DOCENTE : DRA. NELLY SÁNCHEZ MEGO

ALUMNOS : GONZALES RODRÍGUEZ ULISES

JARA DÍAZ RONALD LARIOS MENDOZA JAVIER

IVÁN MALAVER MESTANZA ERYKA JAANYNA

CICLO : 2008-II

SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS E

HIPOFISIARIOS

CHICLAYO, 2009

SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS

ANATOMÍAEl hipotálamo es un órgano del sistema nervioso, constituido fundamentalmente por sustancia gris y situado en la porción ventral del diencéfalo. Está limitado lateralmente por estructuras subtalámicas y por la cápsula interna, medialmente se relaciona con el tercer ventrículo, frontalmente con la lámina terminal, comisura anterior y quiasma óptico, posteriormente con el tronco cerebral y comisura posterior; dorsalmente con el tálamo y ventralmente se continúa con el infundíbulo y tallo pituitario

En el hipotálamo, e independientemente de la peculiar citoarquitectura de sus regiones, en relación con su división en determinadas zonas de acuerdo a la consideración de hipotéticos cortes frontales (medial, intermedio y lateral) o sagitales (anterior o supraóptico, medio o tuberal y posterior o mamilar), se han delimitado diferentes núcleos, con funciones más o menos bien definidas.Conforme a un corte sagital del hipotálamo, en la parte anterior tendríamos los núcleos paraventriculares, supraópticos, preópticos, supraquiasmáticos e hipotálamicos anteriores; en la parte media se encontrarían la zona tuberal y los núcleos dorsomedial, ventromedial y arcuato; y, por último, en la parte posterior radicarían los cuerpos mamilares y los núcleos premamilares e hipotalámicos posteriores.

EMBRIOLOGÍAEn relación con el desarrollo del SNC, hemos de recordar en primer lugar cómo el cerebro anterior o prosencéfalo consta de una parte central o diencéfalo y de dos expansiones laterales (hemisferios cerebrales) o telencéfalo. El diencefálo va a comprender a su vez el tálamo, hipotálamo, epitálamo y subtálamo.Al comienzo del desarrollo embriológico (tercera semana) se observan tres engrosamientos, en dirección cráneo-caudal, en las paredes laterales del tercer ventrículo, que van a originar respectivamente el epitálamo, talamo e hipotálamo. El futuro hipotálamo se forma a partir de proliferación de neuroblastos del engrosamiento inferior, separado del engrosamiento medio por el surco hipotalámico surgiendo con posterioridad en su superficie ventral los cuerpos mamilares.Paralelamente tiene lugar el desarrollo de la hipófisis que presenta un doble origen.La hipófisis anterior (adenohipófisis) procede de una evaginación ectodérmica (bolsa de Rathke) proveniente del techo de la cavidad oral que va a dar origen a la “pars distalis”, “pars tuberalis” y “pars intermedia” hipofisarias. En la quinta semana esta formación contacta con una proliferación procedente del suelo del diencéfalo, que va a constituir la eminencia media, el infundíbulo y la “pars nervosa” de la hipófisis (neurohipófisis o hipófisis posterior). En la octava semana desaparecerá finalmente la conexión entre la bolsa de Rathke y la cavidad oral.

FISIOLOGÍAEl hipotálamo interviene en diferentes funciones del organismo: neuroendocrinas, autonómicas, neuroinmunes, control de temperatura, apetito y del comportamiento, etc.Al analizar la estructura y función hipotalámica, podemos resumidamente distinguir los siguientes aspectos fundamentales.

Producción de hormonas hipofisotropasTiene lugar a partir de las neuronas de la división parvicelular de los núcleos paraventriculares, arcuato, periventriculares, dorsomedial y ventromedial, que reciben a su vez influencias estimuladoras, inhibidoras o moduladoras a través de la acción de diversos neurotransmisores liberados por neuronas de niveles superiores del SNC. Dentro de estos neurotransmisores nos encontramos con sustancias monoaminérgicas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina), aminoácidos (ácido γ-amino butírico [GABA],glutamina) o péptidos (sustancia P, endorfinas, vasopresina, etc.)Se han definido estrictamente seis hormonas hipotalámicas hipofisotropas.

Se trata de moléculas peptídicas como la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, gonadotropin releasing hormone), la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone), la hormona liberadora de tirotropina (TRH, tirotropin releasing hormone), la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, growth hormone releasing hormone), la hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH, growth hormone inhibiting hormone) o somatostatina, o bien de una amina (dopamina), como es la hormona inhibidora de la secreción de prolactina o PIH (prolactin inhibiting hormone). En cuanto a la existencia de un factor liberador de prolactina o PRF (prolactin releasing factor), no está bien identificada su estructura, habiéndose pensado pudiera tratarse de la TRH o del VIP (vasoactive intestinal polypeptide).

Estas hormonas son secretadas a nivel de la eminencia media hipotalámica, desde dónde se vehiculan a través de un sistema vascular porta hipofisario para finalizar en la adenohipófisis y estimular o inhibir a ese nivel la liberación de las correspondientes hormonas hipofisarias

Las hormonas hipofisarias actuando sobre las glándulas endocrinas “diana” producen las correspondientes hormonas periféricas que establecerán un proceso de retroalimentación negativo o positivo de “asa larga” en relación con la secreción de hormonas adenohipofisarias o hipofisotropas hipotalámicas (long loop feedback). Por su parte, las hormonas hipofisarias van a desarrollar

un sistema de retroalimentación negativo de “asa corta” en relación con la secreción de hormonas hipofisotropas hipotalámicas (“short loop feedback”)

Producción de hormonas neurohipofisariasA partir de grandes neuronas de los núcleos supraópticos y paraventriculares tiene lugar la secreción de dos hormonas peptídicas (oxitocina y vasopresina), que se realiza de forma paralela con sus correspondientes neurofisinas I y II. Estas neuronas, cuyos axones terminan a nivel de la hipófisis posterior o neurohipófisis, depositan en ese lugar los productos de secreción (neurocrinia). En resumen, oxitocina y vasopresina son en realidad hormonas genuinamente hipotalámicas, siendo la hipófisis posterior un mero lugar de depósito. Se ha descrito asimismo cómo, a partir de un pequeño sistema porta, las hormonas neurohipofisarias pueden influir sobre la secreción de las hormonas adenohipofisarias.

Regulación de funciones viscerales, autónomicas o del comportamientoEntre las funciones principales a coordinar, a nivel hipotalámico, están la regulación de la temperatura, apetito, emoción, libido, sueño, ritmos biológicos, memoria y determinadas funciones autonómicas (cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales). A este respecto, el hipotálamo establece múltiples conexiones con diferentes estructuras del SNC. Constituye una estación de determinadas aferencias, procedentes del sistema reticular, sistema límbico, área olfatoria y córtex cerebral.Del mismo parten a su vez eferencias que se transmiten a través del fascículo longitudinal posterior (núcleos motores y autonómicos del tronco cerebral, núcleos autonómicos del asta intermediolateral medular, etc.), mamilo-tegmental y mamilo-talámico. Por lo que se refiere a la función ejercida por los diversos núcleos hipotalámicos, se ha observado cómo la lesión del núcleo ventromedial hipotalámico y la estimulación del hipotálamo lateral favorecen el desarrollo de hiperfagia y obesidad, al tiempo que lesiones del hipotalámo anterior contribuyen a la aparición de hipertermia y la afectación bilateral del

hipotálamo posterior y del mesencéfalo rostral conducen a la manifestación de poikilotermia.

SÍNDROME HIPOTALÁMICOViene determinado por la presencia de un conjunto de síntomas y signos que se asientan en alteraciones orgánicas o funcionales del hipotálamo.

ETIOLOGÍALas causas fundamentales de patología hipotalámica son las siguientes: alteraciones genéticas o embriopáticas hipotalámicas, lesiones traumáticas, quistes, tumores, lesiones infiltrativas, inflamatorias o infecciosas, estrés físico o psíquico, enfermedades sistémicas (malnutrición, obesidad, cirrosis, insuficiencia renal,etc.), estímulos neurológicos periféricos (toracotomía, herpes zoster torácico, traumatismo de la médula espinal), drogas (psicofármacos, narcosis por monóxido carbono) y otras causas (hipertensión intracraneal benigna, silla turca vacía, aracnoiditis quiasmática suprasellar, etc.).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La afectación hipotalámica puede reflejarse en una serie de repercusiones clínicas, cuyas características cuantitativas y cualitativas dependen de diferentes factores tales como edad del individuo, tiempo de evolución y extensión del proceso lesional.

Disfunción Hipofisaria Anterior

La disminución de secreción de hormonas hipotalámicas hipofisotropas estimuladoras conduce a una insuficiencia adenohipofisaria parcial o total, con defecto de producción de hormona estimuladora del tiroides [TSH], hormona adrenocorticotropa [ACTH], hormona del crecimiento [GH] u hormonas gonadotropas. Por el contrario, el déficit de secreción de PIH va a conducir al desarrollo de hiperprolactinemia.Otras alteraciones más sutiles pueden radicar en una mera distorsión de los ritmos circadianos de secreciones hormonales hipotalámicas o en un incremento de la producción ocasional de hormonas hipofisiotropas hipotalámicas: pubertad precoz (GnRH), acromegalia (GHRH), síndrome de Cushing (CRH).El defecto de secreción de GH, por déficit de producción de GHRH, forma parte con frecuencia de los síndromes de “defectos de desarrollo de la línea media”, enanismos por deprivación afectiva o disfunción neurosecretora. En cuanto al cuadro conocido como “déficit idiopático de la secreción de GH”, que en ocasiones se asocia a anormalidades de secreción de otras hormonas hipofisarias, parece evidenciarse mediante resonancia magnética (RM) en un 43% de casos una ausencia de infundíbulo, al tiempo que parece objetivarse en ocasiones un desorden en la secreción de GHRH, motivada por defecto neurotransmisor dopaminérgico.Un exceso de producción de GH (gigantismo o acromegalia), por secreción aumentada de GHRH, se ha confirmado en gangliocitomas hipotalámicos.El defecto de secreción de GnRH, por directa lesión hipotalámica o secundario a hiperprolactinemia, dependiendo de la edad del paciente, puede traducirse en pubertad retrasada, amenorrea, disfunción eréctil o esterilidad. Entre las causas más frecuentes de defectos específicos de GnRH, además de los casos catalogados como idiopáticos, están el síndrome de Kallman, la anorexia nerviosa, el ejercicio físico excesivo y el estrés psíquico.

La pubertad precoz verdadera o central puede deberse a producción de GnRH de carácter eutópico (incremento de su libe- ración a partir de su lugar normal) o ectópico (producción en lugar anómalo). Se han descrito cuadros idiopáticos (etiología no definida) o bien relacionados con la presencia de hamartomas hipotalámicos, neurofibromatosis, astrocitomas, gliomas, etc.

Puede surgir hiperprolactinemia por afectación hipotalámica (disminución de producción de PIH) o por distorsión del tallo hipofisario (no llegada de PIH a nivel hipofisario), siendo en ambas circunstancias los valores plasmáticos de prolactina raramente superiores a 100 ng/ml. Muchas hiperprolactinemias, en un principio consideradas idiopáticas, se relacionaron posteriormente con patologías hipotalámicas definidas, conforme se pudo comprobar con el uso de las modernas técnicas neurorradiológicas.

La administración de neurolépticos, que bloquean la actividad dopaminérgica, constituyen asimismo una de las causas más frecuentes de hiperprolactinemia.El hipotiroidismo terciario por déficit de TRH es una entidad poco frecuente, y aún lo es menos el cuadro clínico derivado de un déficit hipotalámico de CRH.A partir de la secreción ectópica de CRH por gangliocitoma hipotalámico se ha llegado a describir la presencia de un síndrome de Cushing.

Alteraciones Neurohipofisarias

Si bien la presencia de adenomas hipofisarios u otra patología hipofisaria circunscritas a la silla turca no suele acompañarse de diabetes insípida, la existencia de lesiones hipotalámicas primarias o secundarias a fenómenos compresivos suele seguirse de la aparición de diabetes insípida por disminución de la secreción de vasopresina.La lesión del tallo hipofisario (cirugía, traumatismo, etc.) puede manifestarse inicialmente por un aumento de la liberación de la vasopresina preformada, para ulteriormente asistir a una normalización de la secreción o a un defecto permanente de la misma (lesión hipotalámica).El estímulo en la liberación de vasopresina (SIADH o “síndrome de secreción inadecuada de ADH”) es otra de las manifestaciones, si bien poco frecuente, de la posible presencia de alteraciones hipotalámicas.Manifestaciones derivadas del crecimiento de lesiones ocupantes de espacio.

Masas selares o paraselares (tumores, procesos infiltrativos, etc.) originan por su crecimiento, junto con el correspondiente desarrollo de un “síndrome hipotalámico”, otra serie de manifestaciones derivadas de la compresión de aquellas estructuras sitas en su vecindad, tales como: compresión de quiasma y nervios ópticos (defectos campimétricos, escotomas, pérdida de percepción de colores, ceguera), compresión de pares craneales por invasión de seno cavernoso (III,IV, VI y ramas oftálmica y maxilar del V), invasión esfenoidal (obstrucción nasofaríngea, infección, pérdida de líquido cefalorraquídeo), compresión de lóbulos frontal o temporal, aumento de la presión intracraneal, etc.

Manifestaciones No Endocrinas

Pueden afectarse las siguientes funciones del organismo.

Alteraciones de la regulación de la temperatura.

Comprenden la presencia de cuadros de hipertermia, hipotermia o poikilotermia.

Alteraciones del comportamiento alimentario.

Se ha descrito el desarrollo de hiperfagia (bulimia) con la subsiguiente presencia de obesidad, en relación generalmente con afectación hipotalámica a nivel del núcleo ventromedial.De forma opuesta, de otras lesiones hipotalámicas puede derivarse el desarrollo de anorexia y afagia. En el “síndrome diencefálico de la infancia”, causado fre-cuentemente por gliomas hipotalámicos, nos encontramos con la asociación de emaciación y fracaso de crecimiento, a pesar de una ingesta aparentemente normal.

Alteraciones de la ingesta acuosa. Caracterizadas por la posible presencia de compulsión en la bebida, adipsia o hipernatremia.

Alteraciones del sueño y del estado de conciencia. Puede abarcar la existencia de episodios de somnolencia, reversión del ritmo del sueño, mutismo aquinético o situaciones comatosas.

