u
g/m
L
CORRELACIÓN ENTRE LA SEVERIDAD DE LA DERMATITIS ATÓPICA Y LOS NIVELES DE IgA SECRETORA EN LECHE MATERNA EN UN GRUPO DE
LACTANTES VENEZOLANOS
mIgA vs Scorad:r= - 0.892,p<0.0001
Datos propios: Ingrid Rivera &. M. Mercedes Hernández
Sección de Inmunoquimica/ Consulta de dermatología pediátrica, Instituto de Biomedicina "Doctor Jacinto Convit”, 2014.
Señales de peligro
Bacterias
virus
Protozoarios helmintos
0%
20%
40%
60%
80%
100%
62 KDa 29,6 KDa 26,6 KDa 24 KDa
Po
rce
nta
je d
e
reco
no
cim
ien
to (
%)
Proteínas de S. flexneri que estimulan una respuesta de IgAsecretora en saliva
Amalia Pellin
Panare
Warao
Total
Datos propios
Seccion Inmunoquimica
Instituto de Biomedicina
EOMAST
IgE
(TNF-a, IL-6, IL-4, IL13)
Quimiocinas, Proteasas,
Histamina ,serotonina
Inflamación
Expulsión de vermes en el intestino
ADCC (larva migrante)
PBMayor, PCEo, NO, O2
MECANISMOS EFECTORES INDUCIDOS POR CITOCINAS TH2 DURANTE LA INFECCIÓN POR NEMÁTODOS
MECANISMO CITOCINA
Estimulación de la producción de IgE IL-4, IL-9, IL13
Infiltracción de eosinófilos,neutrófilos y mastocitos
IL_4, IL13, IL-5, IL9
Mastocitosis IL3, IL4, IL9
Hiperplasia de células caliciformes y producción de moco
IL_4, IL13, IL-5, IL9
Aumento en la expresión de moléculas de adhesión
IL_4, IL13
Aumento en la permeabilidad vascular
IL_4, IL13, IL-5
Hiperplasia del músculo liso IL-4, IL-9, IL13
Fibrosos sub epitelial IL_4, IL13, IL-5, IL9
Amplificación de la respuesta local mediada por el mastocito
Receptores Toll
IgE local
IL-6
TNFa
IL-4
IL-5Histamina
PAF
Proteoglicanos
ecosanoides
LUMENCD23
Hipersensibilidad inmediata
Modelo de transporte de la IgE mediada por CD23 propuesto por Berin y colaboradores (1998)
Posibles mecanismos inflamatorios en las vías respiratorias
NO SOMOS EL CENTRO DE
LA NATURALEZA
Los organismos han co-evolucionado por millones de años
creando mecanismos adaptativos que les permiten sobrevivir y
convivir entre ellos