UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALAUNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I,

Unidad Didáctica: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO Unidad Didáctica: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO

SÍNTESIS DE SÍNTESIS DE C O L E S T E R O L C O L E S T E R O L

Dr. Mynor A. Leiva EnríquezDr. Mynor A. Leiva Enríquez

Síntesis de mevalonatoSíntesis de mevalonato2 Acetil-CoA2 Acetil-CoA TIOLASATIOLASA

Acetoacetil-CoAAcetoacetil-CoA + CoA—S + CoA—SAcetoacetil-CoAAcetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O + Acetil-CoA + H2O HMG-CoA SINTASAHMG-CoA SINTASA

HMG-CoAHMG-CoAHMG-CoAHMG-CoA + 2NADPH + 2H+ + 2NADPH + 2H+ HMG-CoA REDUCTASAHMG-CoA REDUCTASA

MevalonatoMevalonato + 2NADP + CoA--SH + 2NADP + CoA--SH

El mevalonato y el colesterol formado, inhiben a la HMG-CoA Reductasa en el hígado, mediante activación de un FACTOR TRANSCRIPTOR DE UNA PROTEÍNA FIJADORA DE ELEMENTOS REGULADORES DE ESTEROL que provoca la represión de la represión de la transcripción de la transcripción de la HMG-CoA HMG-CoA REDUCTASA.REDUCTASA.

Síntesis de Unidades IsoprenoidesSíntesis de Unidades Isoprenoides

Mevalonato + ATPMevalonato + ATP MEVALONATO CINASAMEVALONATO CINASA

Mevalonato 5-Fosfato + ADPMevalonato 5-Fosfato + ADPMevalonato 5-Fosfato + ATPMevalonato 5-Fosfato + ATP FOSFOMEVALONATO CINASAFOSFOMEVALONATO CINASA

Mevalonato 5-Di-fosfato + ADPMevalonato 5-Di-fosfato + ADP

Síntesis de Unidades IsoprenoidesSíntesis de Unidades Isoprenoides

Mevalonato.5-di-Fosfato + ATPMevalonato.5-di-Fosfato + ATP DIFOSFO-MEVALONATO CINASA DIFOSFO-MEVALONATO CINASA Mevalonato 3-fosfo 5-Di-fosfato + ADPMevalonato 3-fosfo 5-Di-fosfato + ADP

Mevalonato 3-fosfo -5-Di-fosfatoMevalonato 3-fosfo -5-Di-fosfato DIFOSFOMEVALONATO DIFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASADESCARBOXILASA Difosfato de Iso-pentenilo + CO2 + PiDifosfato de Iso-pentenilo + CO2 + Pi UNIDAD ISOPRENOIDE.UNIDAD ISOPRENOIDE.

Síntesis de EscualenoSíntesis de Escualeno

Difosfato de Iso-pentenilo Difosfato de Iso-pentenilo ISOPENTENIL-DIFOSFATO ISOPENTENIL-DIFOSFATO ISOMERASA ISOMERASA

3,3-dimetilalil-difosfato3,3-dimetilalil-difosfato 3,3-dimetilalil-difosfato + Difosfato de 3,3-dimetilalil-difosfato + Difosfato de

isopenteniloisopentenilo CIS-PRENILO TRANSFERASACIS-PRENILO TRANSFERASA

Difosfato de Geranilo + P P iDifosfato de Geranilo + P P i

Mevalonato cinasa

Fosfomevalonato cinasa

Difosfomevalonato cinasa

Difosfo-mevalonato-descarboxilasa

Isopentenil

Difosfato

Isomerasa

Síntesis de EscualenoSíntesis de Escualeno

Difosfato de Geranilo + Difosfato de Difosfato de Geranilo + Difosfato de isopenteniloisopentenilo CIS-PRENILO TRANSFERASACIS-PRENILO TRANSFERASA

Difosfato de Farnesilo + P P iDifosfato de Farnesilo + P P i2 Difosfato de Farnesilo + NADPH + H+ 2 Difosfato de Farnesilo + NADPH + H+ ESCUALENO SINTETASA + ESCUALENO SINTETASA + Mg++ + Mg++ + Mn++Mn++