Alteraciones del comporatamiento.

Estados de rabia, agresividad, hipersexualidad, labilidad emocional y cuadros alucinatorios.

Alteraciones sistema nervioso autónomo.

Existencia ocasional de manifestaciones tales como edema pulmonar, arritmias cardíacas o alteraciones esfínterianas.

Enfermedades periódicas.

Se agrupan procesos como la epilepsia diencefálica, síndrome de Kleine-Levin (somnolencia, hiperactividad, irritabilidad, aumento de apetito e hipersexualidad) o síndrome de descargas periódicas (Wolff).

DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DEL SÍNDROME HIPOTALÁMICO

A continuación enumeramos brevemente las principales características de aquellos procesos que se acompañan de síndrome hipotalámico.

Lesiones Genéticas Y Embriopáticas

Síndromes de defectos de desarrollo de “línea media”. Existen varios grados de extensión lesional, con afectación de tractos ópticos y olfatorios, septum pellucidum, cuerpo calloso, comisura anterior, hipotálamo e hipófisis. Se presentan malformaciones tales como labio o paladar hendido, ciclopia, holoprosencefalia, displasia septo-óptica, etc.

Defectos congénitos en la base del cráneo. Herniación de hipófisis y tallo pituitario a través del suelo selar (encefalocele basal), que causa hipopituitarismo y diabetes insípida, al tiempo que produce una distorsión de las conexiones hipotalámicas.

Síndrome de Kallman. Caracterizado por anosmia e hipogonadismo hipogonadotrópico, como consecuencia de una alteración del desarrollo de las neuronas productoras de GnRH y del bulbo olfatorio. Existe a veces asociación a ataxia cerebelosa, ceguera a los colores, labio y paladar hendido y retraso mental. Puede obedecer a una herencia autosómica dominante o recesiva, o bien ligada al cromosoma X.

Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático. Hipogonadismo aislado, con ausencia de anosmia. En ocasiones puede presentarse en familias de pacientes con síndrome de Kallman.Existen otros múltiples síndromes, con o sin lesión hipotalámica definida, que muestran diferentes tipos de herencia y que se traducen clínicamente por la existencia de hipogonadismo, obesidad y una serie de manifestaciones asociadas, específicas de cada cuadro clínico (diabetes, talla corta, retraso mental, sordera, retinopatía pigmentaria, etc.). Así, tenemos los síndromes de Laurence-Moon, Bardet-Biedl, Edwards, Allstrom-Hallgren, Rud, Moebius y Prader-Willi.

Lesiones traumáticas

Debidas a traumatismos craneales, intervenciones quirúrgicas (sección tallo hipofisario) o utilización de radioterapia a nivel cerebral.

Tras una lesión traumática, junto a la posible pérdida de conciencia y la afectación visual o de pares craneales, podemos hallar desde defectos aislados hormonales hasta el desarrollo de panhipopituitarismo con diabetes ínsipida. Dentro de las 72 horas posteriores al comienzo del cuadro puede comprobarse un aumento en plasma de hormonas adenohipofisarias y de vasopresina (liberación aguda), para posteriormente recuperarse los niveles de las mismas o bien establecerse de forma definitiva una insuficiencia hipofisaria o una

diabetes insípida. La presencia de esta última entidad y la elevación de prolactina (por defecto de PIH) constituyen siempre un evidente signo de origen lesional hipotalámico.

La afectación del tallo, que también puede encontrarse tras la cirugía hipofisaria, configura el denominado “síndrome de aislamiento hipofisario”. La radiación de neoplasias cerebrales o nasofaríngeas se acompaña, en 1% o 2% de los pacientes, de disfunción hipotalámica endocrina y de cambios de comportamiento.

PROCESOS GRANULOMATOSOS, INFILTRATIVOS, INFLAMATORIOS E INFECCIOSOS

Tuberculosis. A partir de una meningitis basilar o de la presencia de tuberculomas aislados puede tener lugar una participación hipotalámica con el consiguiente compromiso lesional.

Sarcoidosis. Entre un 1% a 5% de sarcoidosis puede encontrarse afectación del SNC, apareciendo entonces compromiso hipotalámico en un 10%-20% de casos, con las consiguientes manifestaciones endocrinológicas de índole hipotalámica.Granuloma de células gigantes. El compromiso suele radicar con preferencia a nivel de la adenohipófisis (hipofisitis granulomatosa), con apenas compromiso de la neurohipófisis, infundíbulo e hipotálamo.

Granuloma eosinófilo (histiocitosis X). Esta entidad se caracteriza por proliferación e infiltración histiocitaria que afecta a diferentes órganos, entre ellos al hipotalámo (50% de casos), manifestándose clínicamente de manera especial en forma de diabetes insípida. Se asocia a lesiones osteolíticas en cráneo, mandíbula y huesos largos (25%).

Hipofisitis linfocitaria. De predominio femenino (60%-70%), reconoce un origen autoinmune y se evidencia especialmente durante la gestación y en el posparto. Se puede asociar en un 20%-25% de casos a otras endocrinopatías autoinmunes (tiroiditis). Se manifiesta por signos deficitarios hormonales adenohipofisarios y en ocasiones da lugar a una expansión selar o supraselar, si bien raramente pueden afectarse tallo pituitario e hipotálamo.

Absceso hipofisario. De origen bacteriano o fúngico, se encuentra en relación con sinusitis esfenoidal, infecciones de estructuras adyacentes, meningitis, etc.Otros procesos a considerar en este apartado son la hemocromatosis, mucoceles esfenoidales, criptococosis o cisticercosis.

Procesos vascularesLos aneurismas de la carótida interna en los trayectos cavernoso, infraclinoideo o supraclinoideo pueden semejar en ocasiones una masa selar o paraselar. La presencia de calcificaciones parietales es específica, pero puede inducir confusiones con craneofaringiomas.

Estrés físico o psíquicoComo consecuencia de estímulo o inhibición en la liberación de hormonas hipotalámicas hipofisotropas, puede en estas circunstancias objetivarse un aumento de los niveles de ACTH, GH y prolactina o disminución de TSH y hormonas gonadotropas (amenorrea hipotalámica).

Enfermedades sistémicasLa malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, cirrosis hepática e insuficiencia renal entre otras patologías pueden, asimismo, inducir la aparición de diversas disfunciones endocrinológicas a través de alteraciones primarias a nivel hipotalámico.

Tumores hipotalámicos, hipofisarios y sillares

Tumores hipofisariosLos adenomas de la hipófisis son la causa más frecuente de los síndromes de hipersecreción de hormonas hipofisarias en el adulto.Representan alrededor del 10% de todas las neoplasias intracraneales. En las autopsias se encuentran microadenomas (<10 mm de diámetro) insospechados hasta en el 25% de las hipófisis. También en los estudios de imagen de esta glándula se detectan pequeñas lesiones en al menos 10% de las personas normales.

PatogeniaLos adenomas hipofisarios son neoplasias benignas originadas en uno de los cinco tipos celulares de la hipófisis anterior. El fenotipo clínico y bioquímico de estos tumores depende del tipo celular del que proceden. Así, los derivados de las células lactotropas (PRL), somatotropas (GH), corticotropas (ACTH), tirotropas (TSH) o gonadotropas (LH, FSH) secretan un exceso de la hormona correspondiente. Los tumores plurihormonales expresan que combinaciones de GH, PRL, TSH, ACTH y de la subunidad alfa de la glucoproteína hormonal se diagnostican mediante análisis inmunocitoquímicos o por las manifestaciones clínicas de características combinadas de estos síndromes de hipersecreción hormonal. Desde un punto de vista morfológico, estos tumores pueden

originarse a partir de un solo tipo celular polisecretor o estar formados por células con funciones distintas dentro del mismo tumor.

Los tumores con actividad hormonal se caracterizan por tener secreción autónoma, con escasa respuesta a las vías fisiológicas normales de inhibición. No siempre existe correlación entre la producción hormonal y el tamaño del tumor. Los pequeños adenomas con secreción hormonal pueden producir perturbaciones clínicas importantes, mientras que otros adenomas de mayor tamaño pero productores de menores cantidades de hormonas pueden ser clínicamente silenciosos y pasar inadvertidos (si no producen efectos compresivos centrales).Alrededor de la tercera parte de todos los adenomas no son funcionantes y no producen un síndrome clínico hipersecretor claro. Una gran parte proceden de células gonadotropas y pueden secretar subunidades alfa y beta de glucoproteínas de las hormonas o, en muy raras ocasiones, gonadotropinas intactas circulantes. Los carcinomas hipofisarios verdaderos, con metástasis extracraneales confirmadas, son extraordinariamente raros.

Casi todos los adenomas hipofisarios son de origen monoclonal, lo cual implica la adquisición de una o varias mutaciones somáticas que les confieren una ventaja selectiva de crecimiento. De acuerdo con su origen clonal, la extirpación quirúrgica completa de los pequeños adenomas hipofisarios suele curar la hipersecreción hormonal. Sin embargo, las hormonas hipotalámicas, como la GHRH o la CRH, además de intervenir en la regulación endocrina, estimulan también la actividad mitótica de sus respectivas células diana hipofisarias. Por tanto, los pacientes con raros tumores abdominales o torácicos secretores de GHRH o CRH ectópicas pueden presentar hiperplasias de células somatotropas o corticotropas.

En el desarrollo de los tumores hipofisarios intervienen varios acontecimientos genéticos causales. La patogenia de las formas esporádicas de acromegalia resulta especialmente informativa como modelo de tumorigénesis. La GHRH, tras unirse a su receptor somatotropo acoplado a la proteína G, utiliza el monofosfato de adenosina (AMP) cíclico como segundo mensajero para estimular la secreción de GH y la proliferación de las células somatotropas. Un subgrupo (alrededor de 35%) de los tumores hipofisarios secretores de GH contienen mutaciones en Gs (Arg 201 Cys o His; Gln 227 Arg) que inhiben la actividad de la trifosfatasa de guanosina (GTPasa) intrínseca.

La consecuencia es una elevación inespecífica del AMP cíclico, inducción de Pit-1 y activación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMP cíclico (cyclic AMP response element binding protein, CREB), con la consiguiente estimulación de la proliferación de las células somatotropas.

En los macroadenomas grandes o infiltrantes se han encontrado pérdidas de heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) características en varios cromosomas, lo que indica la presencia de posibles genes supresores de tumores en estos loci. Se encuentra LOH de la región cromosómica 11q13, 13 y 9 en hasta 20% de los tumores hipofisarios esporádicos, tanto productores de GH como de PRL o ACTH, y en algunos tumores no funcionantes.

Los factores de crecimiento estimulan el desarrollo de los tumores hipofisarios. En la hipófisis abunda el factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF), que, según se ha demostrado, estimula la mitogénesis de las células hipofisarias. Otros factores que intervienen en el inicio y la promoción de los tumores hipofisarios son la pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa (como sucede en el hipotiroidismo o el hipogonadismo primario) y la angiogénesis paracrina o estimulada por los estrógenos. Las características del crecimiento y del comportamiento de las neoplasias podrían también depender de varios oncogenes activados, entre los que se encuentran RAS y el gen transformador de tumores hipofisarios (pituitary tumor transforming gene, PTTG).

Craneofaringiomas: derivan de la bolsa de Rathke. Ocupan un lugar próximo al tallo de la hipófisis y suelen extenderse hacia la cisterna suprasillar. A menudo son tumores grandes, quísticos y localmente infiltrantes. Muchos presentan calcificaciones focales características en las radiografías y en la CT del cráneo.

Más de la mitad de los casos afectan a pacientes menores de 20 años, en los que suelen provocar signos de aumento de la presión craneal como cefaleas, vómitos, edema de papila e hidrocefalia. Hay síntomas relacionados con anomalías del campo visual, alteraciones de la personalidad y deterioro cognoscitivo, lesiones de los pares craneales, trastornos del sueño y aumento de peso. Son frecuentes las alteraciones de la hipófisis anterior y la diabetes insípida. Alrededor de la mitad de los niños afectados sufren retraso del crecimiento.

Los CORDOMAS SILLARES suelen manifestarse con erosiones óseas en el clivus, infiltración local y, a veces, calcificaciones. Se observa tejido hipofisario normal en la MRI, lo que permite distinguir entre cordomas y adenomas hipofisarios agresivos. La aspiración con aguja fina obtiene un material mucoso.Los meningiomas originados en la región sillar pueden ser difíciles de distinguir de los adenomas hipofisarios no funcionantes. Los meningiomas resaltan de manera característica en las imágenes de MRI, y pueden poner de manifiesto

calcificación o erosión ósea. Los meningiomas pueden producir síntomas de compresión. La HISTIOCITOSIS X abarca diversos síntomas relacionados con focos de granulomas eosinófilos. Estas lesiones granulomatosas visibles en la MRI se asocian a diabetes insípida, exoftalmos y lesiones osteolíticas en sacabocados (enfermedad de Hand-Schüller-Christian), así como a una erupción cutánea axilar característica. En raras ocasiones afectan al tallo hipofisario.

En alrededor de 3% de los pacientes con cáncer se producen metástasis hipofisarias. Los depósitos metastásicos hematógenos afectan de forma casi exclusiva a la hipófisis posterior. Por tanto, la primera manifestación de una metástasis hipofisaria de un tumor pulmonar, gastrointestinal, mamario o de otra localización puede ser la diabetes insípida. Alrededor de la mitad de las metástasis hipofisarias son de cáncer de mama y el 25% de las pacientes con este tipo de cáncer presentan metástasis hipofisarias. En raras ocasiones, la afección del tallo hipofisario produce insuficiencia hipofisaria anterior. En la MRI puede resultar difícil diferenciar una lesión metastásica de un adenoma hipofisario agresivo y en ocasiones es necesario el estudio histológico del tejido tumoral extirpado para llegar al diagnóstico. En la silla pueden encontrarse también linfomas, leucemias o plasmocitomas primarios o metastásicos.

LOS HAMARTOMAS HIPOTALÁMICOS Y LOS GANGLIOCITOMAS nacen de astrocitos, oligodendrocitos y neuronas y muestran distintos grados de diferenciación. Estos tumores pueden expresar neuropéptidos hipotalámicos como GnRH, GHRH o CRH en cantidades excesivas. En los tumores productores de GnRH, los niños padecen pubertad precoz, retraso psicomotor y convulsiones asociadas a la risa. El tratamiento médico de los hamartomas productores de GnRH con análogos a laGnRH de acción prolongada inhibe de manera eficaz la secreción de gonadotropina y controla el desarrollo puberal. Algunos raros hamartomas se acompañan de anomalías craneofaciales, ano imperforado, trastornos cardíacos, renales y pulmonares e insuficiencia hipofisaria (síndrome de Pallister-Hall). Los hamartomas hipotalámicos suelen ser contiguos a la hipófisis, lo que dificulta el diagnóstico por MRI antes de la operación. La comprobación histológica de la presencia de neuronas hipotalámicas en el tejido extirpado por cirugíatransesfenoidal puede ser la primera indicación de que se trata de una lesión primitivamente hipotalámica.

Los GLIOMAS HIPOTALÁMICOS Y LOS GLIOMAS ÓPTICOS afectan sobre todo a niños y suelen manifestarse con pérdida visual. En los adultos, estos tumores son más agresivos y en alrededor de la tercera parte de los casos se asocian a neurofibromatosis.

Los TUMORES CEREBRALES DE CÉLULAS GERMINALES pueden localizarse en la región sillar. Entre ellos se encuentran los disgerminomas, que se relacionan con diabetes insípida, pérdida visual y, en raras ocasiones, metástasis. Los germinomas, carcinomas embrionarios, teratomas y coriocarcinomas pueden afectar a la región parasillar y secretar hCG. Estos tumores de células germinales producen pubertad precoz, diabetes insípida, alteraciones del campo visual y trastornos de la sed. Muchos pacientes tienen deficiencia de GH y talla corta.

QUISTESDe localización selar o supraselar, se describen los siguientes tipos de quistes:

QUISTES DE RATHKE: La falta de obliteración de la bolsa de Rathke durante el desarrollo puede conducir a la formación de estos quistes que son pequeñas formaciones (<5 mm) rodeadas de epitelio escamoso; estos quistes se encuentran en alrededor de 20% de las autopsias. Aunque los quistes de la hendidura de Rathke no suelen crecer y a menudo sólo se diagnostican de manera fortuita, alrededor de la tercera parte se manifiesta durante la edad adulta con síntomas de compresión, diabetes insípida e hiperprolactinemia por compresión del tallo. Más raro es el desarrollo de hidrocefalia interna. La visualización de la pared del quiste en la MRI, que permite distinguir estas lesiones de los craneofaringiomas, facilita el diagnóstico de sospecha antes de la intervención. El contenido del quiste oscila entre un líquido similar al LCR y un material mucoso. Los quistes aracnoideos son raros y en la resonancia magnética producen una imagen isointensa con relación al líquido cefalorraquídeo.

Derivados de restos del epitelio escamoso de la citada bolsa; presentan un contenido celular, mucoso o seroso y se manifiestan fundamentalmente en adultos, es rara la presencia de calcificaciones.

Quistes aracnoideos. Debidos a alteraciones del desarrollo del espacio subaracnoideo o bien secundarios a aracnoiditis. Pueden mostrar sintomatología compresiva (hidrocefalia) o endocrinológica. Más rara suele ser la presencia de quistes epidermoides.

HIPERPITUITARISMOSe produce el aumento de una o varias hormonas y su causa principal son los adenomas. Según la hormona secretada en exceso, los hiperpituitarismos se clasifican en:

Acromegalia: Aumento de la hormona del crecimiento en adultos (crecimiento de las zonas acras) y en los niños en épocas de crecimiento produce gigantismo.

Síndrome de Cushing: Aumento de la ACTH. Hiperprolactinemia: Aumento de la prolactina. Hipertiroidismo: Aumento de la TSH (más raro). Aumento de las gonadotropinas.

SÍNDROMES HIPERPROLACTINÉMICOS

Biosíntesis.La PRL se sintetiza en las células lactotropas de la hipófisis anterior, éstas se encuentran distribuidas por toda la hipófisis y suponen entre un 7%-30% de todas las células.

Acciones En humanos sólo parece desempeñar algún papel en la regulación de la esfera reproductiva.

En la mujer, estimula la lactación en período post parto. Durante el embarazo, junto con otras hormonas (estrógenos, insulina, lactógeno placentario, progesterona, etc.), promueve el crecimiento y desarrollo de la mama y la prepara para la lactación. Las acciones sobre el ovario son complejas y no están bien definidas, aunque parece estar en relación con la síntesis de progesterona por las células luteínicas.

En el varón, incrementa el número de receptores para hormona luteinizante (LH) en las células de Leydig y la secreción de testosterona. Además, parece tener también alguna acción sobre la movilidad de los espermatozoides.

Ademas, la PRL está también implicada en la regulación de la respuesta inmune, incrementando la producción de anticuerpos Ig-A en la leche materna. La PRL está elevada en el feto y en el recién nacido y desciende durante los primeros meses de vida3.

El mecanismo claro de la inhibición que ejerce sobre el eje gonadal no es bien conocido, parece ser que actúa a través de la inhibición del control hipotálamo- hipofisario de la secreción de gonadotrofinas.

Regulación.La PRL es producida de forma pulsátil por la hipófisis y su concentración varía a lo largo del día. Su pico máximo suele ocurrir durante el sueño (entre las 4 y las 7 horas) y disminuye a lo largo del día. La secreción de PRL es inhibida de forma

tónica por el hipotálamo por uno o más factores (PIF). La dopamina es el PIF más importante, se secreta en el núcleo arcuato del hipotálamo y se transporta por el sis-tema portal a la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL a través de los receptores D2.

Un péptido presente en la región carboxi-terminal del factor liberador de gonadotropinas (GnRH), denominado péptido asociado a las gonadotropinas (GAP) y el neurotransmisor ácido gammaaminobutírico (GABA) también inhiben la secreción de PRL.

Existen también factores fisiológicos estimulantes de la secreción de PRL. El TRH (factor estimulador de la secreción de TSH) es un potente estimulante de la PRL. Otros factores como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) bombesina, neurotensina, péptido histidinametionina (PHM), son también estimulantes de la secreción de PRL.

Otros factores estimuladores de la secreción de PRL son el estrés, la hipoglucemia o el reflejo de succión incluso en mujeres no embarazadas. Este reflejo neurogénico puede estimularse por lesiones en la pared torácica como heridas, herpes zoster, etc. La PRL también se incrementa por acción de los estrógenos, mientras que se inhibe por los glucocorticoides o las hormonas tiroideas (bloquean la respuesta TRH-PRL).

SÍNDROMES HIPERPROLACTINÉMICOS

HiperprolactinemiaLos niveles de PRL en adultos varían considerablemente. Los valores medios oscilan entre los 13 ng/ml en mujeres y 5 ng/ml en varones. El rango de normalidad para la

mayoría de los laboratorios oscila entre los 5-25 ng/ml. La PRL se eleva tras el estrés, es conveniente realizar varias determinaciones basales durante varios días o bien en el mismo día con intervalos de 20 a 30 minutos. Se define como hiperprolactinemia patológica la elevación de los niveles basa les de PRL (> 25 ng/ml) una vez excluidas causas fisiológicas de elevación de PRL.

Mecanismos fisiopatológicos de hiperprolactinemia

1.Deficiencia hipotalámica de dopamina: algunas enfermedades (tumores, malformaciones, etc.) pueden disminuir la síntesis o liberación de dopamina por el hipotálamo. Asimismo, algunos fármacos son capaces de deplecionar los depósitos de dopamina (reserpina, metil-dopa). En ambas situaciones al no existir factor in-hibidor, aumenta la síntesis de PRL.

2.Defecto en el mecanismo de transporte de dopamina a la hipófisis: sección del tallo hipofisario (tumores, traumatismo).

3.Insensibilidad de las células lactotropas a la dopamina

a) fármacos que bloquean la acción de los receptores (metroclopamida, haloperidol, clorpromazina, sulpiride, etc)

b) disminución del número de receptores de D2 en las células lactotropas

4.Hiperestimulación de las células lactotropas: a) Hipotiroidismo (aumento de TRH)b) lesiones torácicas (reflejo neurogénico)c) estrógenos.

Causas de hiperprolactinemia

Causas fisiológicas. La PRL aumenta de forma fisiológica en diversas situaciones. Es importante excluir dichas causas antes de establecer el diagnostico de hiperprolactinemia patológica:

1. progresivamente en los días siguientes al nacimiento y suele ser normal a partir del segundo mes de vida.

2. Embarazo: aumenta de forma paulatina a lo largo de la gestación, secundaria al aumento de estrógenos por hiperplasia de las células lactotropas hipofisarias.

3. Lactancia: en las primeras semanas de lactancia la PRL está elevada debido al estimulo que ejerce el reflejo de suc-ción.

4. Reflejo de succión en mujeres no puérperas: es un mecanismo neurogénico y puede también activarse por lesiones traumáticas de la pared torácica, quemaduras o herpes zoster torácico.

5. Situaciones de estrés como la hipoglucemia, ejercicio, infarto agudo de miocardio pueden causar elevación significativa de PRL.

6. Sueño: como ya se ha comentado, los niveles de PRL aumentan durante el sueño y disminuyen a lo largo del día.

Hiperprolactinemia transitoria: se observa ocasionalmente durante la ovulación o tras comidas hiperprotéicas.

Causas farmacológicas. La causa más frecuente de hiperprolactinemia es la inges-ta de fármacos. Diversos fármacos aumentan la PRL por interferir con los mecanismos de regulación fisiológica de la hormona:

1.Interfiriendo la unión de la dopamina a su receptor (neurolépticos, sulpiride, me-toclopramida, butirofenonas).2.Deplecionando los depósitos de dopamina (reserpina).3.Inhibiendo la liberación de dopamina (opiaceos y derivados), o la síntesis (alfa-metildopa, inhibidores de los receptores histaminergicos H2 como la cimetidina).4.Estimulando la liberación de la hormona (estrógenos).5.Otras sustancias, como el verapamilo, pueden inducir hiperprolactinemia por me-canismos no claros.

Causas patológicas.

1. Insuficiencia renal crónica (IRC): la hiperprolactinemia es frecuente en pacientes de ambos sexos con insuficiencia renal. Es debida a la disminución del aclaramiento metabólico de PRL y a una disminución de la capacidad de la dopamina para inhibir la secreción de PRL. Asimismo, se ha observado que varones con disfunción eréctil e IRC presentan niveles más elevados de PRL que los que no presentan disfunción. Mujeres con amenorrea-galactorrea e hiperprolatinemia normalizan menstruaciones tras el uso de bromocriptina.2.Cirrosis hepática: entre un 5%-30% de pacientes con cirrosis independientemente de la etiología presentan hiperprolactinemia debida probablemente al incremento de estrógenos.3.Hipotiroidismo: tanto en el hipotiroidismo primario como secundario existe una hiperprolactinemia marcada con hiperrespuesta a TRH. Se normaliza tras tratamiento correcto con tiroxina. Es debido al incremento de la producción de TRH y a la

disminución del aclaramiento de PRL.4.Insuficiencia suprarrenal: los glucorticoides inhiben la secreción de PRL. Por este mecanismo puede detectarse hiperprolactinemia en pacientes con insuficiencia suprarrenal.

5.Síndrome de ovarios poliquísticos: puede aparecer hiperprolactinemia secundaria al aumento de estrógenos por conversión periférica de andrógenos.Enfermedades hipotalámicas: diferentes trastornos del área hipotalámica o del tallo hipofisario pueden producir hiperprolactinemia al destruir los núcleos productores de dopamina o por interrupción del transporte de dopamina a través del sistema portal hipofisario. En este grupo destacan tumores primarios como el craneofaringioma, germinomas o gliomas o metástasis de tumores primarios como el cáncer de pulmón y mama. También puede ser debida a enfermedades infiltrativas como la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, sarcoidosis o tuberculosis, traumatismos craneoencefalicos o malformaciones arteriovenosas que provoquen sección del tallo hipofisario, irradiación externa por disminución de la síntesis de dopamina, etc.

7.Tumores hipofisarios diferentes al prolactinoma: los tumores productores de hormona del crecimiento (GH) secretan PRL hasta en un 40%. En la enfermedad de Cushing hay aumento de PRL hasta en un 23%. En el síndrome de Nelson existe hiperprolactinemia hasta en un 50%. Este hallazgo se ha intentado explicar porque exista en el tumor secreción simultánea de PRL, GH y hormona adrenocorticotropa (ACTH), si bien en macroadenomas hipofisarios con extensión suprasellar puede existir hiperprolactinemia por compresión del tallo hipofisario.

8.Prolactinomas.

Hiperprolactinemia idiopática: se define como incremento de los niveles de PRL (entre 25-100 ng/ml) sin causa morfológica aparente (tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM] normales). Se requiere haber descartado cualquier causa fisiológica, farmacológica o patológica de la elevación de PRL. En ocasiones podría tratarse de pequeños microprolactinomas no visibles por la técnicas de imagen o bien ser debida a una disfunción hipotálamo hipofisaria no muy bien definida.

El seguimiento a largo plazo en estos pacientes muestra que un tercio de los mis-mos normalizan PRL, entre 10%-15% presentan elevación de los niveles de PRL y en el resto la PRL permanece sin cambios. En raras ocasiones podría evolucionar hacia un microprolactinoma y sería excepcional la evolución hacia macroprolactinoma. El seguimiento durante dos a seis años de un grupo de 199 pacientes evidencia desarrollo de microprolactinoma en 23 y ningún macroprolactinoma.

Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia

Son variables, dependiendo del sexo, edad, etiología de la hiperprolactinemia y tiempo de evolución. De forma general la hiperprolactinemia produce hipogonadismo en ambos sexos por inhibición de la secreción de gonadotropinas. En la mujer se manifiesta:

Alteraciones menstruales (oligomenorrea (embarazo y lactancia) o farmacológicas croprolactinoma no es conocido. Datos o amenorrea). En algunos casos pueden de hiperprolactinemia (reseña detallada de recogidos de varias series publicadas de presentarse ciclos menstruales normales, si los antecedentes farmacológicos previos). Pacientes con microadenoma observados bien estos son anovulatorios.

Galactorrea. Su presencia es variable (30%-80%) No es patognomónica de hiperprolactinemia ya que se presenta en mujeres con niveles de PRL normal y hasta en un 50% de mujeres premenopáusicas sanas. Sin embargo, la presencia de amenorrea y galactorrea indica hiperprolactinemia en el 75% de los casos. La galactorrea no guarda relación con el nivel de PRL, por lo que no debe considerarse como marcador de hiperprolactinemia.