Escualeno + 2 P P i +Escualeno + 2 P P i +

Cis-Prenilo-transferasa

Cis-Prenilo-transferasa

Escualeno sintetasa

En el momento de obtener el DIFOSFATO DE FARNESILO, En el momento de obtener el DIFOSFATO DE FARNESILO, podemos encontrar las siguientes podemos encontrar las siguientes

vías alternativas (ajenas a la síntesis de Colesterol):vías alternativas (ajenas a la síntesis de Colesterol):

CIS-PRENILO TRANSFERASACIS-PRENILO TRANSFERASA DolicolDolicol

TRANS-PRENILO TRANSFERASATRANS-PRENILO TRANSFERASA

HemoHemo Cadena lateral de la Cadena lateral de la

UbiquinonaUbiquinona Proteínas preniladas.Proteínas preniladas.

Síntesis de LANOSTEROLSíntesis de LANOSTEROL

Escualeno + ½ O2 + FAD/NADPHEscualeno + ½ O2 + FAD/NADPH ESCUALENO EPOXIDASAESCUALENO EPOXIDASA

Epóxido de EscualenoEpóxido de Escualeno

Epóxido de EscualenoEpóxido de Escualeno OXIDOESCUALENO LANOSTEROL OXIDOESCUALENO LANOSTEROL

CICLASACICLASA Lanosterol.Lanosterol.

Síntesis de COLESTEROLSíntesis de COLESTEROL

Lanosterol + NADPH O2Lanosterol + NADPH O2 14des-metil-lanosterol 14des-metil-lanosterol

+ O2 NADP NAD+ O2 NADP NAD 14des-metil-lanosterol + O2 NADP NAD14des-metil-lanosterol + O2 NADP NAD

Cimosterol CimosterolCimosterol Cimosterol ISOMERASAISOMERASA

∆∆7-24 7-24 -colestadienol + NADP O2-colestadienol + NADP O2

Síntesis de COLESTEROLSíntesis de COLESTEROL

∆∆7-24 7-24 -colestadienol + NADP O2-colestadienol + NADP O2 Desmosterol Desmosterol

(24-Dehidrocolesterol)(24-Dehidrocolesterol)Desmosterol + NADPHDesmosterol + NADPH ∆∆24 24 ––REDUCTASAREDUCTASA

ColesterolColesterol

RegulaciónRegulaciónInsulina HTInsulina HT (en la abundancia) (en la abundancia)+ proteinfosfatasa+ proteinfosfatasareductasa cinasa reductasa cinasa inactiva.inactiva.+proteinfosfatasa+proteinfosfatasaHMG-CoA-Red. HMG-CoA-Red. ActivaActiva

aumento de colesterol aumento de colesterol aumento de oxiesterolesaumento de oxiesteroles

menos síntesis de enzima menos síntesis de enzima reductasareductasa

RegulaciónRegulaciónGlucagón (en la escasez)Glucagón (en la escasez)– Aumenta AMP’cAumenta AMP’c– Aumenta inhibidor-1-P activoAumenta inhibidor-1-P activo– Disminuye proteinfosfatasaDisminuye proteinfosfatasa

--aumenta reductasa cinasa a--aumenta reductasa cinasa a--se inhibe (por fosforilación) HMG-CoA-reductasa--se inhibe (por fosforilación) HMG-CoA-reductasa--disminuye síntesis de colesterol--disminuye síntesis de colesterol

0.6 g/dl Acidos Biliares 0.4g-/dl.HECES.

Circulación EnterohepáticaVena porta Hepática

Colédoco

C

ECAcidosbiliares

EC

ECC

Ileon

Dieta (0.4 g/d)

HDL

IDL

LDL

VLDL Quilomicrón

QuilomicrónRemanente

A-I

Reserva deColesterol

sin esterificarEC

Acidos Biliares(Reserva total 3 a 5)

Síntesis

VLDL remanente

Receptorde LDL

Receptor delQuilomicrón

Receptor de LDLApo-B-100, E

C

EC

Síntesis

C

C

En la próxima clase revisaremos los aspectosgenerales de las Lipoproteínas Plasmáticas

Tí tulo principal

C olumn a 1

C olumn a 2

C olumn a 3

Ajusten su estudio de los temas, a los objetivos definidos para cada uno.Mis mejores deseos para ustedes en el Tercer Parcial. Dr. Leiva.