Infertilidad. Debido a la anovulación. Un 5% de las mujeres infértiles son hiperprolactinémicas. Como consecuencia del hipogonadismo y del hipoestrogenismo crónico pueden aparecer: disminución de la libido, sequedad vaginal y dispareunia, disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia y/o osteoporosis) 27,28, en algunos casos la hiperprolactinemia produce estimulación de la producción de andrógenos adrenales con aparición de hirsutismo, acné o seborrea.

En el varón los síntomas más frecuentes son: disfunción eréctil, disminución de la líbido, infertilidad, la ginecomastia es excepcional, la galactorrea es poco frecuente (14%-30%), como consecuencia del hipogonadismo puede aparecer osteoporosis29, pueden aparecer síntomas inespecíficos como obesidad, astenia, adinamia, etc.

Diagnóstico diferencial de hiperprolactinemiaDebe realizarse una historia clínica detallada para descartar causas fisiológicas (embarazo y lactancia) o farmacológicas de hiperprolactinemia (reseña detallada de los antecedentes farmacológicos previos).

Una vez descartadas éstas, deberán investigarse causas patológicas de hiperprolactinemia secundarias: enfermedades sistémicas como las ya reseñadas (IRC, cirrosis hepática, hipotiroidismo, etc.) o enfermedades del área hipotálamo-hipofisarias (tumores hipotalámicos, malformaciones arteriovenosas, enfermedades infiltrativas etc.).

AcromegaliaEs el síndrome clínico producido por la hipersecreción crónica de la hormona del crecimiento que se inicia después del cierre de la epífisis.Inicio de la enfermedad es insidiosos, y el curso progresivo: El comienzo de los síntomas y el diagnóstico oscila entre los 7- 10 años.

Etiología1. Hipersecreción de GH:

La causa más frecuente de la hipersecreción de GH son los adenomas de las células somatotropas, aunque en raras ocasiones puede deberse a otras lesiones extrahipofisarias. Además de los adenomas secretores de GH típicos, otros adenomas mixtos de células mamosomatotropas y células precursoras eosinófilas pueden secretar tanto GH como PRL. En los pacientes con adenomas de células precursoras acidófilas, las manifestaciones de la hiperprolactinemia (hipogonadismo y galactorrea) predominan sobre signos clínicos menos evidentes de la acromegalia. A veces existen tumores plurihormonales que, además de GH, secretan ACTH, la subunidad alfa de las hormonas glucoproteínicas o TSH. Los enfermos con una silla turca parcialmente vacía pueden mostrar hipersecreción de GH debida a un pequeño

adenoma secretor de esta hormona, situado en el borde comprimido del tejido hipofisario; algunos de estos casos pueden corresponder a necrosis espontánea de tumores que previamente tenían mayor tamaño. Sólo en raras ocasiones los tumores secretores de GH se originan en restos de tejido hipofisario ectópico de la nasofaringe o de los senos de la línea media

2. Aumento de IGF-I: El exceso de GH estimula la producción de IGF. I que causa de las manifestaciones clínicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las variables manifestaciones de hipersecreción de GH y IGF-I aparecen lentamente y a menudo transcurren 10 años o más antes de que se establezca el diagnóstico clínico.

El crecimiento óseo acral excesivo causa abombamiento frontal, aumento del tamaño de manos y pies, crecimiento de la mandíbula con prognatismo y ampliación del espacio entre los incisivos inferiores. En los niños y adolescentes, el inicio de la hipersecreción de GH antes de que se hayan cerrado las epífisis de los huesos largos provoca gigantismo hipofisario.

El crecimiento de los tejidos blandos produce aumento del grosor de la almohadilla del talón, hace que los anillos aprieten y que el paciente deba

comprar zapatos y guantes más grandes; los rasgos faciales adquieren un aspecto tosco característico, con nariz grande y carnosa.

Otras manifestaciones clínicas frecuentes son hiperhidrosis, voz profunda y cavernosa, piel grasienta, artropatía, cifosis, síndrome del túnel del carpo, debilidad y fatiga de los músculos proximales, acantosis nigricans y fibromas péndulos cutáneos. Se produce visceromegalia generalizada con cardiomegalia, macroglosia y aumento de tamaño del tiroides.

DIAGNÓSTICO

CLÍNICO: La clínica es insidiosa y el diagnóstico de sospecha clínica a los 5 a 10 años.

BIOQUÍMICO: Niveles elevados de IGF- I y GH tras sobrecarga oral de glucosa.

DIAGNÓSTICO: Resonancia magnética de silla turca.

SÍNDROME DE CUSHING

El exceso crónico de glucocorticoides, de cualquier origen, produce un conjunto de síntomas y signos que conocemos como síndrome de Cushing.

Etiopatogenia y fisiopatología

En la mayoría de los pacientes este síndrome es de causa yatrogénica por la administración prolongada de glucocorticoides. En el resto de los casos es la consecuencia de alteraciones en la hipófisis, adrenales y, más infrecuentemente, por secreción ectópica de adrenocorticotropa (ACTH) o CRH. La enfermedad de Cushing se define como un tipo específico de síndrome de Cushing, y es debida a una excesiva secreción de ACTH por un tumor hipofisario. En individuos normales la CRH hipotalámica estimula la síntesis y liberación de ACTH hipofisaria y de otros péptidos relacionados con la propiomelanocortina (POMC). El incremento en las concentra-ciones plasmáticas de ACTH estimula la corteza adrenal para aumentar la síntesis de cortisol. Los niveles aumentados de cortisol modulan la síntesis y secreción hipotalámica de hormona liberadora de adrenocorticotropa (CRH), bloquean los efectos agonistas de CRH y otros secretagogos sobre las células hipofisarias corticotropas e inhiben la síntesis de POMC, ACTH y otros péptidos relacionados con la POMC. La secreción de ACTH es pulsátil y, aunque la frecuencia de pulsos permanece constante, su amplitud varía de forma circadiana. Las concentraciones de ACTH son más altas a primeras horas de la mañana y más bajas en las últimas

horas de la tarde. Sin embargo, múltiples estímulos estresantes pueden aumentar la secreción ACTH y, en consecuencia, la secreción de cortisol.

Las diferentes causas de síndrome de Cushing se agrupan en las formas ACTH de pendiente y ACTH-independiente. Dejando al margen las formas yatrogénicas, la enfermedad de Cushing, la hipersecreción hipofisaria de ACTH es la principal causa de este síndrome, originando el 65%-70% de los casos. Aunque el tumor es con frecuencia difícil de demostrar, casi todos los pacientes con enfer-medad de Cushing tienen un adenoma hipofisario y pocos casos presentan hiperplasia de células corticotropas. Los tumores son normalmente microadenomas y en menos de un 5% constituyen macroadenomas. Las concentraciones de ACTH son más altas en pacientes con macroadenomas y su grado de supresión con dosis altas de dexametasona es menor. La administración de hexarelina, un péptido liberador de hormona de crecimiento (GRP) que estimula la secreción de ACTH en individuos normales, produce una respuesta exagerada de ACTH y cortisol en pacientes con microadenomas pero no con macroadenomas. La causa de esta diferencia entre micro y macroadenomas no se conoce. Los episodios secretores de ACTH están aumentados en su amplitud y duración en la enfermedad de Cushing, aunque no su frecuencia, y el ritmo circadiano de ACTH habitualmente se pierde. Las concentraciones aumentadas de ACTH, solas o en combinación con otros factores de crecimiento, originan una hiperplasia adrenocortical bilateral e hipersecreción de cortisol. En consecuencia, el ritmo circadiano de secreción de cortisol también se encuentra alterado. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol por la mañana pueden ser normales, pero se encuentran aumentadas, casi siempre, durante la tarde. El aumento en la tasa de secreción de cortisol ocasiona un aumento en su eliminación urinaria y también en la de 17-hidroxicorticosteroides (17-OHCS). La secreción de ACTH se incrementa más que la de cortisol, lo que sugiere que la corteza adrenal es relativamente insensible al exceso de ACTH. La actividad relativa de las enzimas implicadas en la biosíntesis de cortisol no cambia y, por lo tanto, la producción y excreción de precursores de cortisol aumenta proporcionalmente.

La hipercortisolemia crónica inhibe la secreción hipotalámica de CRH y la secreción de ACTH por las células corticotropas no adenomatosas que se atrofian. Además, las células adenomatosas presentan un set point más alto para el sistema de retroalimentación negativa de cortisol. Esta característica es clínicamente importante, porque permite la utilización de la supresión con dexametasona para distinguir entre secreción hipofisaria y ectópica de ACTH. Cuando las glándulas adrenales son marcadamente hiperplasias secretan, proporcionalmente, más cortisol en respuesta a una determinada concentración de ACTH. Esta respuesta puede limitar la secreción de ACTH originando la denominada “autosupresión”. Este fenómeno es especialmente pronunciado en pacientes con hiperplasia adrenal macronodular severa en los que las concentraciones de ACTH no superan los 15

pg/ml. Estos pacientes pueden diagnosticarse equivocadamente de síndrome de Cushing ACTH-independiente5 . Otras causas de síndrome de Cushing ACTH-dependiente son los síndromes por secreción ectópica de ACTH y CRH por una amplia variedad de tejidos tumorales en los que el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Cushing puede plantear problemas diagnósticos.

Manifestaciones clínicas. Síntomas de sospecha

La enfermedad de Cushing se presenta con los síntomas y signos propios del hipercortisolismo y el exceso de andrógenos adrenales. El diagnóstico es frecuentemente difícil porque ninguna de estas manifestaciones es patognomónica de la enfermedad. Algunas de ellas (obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, etc.) son comunes en pacientes sin hiperfunción adrenal. Un dato clínico importante para sospechar hipercortisolismo es el desarrollo simultáneo y la gravedad progresiva de varias de estas manifestaciones. Los principales síntomas y signos del síndrome de Cushing se relacionan en la con su frecuencia relativa. La gravedad de estas manifestaciones viene determinada por factores como el grado y duración del hipercortisolismo, la presencia o ausencia de hiperandrogenismo, la causa del hipercortisolismo y los síntomas derivados del propio tumor. La enfermedad de Cushing es cinco a seis veces más frecuente que el síndrome de Cushing causado por tumores adrenales benignos o malignos. Así, su incidencia se estima en 5-25 casos por millón de habitantes y año. La característica más común de los pacientes con síndrome de Cushing es la obesidad centrípeta, que afecta a la cara, cuello, tronco y abdomen. Por el contrario, las extremidades pueden estar adelgazadas. Esta redistribución de la grasa origina una serie de signos típicos como la “cara de luna llena”, la “jiba de búfalo” y las almohadillas grasas supraclaviculares. Múltiples manifestaciones dermatológicas se han descrito es estos pacientes y algunas son relativamente específicas. Éstas incluyen atrofia cutánea y facilidad para la aparición de hematomas ante pequeños traumas por pérdida del tejido subcutáneo. Las estrías violáceas, por fragilidad de la piel, son más comunes en pacientes jóvenes, característicamente anchas y localizadas fundamentalmente en abdomen y flancos. Otras lesiones dermatológicas incluyen la susceptibilidad aumentada a infecciones micóticas y la hiperpigmentación inducida por aumento en las concentraciones de ACTH. Este último hallazgo ocurre fundamentalmente en pa-cientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, más raramente en la en-fermedad de Cushing y nunca en los tumores adrenocorticales. La disfunción menstrual es común en las mujeres con síndrome de Cushing, afectando hasta al 80% de las mismas. Estas alteraciones se correlacionan con el aumento en los niveles séricos de cortisol y el descenso en las concentraciones de estradiol. Los signos de hiperandrogenismo son más comunes en mujeres con carcinomas adrenales que secretan grandes cantidades de precursores androgénicos. Los signos de exceso de andrógenos son usualmente leves en pacientes con síndrome de Cushing ACTH-dependiente y no se presentan en mujeres con adenomas adrenales. La debilidad y atrofia de la musculatura proximal son muy comunes en estos pa-

cientes y están originadas por los efectos catabólicos del exceso de glucocorticoides sobre la musculatura esquelética. Además, la osteoporosis es un hallazgo frecuente en el síndrome de Cushing debido a la disminución de la absorción intestinal de calcio, la alteración de la formación ósea y el aumento de la resorción ósea. La evaluación densitométrica confirma esta complicación y en los casos más graves pueden producirse fracturas por fragilidad, predominantemente vertebrales. Dentro de los trastornos metabólicos la intolerancia a la glucosa es frecuente en el síndrome de Cushing. En su patogenia interviene la estimulación de la neoglucogénesis por cortisol y el aumento de la resistencia a la insulina favorecida por la obesidad. No obstante, la hiperglucemia franca se presenta sólo en el 10%-15% de los pacientes, habitualmente en aquellos con historia familiar de diabetes mellitus tipo 2. La enfermedad cardiovascular, en particular la hipertensión diastólica, es la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La patogenia de la hipertensión es multifactorial, relacionándose con un aumento de la sensibilidad vascular periférica a los agonistas adrenérgicos, incremento en la producción hepática de sustrato de renina y la activación de los receptores del túbulo renal tipo 1 por el hipercortisolismo. En ocasiones, como consecuencia de la hiperproducción de mineralcorticoides, puede detectarse hipopotasemia. Además, se ha descrito una frecuencia aumentada de episodios tromboembólicos y tromboflebitis posiblemente por una alteración en los factores de la coagulación. Las manifestaciones psiquiátricas aparecen hasta en el 50% de los pacientes, independientemente de su etiología, y su desarrollo se ha relacionado con el hipercortisolismo per se. Los síntomas más comunes son labilidad emocional, ansiedad, depresión y, más raramente, crisis de pánico y trastornos paranoides. Otra manifestación frecuente es el insomnio, que aparece precozmente en el transcurso de la enfermedad y se relaciona con las concentraciones elevadas de cortisol sin ritmo circadiano. Los síntomas clínicos originados directamente por el adenoma hipofisario productor de ACTH, como cefalea o alteraciones visuales, son infrecuentes por el pequeño tamaño que en general presentan estos tumores.

Diagnóstico

La posible presencia de un síndrome de Cushing se sugiere por la presencia de cier-tos síntomas y signos, pero debe ser confirmada mediante pruebas bioquímicas es-pecíficas. Estas pruebas deben ser realizadas sólo ante un alto índice de sospecha de hipercortisolismo porque sus resultados pueden ser confusos y conducir a conclusiones erróneas. Se pueden establecer tres pasos en la evaluación diag-nóstica de los pacientes con sospecha de síndrome de Cushing:

1. Determinar la presencia de hipercortisolismo.2.Determinar si el hipercortisolismo es ACTH-dependiente o ACTH-independiente.3.Establecer la causa del hipercortisolismo ACTH-dependiente (adenoma hipofisario secretor de ACTH frente a tumor no hipofisario secretor de ACTH o síndrome de ACTH ectópico).

HIPOPITUITARISMO

El hipopituitarismo es la deficiencia de una o varias hormonas hipofisarias (es un déficit parcial o completo) y su etiología es múltiple, resultante de la afectación de la hipófisis o del hipotálamo. Recordemos que el eje hipotálamo-hipofisario-órgano diana forma un sistema coordinado en donde la señal que llega al hipotálamo estimula o inhibe la secreción hormonal de la hipófisis anterior, siendo estas hormonas a su vez órgano-específicas. La hipófisis produce una determinada hormona que es específica del órgano -diana, el cual a su vez segrega una hormona circulante que tiene un efecto modulador sobre el hipotálamo y/o hipófisis. Es lo que ha llegado a denominarse sistema de retroalimentación negativa o de circuito cerrado.El hipopituitarismo puede clasificarse en primario, secundario o terciario según el nivel de afectación (3ario a nivel de hipotálamo; 2ario a nivel de hipófisis y 1ario a nivel del órgano diana).

1. ETIOLOGIA GENERAL DEL HIPOPITUITARISMO

La causa más frecuente de hipopituitarismo es el tumor hipofisario (adenoma en el adulto y craneofaringioma en el niño). La incidencia de los tumores hipofisarios en EE UU varía de 0,2 a 2,8 por 100.000 habitantes y la prevalencia estimada de los tumores sintomáticos es de 22,517. Le sigue en frecuencia el Síndrome de Seehan o la necrosis hipofisaria postparto (durante el embarazo o en el postparto otra causa de hipopituitarismo en la mujer es la hipósitis linfocitaria autoinmune).

1.1. ADENOMAS HIPOFISARIOS

Representan el 10-15% de los tumores intracraneales (50-80% de los tumores hipofisarios). Son generalmente de crecimiento lento y raramente metastatizan, aunque pueden ser localmente invasivos. Se clasifican según el tamaño y el grado de invasión así como por el tipo histológico los de < 10 mm de diámetro son microadenomas o adenomas de clase I, son habitualmente silentes y son encontrados en autopsias, pueden desarrollarse más frecuentemente en mujeres (anticonceptivos). Los mayores de 10 mm de diámetro o macroadenomas afectan a varones en el 60% de los casos y un 30% o más presenta déficit de una o varias hormonas y el déficit predominante es el de la hormona de crecimiento (GH). El hipopituitarismo puede presentarse en adenomas hipofisarios secretores y no secretores (existe una hiper o hipoproducción hormonal). Los macroadenomas invaden estructuras vecinas; si la silla turca está intacta son de clase II, cuando producen ensanchamiento de la silla turca son de clase III y

los que presentan invasión y destrucción: clase IV. Los macroadenomas tienen tendencia a producir síntomas por su tamaño. Ambos micro y macroadenomas pueden ser activos hormonalmente. El adenoma también puede ser clasificado según el tipo histológico, los prolactinomas son el subtipo histológico más frecuente (33%) seguidos por los somatotropos, corticotropos, y de células nulas.

1.2. FISIOPATOLOGIA DEL ADENOMA HIPOFISARIO

Los adenomas hipofisarios presentan tendencia a hemorragia y necrosis (9,5% a 15.8% según las series quirúrgicas). La causa clara de la hemorragia es incierta pero algunos autores aducen que un rápido crecimiento hace que el suministro de sangre no sea suficiente y pro-duzca isquemia y posteriormente hemorragia o fragilidad de los vasos tumorales. La hemorragia puede expandirse por el espacio subaracnoideo y producir irritación meníngea; sin embargo en los -microadenomas (< 10 mm y que afectan predominantemente a mujeres 90%), el déficit suele ser de gonadotropinas. La mayor parte de los microadenomas no progresa a macroadenomas. En la mayoría de los pacientes con adenomas plurihormonales, la acromegalia es el síndrome clínico predominante. El 15% de los tumores hipofisarios son adenomas plurihormonales (GH+PRL). Así el exceso de prolactina produce galactorrea e hipogonadismo, los tumores secretores de TSH causan hipertiroidismo, los secretores de ACTH causan enfermedad de Cushing o síndrome de Nelson; los tumores secretores de gonadotropinas causan paradójicamente hipogonadismo. Los mecanismos por los cuales los tumores hipofisarios causan hipopituitarismo, que puede ser parcial o completo, incluyen la compresión mecánica de la glándula hipofisaria por el tumor, o del tallo hipofisario y determinan alteraciones del campo visual por compresión del quiasma óptico o invasión del seno cavernoso o de los pares craneales con las alteraciones neurológicas subsiguientes; por interferencia del flujo del tallo hipofisario que deja de transportar los factores hipotalámicos, la vasopresina (ADH, AVP) y la oxitocina que se producen en las neuronas del hipotálamo y que se almacenan en la hipófisis posterior también pueden afectarse. El hipopituitarismo puede ser reversible si se consigue la exéresis del tumor o con tratamiento farmacológico como en el caso de los prolactinomas con agonistas de la dopamina. Sin embargo en los casos de destrucción amplia de tejido hipotalámico o hipofisario es poco probable la restitución funcional y es necesario instaurar una terapia hormonal de sustitución.

1.3. CRANEOFARINGIOMAS

Son tumores derivados de restos embrionarios de la bolsa de Rathke. La mayoría supraselares (por encima de la silla turca) y un 15% intraselares. Son quísticos o poliquísticos. Habitualmente, en los niños, se manifiestan por signos de hipertensión intracraneal por la hidrocefalia (cefaleas, vómitos y edema de papila) talla baja (disminución de la velocidad de crecimiento) y síntomas oftalmológicos. En adultos aparecen molestias visuales, cefalea, hipogonadismo, deterioro mental y cambios de la personalidad, hiperprolactinemia y diabetes insípida. El diagnóstico se sospecha se realiza por la existencia de calcificaciones difusas por encima de la silla turca en la Rx de cráneo (dato que aparece en 80-90% de los niños y < 50% de los adultos). El tratamiento es la biopsia y la resección parcial, seguido de radioterapia convencional pero a pesar de ser histológicamente benigno, por su localización y su alta tasa de recurrencias el pronóstico suele ser malo.

1.4. APOPLEJIA HIPOFISARIA

La destrucción brusca que ocurre como consecuencia de la hemorragia o el infarto del tejido hipofisario, es lo que se denomina apoplejía hipofisaria; habitualmente ocurre en caso de un tumor hipofisario no diagnosticado previamente. Su aparición puede ser aguda y dramática, con desarrollo de déficits neurológicos importantes y puede ser fatal sin la descompresión neuroquirúrgica o subaguda (días o meses). La hemorragia suele ocurrir en el 10%-15% de los adenomas pituitarios, aunque la mayoría de éstas son silentes. Muchas veces la apoplejía hipofisaria es el síntoma de presentación del tumor. En el caso de hemorragia tras radioterapia, ésta suele aparecer en las primeras 3 semanas. El diagnóstico se hace con TC donde existe una hiperdensidad del hematoma dentro del adenoma o hipodensidad del infarto o por RNM.

1.4.1. Clínica de la apoplejía hipofisaria

La clínica habitual es de cefalea brusca de localización retroorbitaria o frontal aunque puede también ser difusa, pérdida de agudeza visual sobre todo hemianopsia bitemporal por compresión del quiasma, pudiendo a la larga producir atrofia óptica, ceguera y oftalmoplegía, parálisis de los pares craneales III y/o IV y/o VI además de alteración del sensorio desde letargia, estupor hasta coma, siendo la alteración mental severa una indicación de descompresión neuroquirúrgica urgente. También puede presentar signos meníngeos (debido en parte a la presencia a veces de sangre en el espacio subaracnoideo o también relacionados con el aumento de presión intracraneal. La hemiparesia es muy rara (sólo un 4% de los pacientes) por atrapamiento de la arteria carótida interna dentro del seno cavernoso con isquemia hemisférica resultante. Ocasionalmente pueden verse hiperreflexia o reflejo extensor plantar. Otros síntomas debido a compresión o invasión de estructuras vecinas

son anosmia (n. olfatorio), epistaxis por erosión o hemorragia dentro del seno esfenoidal o rinorrea de líquido cefalorraquídeo. Atrapamiento de la rama oftálmica del nervio trigémino en el seno cavernoso con próptosis y edema palpebral, finalmente la compresión del hipotálamo puede producir alteración de la autorregulación simpática con anomalías en la termorregulación, respiración, tensión arterial y en el ritmo cardiaco. La fiebre es un hallazgo poco frecuente presente en un 2,4% de los pacientes.

Aparte estos signos y síntomas, pueden aparecer numerosas endocrinopatías de tipo transitorio o permanente. Secundariamente produce insuficiencia adrenal que debe ser tenida en cuenta ya que de no ser tratada puede llevar a hipotensión y shock. En el Síndrome de Seehan o necrosis hipofisaria postparto, el hipopituitarismo resultante puede establecerse inmediatamente o tardíamente (después de varios días) dependiendo de la cuantía de tejido afecto a consecuencia de la hemorragia e hipovolemia postparto, donde como primer síntoma existe la imposibilidad para la lactancia; la insuficiencia adrenal, el hipotiroidismo y la amenorrea suelen ser otros de los síntomas clásicos; pudiendo presentarse además una diabetes insípida.

La insuficiencia adrenal aguda encontrada en el 2/3 de estos pacientes (por déficit de ACTH) es la alteración endocrina más amenazante para la vida. La terapia suplementaria con Corticoides debe ser instaurada en todo paciente con sospecha de apoplejía hipofisaria. Posteriormente se podrá llevar a cabo un estudio más exhaustivo de las demás deficiencias una vez superada la fase aguda. La clínica es pues variable e impredecible, en la mayoría de las formas benignas puede existir cefalea y alteraciones visuales. En la forma fulminante, el curso clínico es dramático: ceguera, coma e inestabilidad hemodinámica pueden tener lugar en unas pocas horas. En este caso un diagnóstico rápido es esencial y la descompresión neuroquirúrgica es también esencial para preservar la visión y a menudo la vida (la muerte puede ocurrir por una combinación de factores incluida la insuficiencia adrenal aguda). La apoplejía debe ser considerada en este caso una emergencia. La recuperación de la funcionalidad depende de la duración y severidad de los síntomas. Alteraciones del estado mental se resuelven rápidamente con la descompresión quirúrgica. Los trastornos visuales también suelen mejorar tras la cirugía, si existe isquemia prolongada del tracto óptico el pronóstico será variable. La oftalmoplegía frecuentemente remite sin intervención quirúrgica aunque la recuperabilidad es a menudo incompleta. Los trastornos endocrinológicos residuales son la regla y aunque es frecuente el panhipopituitarismo, puede también ocurrir la deficiencia selectiva de una o varias hormonas.

1.4.1.1. Principales signos y síntomas de la apoplejía hipofisaria

Cefalea, alteración de la agudeza visual, parálisis oculares, náuseas y vómitos, alteración del estado mental, meningismo, hemiparesia, fiebre.

1.4.1.2. Disfunción endocrina de la apoplejía hipofisaria

Hipogonadismo, déficit de GH, hiperprolactinemia, insuficiencia adrenal aguda, diabetes insípida.

1.4.2. Diagnóstico diferencial de la apoplejía hipofisaria

La apoplegía hipofisaria puede simular un gran número de procesos intracraneales y el diagnóstico dificil de realizar. Las 2 alternativas diagnósticas más importantes son la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSA) y la meningitis bacteriana. El infarto de mesencéfalo (oclusión de la arteria basilar) o la trombosis del seno cavernoso, aunque menos frecuentes, también deben ser tenidos en cuenta. La HSA cursa también con cefalea brusca, alteración del nivel de conciencia (el tiempo entre la instauración de la cefalea y la alteración del estado mental suele ser más corta en la HSA) y signos meníngeos. Cuando aparece la parálisis del tercer par craneal va a favor de la apoplejía y los déficits unilaterales ocurren en ambos procesos. El resangrado también. Los estudios de laboratorio no son útiles para diferenciarlos: la punción lumbar (PL): los hematíes y xantocromía pueden verse en la apoplejía.

Los estudios de imagen son los más útiles para demostrar el ensanchamiento de la silla turca o destrucción ósea, la angiografía en el aneurisma es sólo útil si se demuestra que el sangrado es activo porque existe un 7-4% de co-ocurrencia entre los aneurismas cerebrales y los adenomas pituitarios. La RNM y la TC son probablemente más útiles en demostrar una masa selar aún cuando la hemorragia aguda no es obvia. La diferenciación con la meningitis bacteriana es dificil a causa de los signos meníngeos, la alteración del estado mental, la fiebre, y la cefalea. Si aparecen la oftalmoplegía y la hemiparesia, van más a favor de la apoplejía.

La pleocitosis y la proteinorraquia pueden existir en ambos con lo cual la PL no sirve. De nuevo hay que acudir a la RNM y la TC. De todas maneras existen casos descritos de apoplejía hipofisaria con meningitis estéril en la cual el diagnóstico fue de exclusión por el fracaso a la antibioterapia. El diagnóstico se realiza con la TC con administración de contraste intravenoso (alta sensibilidad) y muestra una alta densidad o una glándula no homogénea, siendo el método más útil en caso agudo (24-48 h) con o sin evidencia de HSA; ocasionalmente se visualiza un anillo realzado o fluido de alta densidad, sin embargo no existen datos patognomónicos en la TC. La RNM es especialmente útil para detectar la hemorragia en el caso subagudo (4 días-1 mes) la hemorragia pituitaria menos de 7 días aparece típicamente como una zona hipointensa en T1 y T2 pero con aumento de la señal en la periferia del tumor en T1 a los 7-14 d.

1.4.3. Tratamiento de la apoplejía hipofisaria

El tratamiento es médico y quirúrgico. Es mandatorio administrar corticoides (p.e. hidrocortisona 100 mg iv inicialmente, luego cada 6-8 h antes de la cirugía, debido a la alta incidencia de insuficiencia adrenal aguda. Hay que monitorizar el estado hidroelectrolítico para evidenciar si existe diabetes insípida. La terapia sustitutiva hormonal no suele ser necesaria en la fase aguda, pero se pueden monitorizar el hipogonadismo y las hormonas tiroideas. La descompresión neuroquirúrgica vía transesfenoidal es el tratamiento definitivo de la apoplejía hipofisaria; las indicaciones absolutas para la cirugía incluyen la rápida progresión de los síntomas. La pérdida visual severa es una indicación relativa, dependiendo de la duración de los síntomas. La mayoría de los pacientes con alteración del estado mental y alteración visual severa se resuelven también con tratamiento médico y es por ello objeto de controversia para el debate. La presentación subaguda y subclínica requieren habitualmente

sólo observación (es lo más aceptado). Hay evidencias recientes de que la rápida descompresión puede restaurar la función pituitaria parcial o definitivamente y disminuir la necesidad de terapia hormonal a largo plazo.

1.5. CIRUGIA DE LA HIPOFISIS

Durante el período postoperatorio de la cirugía de la hipófisis puede presentarse un hipopituitarismo parcial o completo y reversible o no dependiendo al menos de los tres factores siguientes: el tamaño del tumor, el grado de destrucción del tejido hipofisario y por supuesto la habilidad del neurocirujano para extirpar el tumor sin comprometer la función normal de la hipófisis. En el caso de hipofisectomía total, aparece generalmente un panhipopituitarismo incluido la diabetes insípida, a diferencia de la extirpación selectiva del tumor donde el déficit hormonal suele ser transitorio, pudiendo recuperar posteriormente la hipófisis toda su funcionalidad. Es necesario pues un estudio hormonal completo en el postoperatorio para determinar los cambios funcionales y los profesionales implicados deben informar no sólo del riesgo quirúrgico sino también de los déficits hormonales potenciales y del posible tratamiento hormonal sustitutivo postquirúrgico.

1.6. RADIOTERAPIA HIPOFISARIA

Está indicada como tratamiento complementario en caso de resección tumoral incompleta o como tratamiento primario si la cirugía está contraindicada. Su objetivo es impedir el mayor crecimiento tumoral y al mismo tiempo la secreción hormonal. Es también necesario un estudio hormonal previo y posterior a la utilización de esta técnica (algunos autores preconizan a los 3 meses y posteriormente revisión anual). Las diferentes técnicas usadas son el haz de

protones, la radiación gamma o los implantes de Itrium 90, de Au-198. Mencionar además de los pacientes con neoplasias de cabeza, cuello o nasofaringe que han sido tratados con radioterapia pueden también desarrollar déficits endocrinos que impliquen al hipotálamo, la hipófisis o el tiroides. Las dosis usadas en radioterapia son habitualmente del orden de 5.000 rad; si se exceden los 8.000-9.000 rad puede llegar a causar hipopituitarismo.

1.7. SINDROME DE LA SILLA TURCA VACIA

Es el ensanchamiento de la silla turca. Es primario cuando el espacio subaracnoideo supraselar se hernia a través del diafragma selar incompleto y la silla turca se rellena de LCR dentro de un saco revestido por aracnoides; desplazándose entonces la hipófisis que es aplastada hacia un lado y conservando habitualmente su función. Se visualiza con TC o RNM o Cisternografía con metrizamida. El defecto del diafragma de la silla turca puede ser congénito o tras cirugía o radioterapia. El Síndrome de la silla turca será secundario cuando el ensanchamiento de la silla turca ocurra por adenomas hipofisarios, tumores o quistes hipotalámicos, estados de hipertensión intracraneal, aneurismas etc. La clínica del hipopituitarismo varía dependiendo del grado de ensanchamiento de la silla turca siendo a veces sólo necesario tranquilizar al enfermo.

1.8. MENINGIOMA

De las neoplasias intracraneales, el meningioma es el tumor benigno más frecuente (20%) afecta más a mujeres entre la 5. ª y 6.ª década. A pesar de ser benignos, clínicamente se comportan como malignos. Aparte los síntomas neurológicos de Hipertensión intracraneal y de focalidad pueden producir clínica de hipopituitarismo. Suelen calcificarse y a veces son visibles en la radiografía simple de cráneo, pueden además producir ensanchamiento de la silla turca y es necesario practicar una angiografía para descartar una formación aneurismática ya que en la TC captan homogéneamente el contraste (también captan contraste en la TC: glioma óptico, craneofaringioma, tumor germinal, metástasis hipotalámicas o del tallo hipofisario, aneurisma, granuloma sarcoideo, histiocitosis y no captan contraste: tumores dermoide, epidermoide y quiste aracnoideo).

1.9. ANEURISMA DE ARTERIA CAROTIDA INTERNA

Los aneurismas de la región selar producen ensanchamiento de la silla turca apareciendo como un área hiperdensa en la RNM y es necesario realizar una angiografía carotidea o de sustracción digital (la trombosis del aneurisma puede dificultar la diferenciación con un tumor hipofisario en la TC). La clínica deriva de la compresión por el aneurisma o de la hemorragia con destrucción de la hipófisis.

1.10. ENFERMEDADES INFILTRATIVAS

Las enfermedades granulomatosas que pueden afectar el hipotálamo o la hipófisis y por ello causar hipopituitarismo son la sarcoidosis, el granuloma eosinófilo (más frecuente en niños), el granuloma de células gigantes, la granulomatosis de Wegener. La hipofisitis linfocitaria es otra enfermedad infiltrativa que puede presentarse por primera vez durante la gestación o el postparto, siendo característica la existencia de linfocitos y células plasmáticas en el infiltrado y puede acompañarse de otras enfermedades autoinmunes. La hemocromatosis se caracteriza por el depósito selectivo de hierro en las células gonadotropas produciendo hipogonadotropismo e hipotiroidismo entre otras. Los tumores metastásicos que más frecuentemente pueden afectar al hipotálamo o a la hipófisis son los de mama y de pulmón (el implante metastásico puede ser inicialmente en la hipófisis posterior y producir una diabetes insípida).

Numerosos agentes infecciosos pueden causar hipopituitarismo como la tuberculosis y la sífilis entre otros. Las infecciones de por sí causan raramente hipopituitarismo, es más por la bacteriemia secundaria o la formación de un absceso hipofisario.

1.11. TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO (T.C.E.)

Los pacientes que sufren un T.C.E. pueden presentar manifestaciones clínicas de hipopituitarismo en el período postraumático inmediato e incluso varios meses o años después, independientemente del mecanismo desencadenante del traumatismo e incluso con o sin afectación de la base del cráneo. Los déficits hallados suelen ser de GH y gonadotropinas, seguidos en frecuencia por déficit de ACTH, déficit de TSH e hiperprolactinemia y diabetes insípida (esta última en un 40% de los hipopituitarismos postraumáticos y con especial riesgo cuando existen fracturas temporoparietales y con fractura de la base del cráneo y de la silla turca).

2. CLINICA GENERAL DEL HIPOPITUITARISMO

La clínica del hipopituitarismo es también variable, dependiendo de la extensión y del grado de severidad del déficit hormonal, desde una simple astenia hasta cuadros agudos de insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo etc.La mayoría de los enfermos con hipopituitarismo tienen déficit de más de una hormona. La clínica va a depender del tipo o grado del déficit hormonal y de la rapidez de su instauración. Generalmente la clínica es anodina y de aparición lenta (el hipopituitarismo completo requiere la destrucción de al menos el 90% de la hipófisis), con excepción del hipopituitarismo postquirúrgico y del

secundario a una apoplejía hipofisaria. El orden de afectación de las hormonas hipofisarias es el siguiente: 1. º GH 2. º PRL 3.º LH y FSH 4.º TSH 5.º ACTH.Las manifestaciones clínicas provocadas por el déficit de ACTH y TSH pueden constituir una amenaza para la vida y requerir actuación inmediata al contrario de las demás hormonas. Además una importante reducción de los requerimientos de insulina en un diabético insulindependiente puede hacernos sospechar en el desarrollo de un hipopituitarismo: esta reducción obedece a la pérdida de GH y ACTH que son antagonistas de la insulina.; también la existencia de una diabetes insípida y deficiencias hormonales asociadas de la hipófisis anterior nos sugiere afectación del hipotálamo. A pesar de todo ello, la diferenciación entre afectación hipotalámica e hipofisaria es poco útil ya que la terapéutica irá dirigida en cualquier caso a la sustitución hormonal.

3. DIAGNOSTICO DEL HIPOPITUITARISMO

Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen del tipo y grado del déficit así como la rapidez de su instauración. Cabe citar por ejemplo el déficit parcial de corticotropina donde el nivel de cortisol basal es normal y posteriormente aparece la insuficiencia adrenal cuando por una enfermedad intercurrente o un acto quirúrgico, la secreción de ACTH no puede aumentar y llegar a sus valores normales. Es más fácil la detección del déficit completo porque nos lo revelan los niveles hormonales del órgano-diana y de la correspondiente hormona específica hipofisaria. Para el caso del déficit parcial se hace necesario a veces recurrir a pruebas dinámicas para detectarlo. En cuanto al diagnóstico del hipopituitarismo en general, hay que insistir en algunas reglas: en que no se puede predecir el tipo de hormona deficitaria en el caso de un tumor de determinado tamaño. Recordar también que el déficit de GH es el más frecuentemente encontrado en la mayoría de los pacientes con hipopituitarismo y que el diagnóstico de carcinoma hipofisario se puede realizar sólo cuando existan metástasis a distancia (independientemente de la histología) y el que no haya lesión por TC o RNM no excluye el hipopituitarismo.Entre las alteraciones cutáneas asociadas al hipopituitarismo, cabe citar: –alteraciones de la pigmentación: palidez (disminución de la MSH) y amarillento por alteración en el metabolismo de los carotenos; pérdida del vello terminal, alteraciones ungueales, onicólisis, estriación longitudinal, coloración parda.

4. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL HIPOPITUITARISMO

En el diagnóstico diferencial del hipopituitarismo hay que considerar: la Anorexia nerviosa (se conserva el vello pubiano y axilar y los niveles hormonales de GH, Cortisol y hormonas tiroideas son normales); el

hipogonadismo primario (nos permite descartarlo la determinación de FSH y de LH); el síndrome de Schmidt (cuya diferenciación se realiza en base a la clínica, los niveles hormonales y autoanticuerpos organoespecíficos y que incluye una combinación de Insuficiencia suprarrenal, insuficiencia gonadal, hipoparatiroidismo y tiroiditis linfocitaria, los trastornos autoinmunes presentan niveles hormonales hipofisarios aumentados debido a la afectación de los órganos diana); el síndrome de Fanconi (también presenta  panhipopituitarismo); la distrofia miotónica (con insuficiencia primaria de gonadotropinas, hipotiroidismo y anomalías de la GH); la hepatopatía crónica (el fallo hepático o cualquier estado de malnutrición pueden presentar síntomas similares tales como astenia, alteración de la conciencia, disminución de la líbido y sin embargo los niveles hormonales ser normales). En conclusión, la clínica del hipopituitarismo es a veces similar al déficit del órgano diana excepto por las excepciones hechas anteriormente. Así sucesivamente nos referiremos a la insuficiencia suprarrenal, al hipotiroidismo, al coma hipotiroideo, al hipogonadismo central, a los déficits hormonales de GH, de prolactina, a la hiperprolactinemia y a la patología de la neurohipófisis con la diabetes insípida como patología fundamental que tiene interés en Medicina Intensiva.

El hipopituitarismo es una entidad tratable. Es posible que un paciente en este estado pueda llevar una vida normal mientras la terapia hormonal de sustitución sea apropiada y cuando concurran enfermedades intercurrentes donde habitualmente no es necesario ajustar las dosis salvo para los glucocorticoides. De todas maneras, el seguimiento de estos pacientes deberá llevarse a cabo a largo plazo o durante toda la vida. Además es importante una monitorización cuidadosa en todos los casos y sobre todo tras la cirugía de la hipófisis, de la cirugía de la región supraselar y tras un traumatismo craneoencefálico severo por la alta in-cidencia de trastornos endocrinológicos que afectan a la hipófisis anterior y/o a la neurohipófisis y que pueden llevar a situaciones agudas y a veces emergentes que son identificables por la disponibilidad actual de medios y que no admiten demora en nuestra actuación como intensivistas.

SÍNDROME INAPROPIADA DE SECRECIÓNDE TSH.ConceptoLa hipersecreción hormonal en la mayoría de los casos obedece a un aumento de la proliferación celular y a una alteración de la normal cadencia de producción hormonal, tanto basal como tras estímulos específicos, que en la mayoría de las situaciones desatienden un control de señales fisiológico y establecido.

Podría existir la expresión de un gen que modificara la proliferación celular y la secreción hormonal; (expresión del gen Pit-1).

FisiopatologíaMuy poco se conoce de la génesis de estos tumores productores de TSH (TSHoma). Aplicar aquí modelos de familiares observados en la neoplasia tipo I (hiperparatiroidismo por adenoma o hiperplasia asociado a hiperinsulinismo por afectación de células beta y a una alteración de células hipofisarias mayormente PRLomas, pero también GH-omas), parece aventurado. No obstante, pudieran ser etapas de una misma y compleja enfermedad situación, que condujera a la formación lenta de un adenoma hipersecretor.Para ello, desde una permisiva mutación cromosómica inicial, se induciría un desequilibrio para el crecimiento celular y la consiguiente hipersecreción hormonal. A partir de este inicio, factores de crecimiento y transformaciones de células a nivel hipofisario se describen junto a genes mutantes, la confluencia de factores “permisivos” y la “inhibición” de un hipotético control (gen represor del crecimiento tumoral), que transformaría células normales en hipertróficas hiperplásicas y por fin en adenomatosas1En esta figura se explica la multifactorialidad e historia natural de esta fisiopatología. Donde la confluencia de factores “permisivos” y la “inhibición” de un hipotético control (gen represor del crecimiento tumoral), que transformaría células normales en hipertróficas hiperplásicas y por fin en adenomatosas.

Epidemiología clínica Según Beck-Peccoz et al es menor del 1% de todos los adenomas-tumores hipofisarios y recientemente cercano al 2%, como causa general de un hipertiroidismo primario o secundario.En otro capítulo de la monografía, nosotros mismos nos referimos al encubrimiento de presentación que se puede llevar a cabo sobre un nódulo

incidental (incidentaloma), que aparece en una exploración mediante resonancia magnética (RM) craneal, y que posteriormente en un estudio detenido hormonal y seriado por un especialista, se determina que es debido a sobreproducción de TSH. Su prevalencia en las escasas series es igual para ambos sexos. Otras veces su hallazgo “coincide” con un diagnóstico de hipotiroidismo primario, o un síndrome de resistencia de tipo hipofisario a las hormonas tiroideas periféricas. En ambos casos, junto a los aspectos generales de definición, un análisis del diagnóstico diferencial nos tiene que deslindar esta patología7.Así mismo, y en otros casos raros, su presentación coincide con hiperproducción de PRL, y junto a la elevación de TSH, también coincide con hiperplasia-adenoma de este grupo celular. La coincidencia con sobreproducción de GH, de FSH y LH, o sea, las formas mixtas, no tiene una prevalencia constatada, también por su escasa presentación, pero debe ser tenida en cuenta. Digamos, de forma general, que su prevalencia todavía es muy estimativa y ronda un caso por millón de personas, y en muchas referencias bibliográficas todavía se conserva la descripción del síndrome de secreción “inadecuada o inapropiada” de la TSH

Anatomía patológicaDiagnóstico final nos lo sirve la inmunohistoquímica, donde no necesariamente las células productoras sean teñidas en todos los casos con material de comprobación celular que contenga TSH (artefactos que modifican la fijación de los antigenos o a las glucoporteinas), por lo que mejor seria utilizar anticuerpos altamente específicos que den positividad para subunidades alfa y beta de la TSH, con patrones histológicos de variable impregnación de los colorantes.Identificación de subunidades(morfología microscopía electrónica):Células policlonales elongadas Retículo endoplasmático dilatadoAparato de Golgi pequeño La presencia de múltiples gránulos de secreción que tienden a emerger del plasmalema (diagnóstico definitivo). Asociado la coproducción de otras hormonas (sobre un 25%-30% de todas las series), como la LH y la FSH, con la PRL y con la GH.

Manifestaciones clínicasLos “TSH-omas” deben definirse como tumores secretores de una hormona glucoproteica, que se asocian en general al binomio clínico de “secreción inadecuada de TSH” y de hipertiroidismo en la mayoría de los casos.Muchos de ellos aparecen a veces como cuadros silentes. Otros se concentran entre pacientes con enfermedad de Graves.

La falta de utilización para detección de la medida de TSH ultrasensible (de nuevo perdido en las clínicas por su precio, que no por su extraordinaria precisión), han hecho desaparecer de las series clásicas los TSHomas, que coincidían con el uso previo de antitiroideos, I-131 o la tiroidectomía, por cuadros de hiperfunción con mala evolución y recidiva de un hipertiroidismo aparentemente “normal” en su evolución, que era seguido en las consultas habituales de un área o de un hospital. Hemos comentado que una parte son silentes.En otros, el aumento de la TSH confirmado con la presencia de una masa en región selar puede ser expresión en la RM de un microadenoma (30%), de un macroadenoma (30%), o incluso con extensiónextraselar en hasta otro 30%-35% de los casos observados en las distintas series. Por lo tanto, y en estos casos, no es excluible en la clínica habitual que parte de los pacientes acudan ya con algunos trastornos visuales por invasión de la zona quiasmática y seno cavernoso5,6,10.La mayor parte de los pacientes relatan un síndrome clínico de hipertiroidismo, al que podríamos llamar “síndrome guía” del TSH-oma. Además, puede existir un bocio con igual ratio de presentación entre hombres y mujeres, como comentamos anteriormente, siendo la mayor parte de las veces de carácter difuso, pero la presencia de nódulos por palpación, o por ecografía, también se describe como no infrecuente.Un hallazgo clínico que se repite en las series estudiadas para esta revisión es la coincidencia sobre el síndrome clínico del hipertiroidismo. Estos pacientes, aunque ya hayan sido largamente tratados (sobre todo los macroadenomas) con antitiroideos y con recidivas frecuentes en su evolución, llegan incluso a la administración del I-131 terapéutico, o a la tiroidectomía subtotal.También se describe la presentación ocasional y de curso silente (< 5%). El paciente fue sometido a técnicas de imagen en la zona hipofisaria por otras causas y después se estudio un nódulo hipofisario que, como comentamos anteriormente, se identificó o clínica, o incluso inmunohistoquímicamente, como TSH-oma.

Pruebas de laboratorio y diagnósticoPor su cuadro clínico de hipertiroidismo recidivante, no hay que descartar la cefalea o los trastornos visuales. La TSH ultrasensible (rangos entre 1,13 y 393 mU/l) se detecta el 30%-45% La medida de formas libres de T4 y T3 en sangreLa ausencia de anticuerpos antirreceptor de TSH La medida de la subunidad alfa de la TSH ( en tolos los pacientes pero se diagnostica entre el 60% y el 80% de los casos en las series mayores.) Al mismo tiempo, hay que asegurar si se tratará de un adenoma puro (sólo productor de TSH), o mixto. La determinación basal y/o a veces dinámica de estudio para GH, gonadotropinas y prolactina es obligada.

Como se observa en la tabla 1, cuando recogemos información de series y casos aislados, puede analizarse la minoritaria importancia, pero real, de estas cosecreciones. Existe una propuesta de clasificación lógica para estos tumores, usada por los grupos de Brenner-Gati y de Faglia, citados por Beck-Peccoz5, que se basa en la hiperproducción de TSH y no sobre la confirmación inmunohistoquímica. Así, el tipo IA agruparía todos los TSHomas, el IA1 los que coinciden sin otras cosecreciones de hormonas hipofisarias, y el IA2 sería el que agrupará todas las positivas para estas coincidencias de cosecreción. Por último, separa de forma precisa el TSH-oma cuando coincide con aumentos de GH (IA2a), de PRL (IA2b), de FSH/LH (IA2c) o muy eventual de hormona adrenocorticotropa (ACTH) (IA2d).

Otros puntos propuestos en varias series vienen dados por la medida de la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG) que, como demostramos en su tiempo, se modifica en la disfunción tiroidea.

La prueba TRH-TSH puede estar frenada, aparece en series con una respuesta estadísticamente inferior a laesperada o también puede tener una respuesta paradójicamente normal, junto al uso, ya comentado, de cocientes que expresen la relación molar entre subunidad alfa/TSH basal11,14. La fórmula es: subunidad alfa en microgr/l, dividida por el nivel de TSH en miliUI/l (subunidad alfa [mcg/l]/TSH[mUI/l]) y multiplicado por 10, como factor de corrección. Rango normal entre 1,5 y 24,5, con ciertos grados de solapamiento para la ratio en TSH-omas, que puede ser entre 3,5 y 2416. La mayoría de las veces ofrece unas diferencias suficientes y claras para el diagnóstico (80%- 85%). Tanto SHBG, como la relación subunidad alfa/TSH, deben estar elevadas en el TSH-oma.

En la gradación diagnóstica de las escasas series revisadas con número significativo, el primer lugar en el valor de mayor sensibilidad al diagnóstico lo ocupa el índice subunidad alfa/TSH (83%), después la elevación de la subunidad alfa (75%), que se sigue por el aplanamiento o falta de respuesta de

la TSH a la TRH exógena (71%) y, por último, la TSH elevada (43%), siempre que los pacientes evaluados tengan un tiroides íntegro.En pacientes que han recibido un tratamiento previo, muy habitual por otra parte, la prueba TRH-TSH es menos sensible (64%), pero muy específica (100%). Al referirse a la especificidad, la disminución de respuesta en la TRH-TSH ocupa un 96%, la TSH basal elevada un 88%, y la elevación del índice subunidad alfa/TSH un 65%.Por último, la supresión clásica con triyodotironina, o la reciente incorporación del octreotrido a las pruebas de estudio, aportan resultados variables y deben ser contrastados con series más extensas.

Diagnóstico diferencialSíndrome de resistencia periférica a hormonas tiroideas (SRPHT) (una hipersecreción de hormonas tiroideas de origen no tumoral, con tendencia familiar (dominante) principalmente en primer grado, que además puede presentarse o tener historias clínicas coincidentes con un hipertiroidismo). El cuadro clínico es muy variable, pues puede pasar inadvertido, o detectarse en un niño con un retraso de crecimiento; a veces, otros acuden con síntomas de hipotiroidismo.La existencia de bocio, hipercolesterolemia, disminución del cociente intelectual, o un síndrome de hipertiroidismo también se han descrito, con variaciones individuales, donde incluso es posible observar signos y síntomas de hiperfunción e hipofunción tiroidea en un mismo individuo.En este SRPHT, la prueba de la TRH-TSH puede tener una respuesta exagerada. No suelen estar elevados los niveles de SHBG. El cociente molar de la subunidad alfa de la TSH/TSH ultrasensibles no está elevado, y la misma subunidad alfa también está baja o normal, pero en algunas series se confirman, para los niveles inferiores, ciertos solapamientos. Puede existir con TSH en el rango normal y desde luego no vamos a encontrar ni en la tomografía computarizada (TC), ni en la RM lesiones hipofisarias de adenoma. Nosotros hemos utilizado la clásica supresión con hormonas tiroideas de la TSH plasmática con buenos resultados. Así, hemos encontrado un frenaje en el SRPHT y una falta de respuesta en el TSH-oma. Este aspecto se puede, además, complementar con la medida de la subunidad alfa como ya hemos comentado.

ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPÓFISIS

Fisiología de la arginina vasopresina

La hormona antidiurética o argininavasopresina (AVP) es un péptido de nueve aminoácidos. Se sintetiza junto con la oxitocina, en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo

como prehormonas. Cada una de estas prehormonas se sintetiza junto con una proteína, que la transporta hasta la hipófisis posterior, denominada neurofisina. La AVP y su neurofisina (neurofisina II (NPII)) se sintetizan en una sola cadena proteica, que se desensambla en los granos secretores de la neurona, para volverse a unir en tetrámeros de hormonaproteína transportadora, antes de su secreción independiente en la neurohipófisis.

El gen de la AVP-NPII está localizado en el cromosoma 20. La AVP se distribuye por todo el espacio extracelular, no ligada a proteínas por su bajo peso molecular. Su aclaramiento, por unión a sus receptores y por su metabolismo hepático y excreción renal, es muy rápido (30-40 minutos). La AVP circulante se une a sus receptores, que son de dos tipos: V1 que se hallan en el tejido muscular liso, asociados al sistema fosfo-cálcico, y receptores V2, situados en las membranas de las células de los túbulos colectores renales. A través de los receptores V1 la AVP ejerce su acción presora, disminuyendo el gasto y la frecuencia cardíacos, a través de una acción directa y potenciando los reflejos barorreceptores.Por los receptores V2 la AVP ejerce su acción principal, la de conservar el agua corporal, estimulando la reabsorción de agua a nivel de los túbulos colectores renales. Estos receptores están acoplados a una proteína G estimuladora del sistema adenilciclasa, que al aumentar el AMPc intracelular, permite la síntesis de proteínas que forman canales o poros en la superficie de las células tubulares, que aumentan su permeabilidad osmótica al agua. Estas proteínas se conocen comoaquaporinas. En los túbulos colectores renales se hallan las aquaporinas tipo 2 (AQP2).La AVP se segrega en respuesta a múltiples estímulos, con mecanismos complejos de interacción cuya exposición superaría los límites de este resumen, siendo los principales la osmolalidad plasmática (Osm p) y el volumen plasmático circulante, aunque también influyen la presión arterial, el estímulo orofaríngeo y la náusea, y distintos mediadores químicos: prostaglandinas, neurotransmisores como las catecolaminas, hormonas como el péptido natriurético atrial, la angiotensina o la endotelina, fármacos (vincristina, ciclofosfamida, clofibrato clorpropamida) y tóxicos, como la nicotina o la morfina. En el individuo normal la Osm p está regulada entre unos límites estrechos (285-295 mOsm/kg). Ante la deshidratación, las células osmorreceptoras, cuya situación en el cerebro no está clara, pero que probablemente sean hipotalámicas, detectan cambios en la concentración de solutos plasmáticos (del 2%-3% en la osmolalidad extracelular) a los que son impermeables, apareciendo cambios en el volumen y en la actividad eléctrica de estas células de modo que aumentos de osmolalidad provocan la liberación de AVP por la neurohipófisis, mientras que su disminución la inhibe. El umbral de Osm p para la secreción de AVP se sitúa sobre los 280 mOsm/kg. Si el

radioinmunoanálisis (RIA) es muy sensible se pueden detectar concentraciones de AVP por debajo de esta Osm p. La AVP plasmática (AVP p) aumenta en función de la Osm p según la siguiente proporción, calculada por Robertson: Concentración AVP p = 0,38 (Osm p – 280) Un aumento de 0,9 pmol/l de AVP p provoca un aumento de 200 mOsm/kg en la osmolalidad urinaria. La máxima concentración urinaria se produce con un rango de Osm p entre 290-292 mOsm/kg, con una concentración de AVP p de 4,6-5,5 pmol/l.

Los cambios de volumen plasmático los detectan los barorreceptores, situados en el lecho de venas pulmonares, de la aurícula derecha (receptores de baja presión) y en los senos carotídeos y en el arco aórtico (receptores de alta presión). Los receptores de baja presión, a través del vago, detectan disminuciones en la presión sobre la pared vascular, por disminución del volumen circulante (aprecian cambios sobre un 5%-10% del volumen circulante), interrumpiendo los impulsos inhibitorios del vago sobre el hipotálamo, liberándose AVP. Al contrario, los aumentos de volumen, acompañados de aumentos de la presión arterial estimulan los barorreceptores de alta presión, que a través del nervio glosofaríngeo aumentan la inhibición de los núcleos hipotalámicos.

En el individuo sano la osmolalidad urinaria varía entre 100-1.200 mOsm/kg, dependiendo de la necesidad de conservar o eliminar agua libre. Para restablecer la Osm p debe existir un aumento de la ingesta de líquidos, por lo que cuando la Osm p sobrepasa los 290 mOsm/kg el individuo experimenta sed. La sed es estimulada por muchos de los mismos estímulos que liberan AVP. El umbral osmótico para la sed en los humanos se encuentra en aumentos del 2%-3% de la Osm p normal, valor por encima del que se precisa para la secreción de AVP. Las neuronas reguladoras de la sed son también hipotalámicas y por ello muchos de los procesos que desencadenan alteraciones en la secreción de AVP se acompañan de alteraciones de la sed, lo que complica el cuadro clínico.

DIABETES INSÍPIDAConceptoEs un síndrome poco frecuente (prevalencia 3/100.000 personas), caracterizado por la excreción de grandes volúmenes deorina diluida. La poliuria (definida como una diuresis igual o superior a los 3 l/día) puede alcanzar los 18 l/ día (>50 ml/kg de peso), cuando los pacientes no sufren ninguna restricción en la ingesta hídrica. La osmolalidad sérica suele ser normal, y aumenta rápidamente si el paciente no puede beber para reponer la pérdida acuosa.

La diabetes insípida (DI) responde a cuatro grandes mecanismos patogénicos: al déficit de secreción de AVP, denominado DI central (DIC), neurógena o hipotalámica; a la insensibilidad renal al efecto antidiurético de la AVP, con lo que no se concentra la orina (DI nefrogénica, DIN); a la ingesta excesiva de agua, que inhibe la secreción de AVP y desencadena poliuria secundaria, lo que se conoce como polidipsia primaria y, por último, al aumento del catabolismo de la AVP, en la denominada DI gestacional. Cada uno de estos mecanismos obedece a múltiples causas que se resumen en la tabla 1.La poliuria con nicturia y el aumento de la sed, con necesidad de una ingesta hídrica constante (polidipsia), a menudo de agua fría o muy fría, son las manifestaciones clínicas por las que el paciente acostumbra a consultar. La presentación del cuadro varía según el mecanismo patogénico. En la DIC el inicio suele ser brusco, asociado a un desencadenante. Cuando el paciente puede beber sin limitaciones, en la exploración física no se observan alteraciones significativas, que no dependan de la enfermedad causal. Cuando los pacientes sufren alteraciones de la conciencia o de los mecanismos de la sed o se trata de niños, que no regulan su ingesta líquida, aparecen los signos de deshidratación. La característica del laboratorio más remarcable es la hipostenuria (densidad urinaria inferior a 1,01 con una osmolalidad urinaria menor de 300 mOsm/kg.

clasificación etiopatogénica de la diabetes insípida

mecanismofisiopatologico

tipo de DI 

etiología

disminución de la secreción AVP

Neurógena o central

adquirida

cirugia hipotalamica

traumatismo craneal ometastásico

granulomas

infecciones

isquemia

aneurisma del senocavernoso

hematoma

toxicos

autoinmune

malfomraciones congénitas

genetica

autosómica dominante(gen AVP-NPII)

sindrome DIDMOAD

sindrome de WOLFRAN

disminucion de la respuesta a la AVP

nefrogénica adquirida

toxicos:litio

diselectrolitemia

obstrucción de vías

vascular isquémica

neoplasia

infiltracion

granulomas

geneticaligada X (gen AVP 2)

autosómica recesiva(gen AQP2)

ingesta acuosa excesiva

polidipsia primaria

dipsógena

infecciones

toxica: litio,carbamacepina

autoinmune: esclerosismúltiple

traumatismos

granulomas

psicógenaneurosis

piscosis

metabolismoexacerbado

de AVPDI gestacional

   

DIDMOAD: DIABETES MELLITUS ATROFIA DEL NERVIO OPTICO Y SORDERA

Diabetes insípida centralEs un síndrome poliúrico debido a una secreción insuficiente de AVP. Este defecto de secreción puede ser total o parcial. Según Reeves las características propias de la enfermedad son la existencia de una orina persistentemente diluida en presencia de un estímulo potente (osmótico o no) para la secreción de AVP, con ausencia de enfermedad renal intrínseca y con capacidad de aumentar la osmolalidad urinaria si se administra AVP exógena. La DI central puede responder a tres mecanismos desencadenantes: la ausencia de secreción de AVP ante ninguno de los estímulos conocidos; a un umbral osmótico más elevado para la liberación de AVP o a la alteración de los osmorreceptores que impida la liberación de AVP por cambios de Osm p, pero no por hipovolemia o deshidratación. Si la liberación de AVP frente a los distintos estímulos es menor a la habitual, la DI se denomina parcial.

Las causas de la DIC son múltiples (tabla 1). La incidencia de cada proceso varía según las series, pero mayoritariamente se debe a procesos traumáticos, inflamatorios, golpes de calor, postquirúrgicos, tumorales o es idiopática. En los niños son frecuentes las malformaciones. Las formas idiopáticas parecen afectar más a varones que a mujeres y deben seguirse durante años, ya que en ocasiones las lesiones hipotálamo- hipofisarias aparecen mucho más tarde que la DI. Las formas postraumáticas o postquirúrgicas de DIC suelen evolucionar en tres fases: una primera fase de DI con poliuria e hipernatremia de aparición a las pocas horas del evento, que por el edema impide la liberación de AVP, una fase de recuperación de unos cuatro días, posiblemente provocada por el paso al torrente sanguíneo de la AVP residual de las

neuronas lesionadas y, por último, una DI permanente, por la muerte axonal y defecto persistente en la secreción de AVP.

La DIC familiar es un trastorno raro de herencia autosómica dominante, debido a distintas mutaciones (>20) en el gen que codifica la AVP-NPII, que afectan no al propio péptido hormonal sino a la región de unión con la NPII o a la misma neurofisina. Los afectados presentan una orina hipotónica incluso en situaciones de hiperosmolalidad plasmática, pero responden a la administración de AVP exógena. En los estudios anatomopatológicos de estos casos se observa una disminución en el número de neuronas magnocelulares, por degeneración o disgenesia. La variabilidad de la presentación clínica puede depender del genotipo. Existen heterocigotos de mutaciones puntuales, que presentan DIC. En principio, los heterocigotos presentan un gen sano capaz de producir la AVP-NPII intacta, pero probablemente falla la capacidad de dimerización de las moléculas, que se acumulan en la hipófisis posterior, y dan lugar a la imagen brillante en T1 en la resonancia magnética nuclear (RMN), que no se evidencia en la DIC no familiar. El cúmulo de estas proteínas mutadas acaba con la muerte selectiva de las neuronas magnocelulares y por ello aparece la clínica, progresivamente desde las primeras semanas de vida, en algunas ocasiones. Puede realizarse el diagnóstico prenatal si existen antecedentes.

Un tercio de los casos de síndrome DIDMOAD (DI, diabetes mellitus, atrofia del nervio óptico y sordera) o de Wolfram presentan DIC.

Fisiopatológicamente cualquier lesión en la neurohipófisis puede resultar en una disminución de la secreción de AVP. Esta disminución comporta, a su vez, la disminución de la osmolalidad urinaria y la poliuria, inicialmente leve, que conlleva una deshidratación hipertónica, que estimula la secreción residual de AVP por la neurohipófisis, en un intento de corregir el balance hídrico. Si la destrucción de la neurohipófisis es total, la compensación falla, y aparecen los mecanismos que estimulan la sed para prevenir la deshidratación.

Éstos frenan la posible secreción residual de AVP en las formas parciales. La poliuria comporta una reducción en la capacidad de concentración máxima de la orina, por desaparición del gradiente medular, que es la fuerza para la reabsorción de agua libre en el túbulo colector, lo que puede interferir la respuesta a la AVP exógena.

La DIC mantiene la variación diurna de la diuresis (el flujo urinario nocturno es la mitad del diurno), aunque ambos flujos estén muy elevados. Al disminuir la ingesta hídrica nocturna y aumentar la hipertonicidad sérica, aumenta la concentración urinaria. Por ello las muestras aisladas de orina al despertar no sirven para el diagnóstico de DI.

Diabetes insípida nefrogénica

En este tipo de DI existe una falta de respuesta a la acción de la AVP en los túbulos colectores renales. Esta falta de respuesta puede ser idiopática u obedecer a causas adquiridas o genéticas. Entre las causas adquiridas más frecuentes están los trastornos hidroelectrolíticos graves (hipercalcemia o hipopotasemia) y los fármacos (sales de litio, demeclocilina, amfotericina, aminoglucósidos, contrastes yodados o cisplatino). Otras causas son las enfermedades renales como la poliquistosis, enfermedades infiltrativas o la tuberculosis y la anemia falciforme o el mieloma múltiple. El trastorno parece hallarse en los mecanismos postreceptor, que regulan la permeabilidad hidrosmótica del epitelio tubular. La función renal puede ser normal. La forma de presentación en los procesos no genéticos suele ser larvada. La retirada del fármaco, excepto en el caso del litio o la corrección del desequilibrio electrolítico mejoran el cuadro. En el caso de los procesos renales la evolución está sujeta a la de la enfermedad de base.

Las sales de litio, a las dosis terapéuticas para los accesos maníacos, pueden por acción central, desencadenar polidipsia y poliuria secundaria y, por otro lado, actuando a nivel renal desencadenar una DIN en el 10%-20% de los pacientes. Este efecto es independiente de la dosis administrada, duración del tratamiento y de la litemia, dependiendo probablemente de la sensibilidad individual.

Las formas congénitas de la DI nefrogénica son raras y están causadas por mutaciones que inactivan bien al gen del receptor V2 de la AVP (AVPR2), localizado en el cromosoma X (Xq28) o bien al gen que codifica la aquaporina renal (AQP2), localizado en el cromosoma 12(12q13).

Existen varias decenas de mutaciones descritas en el gen AVPR2 y por lo menos cinco en el de AQP2. Las mutaciones más frecuentes descritas en diferentes etnias son las del gen AVPR2, que ligadas al sexo afectan únicamente a los varones, con una resistencia a la AVP casi total en muchos de los casos. Las mutaciones del gen de la AQP2 tienen una herencia autosómica recesiva. Parece que la mutación impide que las aquoporinas lleguen a formar los canales para el agua en la membrana, ya que quedan retenidas en el retículo endoplasmático celular. Solo los homocigotos están afectados por una DIN total. El diagnóstico prenatal es posible y permite evitar las graves deshidrataciones, a menudo letales o con secuelas, a las que están expuestos los recién nacidos afectados.

En la DIN, la AVP p aumenta en respuesta a la elevación de la osmolalidad sérica, pero la sensibilidad renal a las concentraciones fisiológicas de AVP

está parcial o totalmente inhibida. Las formas parciales, pero no las totales, responden a niveles de AVP p elevados. Los efectos sobre el balance hídrico son superponibles a los de la DIC, con concentraciones urinarias disminuidas, aumento de la diuresis y una deshidratación hipertónica leve en las formas parciales, que se agravan en las totales.

Diabetes insípida gestacionalDurante una gestación normal se altera el dintel de la sed y el de secreción de AVP, se acelera el metabolismo de la AVP y disminuye la respuesta tubular a la AVP. Todo ello puede desencadenar una DI clínica o alterar una DI, central o nefrogénica, previa estabilizada. Se presentan poliurias masivas. Tras el parto el cuadro remite en unas semanas a su estado previo al embarazo. Se detectan cifras disminuidas de AVP circulante debidas a la presencia de vasopresinasas placentarias circulantes, aunque la AVP puede detectarse normal por RIA, por fragmentos biológicamente inactivos circulantes. Por el contrario, la lactancia estimula la secreción de AVP, por lo que las formas de DIC parcial suelen mejorar en este período.

Polidipsia primariaLa polidipsia primaria psicógena se asocia frecuentemente a psicosis esquizofrénicas y a las fases maníacas de los trastornos bipolares. El paciente presenta, por su alteración psicológica, la necesidad de una ingesta de líquidos compulsiva y continuada, de hasta 20 l/d, que inicialmente provoca una ligera disminución de la Osm p, con disminución de la natremia, lo que inhibe la secreción de AVP y conlleva la poliuria. Sin embargo, si el paciente continúa bebiendo de modo incontrolado desaparece la capacidad para la concentración máxima de orina, aunque la secreción y acción de la AVP sean normales y puede aparecer una intoxicación acuosa grave, con hiponatremia, confusión, coma e incluso muerte. No se agrava por los fármacos antipsicóticos, excepto con las sales de litio. La polidipsia primaria dipsógena se asocia a enfermedades y tratamientos farmacológicos que afectan el sistema nervioso central (infecciones, granulomas, desmielinizantes, sales de litio, carbamacepina, entre las más frecuentes), aunque la causa más frecuente es idiopática. En la polidipsia dipsógena la causa de la ingesta excesiva de líquidos se debe a una reducción del dintel osmótico para la sed, de modo que el estímulo para beber persiste, aunque la Osm p esté por debajo del dintel necesario para inhibir la AVP. Ello comporta una diuresis constante, que deja al paciente en estado de sed, polidipsia y poliuria continuadas. Si la ingesta de líquidos se mantiene, la osmolalidad sérica y la natremia se mantienen normales, al igual que la acción y secreción de la AVP.

Diagnóstico de la diabetes insípida

El diagnóstico diferencial debe realizarsecon otros síndromes poliúricos-polidípsicos como la diabetes, trastornos electrolíticos como la hipercalcemia y la hipopotasemia, la fase poliúrica de una insuficiencia renal, la poliuria por fármacos diuréticos o la ingesta acuosa excesiva. Si la clínica es completa no es difícil distinguir entre los diferentes tipos de DI. En los casos dudosos, formas parciales o en aquellos que ya han iniciado tratamiento sin un diagnóstico claro, pueden practicarse varias pruebas diagnósticas, basadas en la capacidad renal para concentrar orina tras un estímulo osmótico, que se describen a continuación. La prueba de la sed, descrita por Miller et al en 1970, se basa en interrumpir la ingesta de líquidos unas horas antes de la prueba (catorce horas si la poliuria es moderada y no más de dos horas si es intensa), para aumentar la deshidratación intracelular y estimular la secreción de AVP. Ésta provocará la retención acuosa, con aumento progresivo de la osmolalidad urinaria hasta 800-1.400 mOsm/kg, punto de máxima capacidad de concentración, a partir del cual la osmolalidad urinaria es constante y mucho mayor que la plasmática.

Tras esta deshidratación se administran 5 U de AVP subcutánea, que en el individuo normal no son capaces de aumentar más del 9% los valores de osmolalidad urinaria. En los pacientes con DIC la osmolalidad urinaria máxima es baja y siempre muy inferior a la plasmática, aumentando tras la AVP como mínimo un

50% en las formas totales y más del 10% las parciales. La DIN parcial puede presentar aumentos de la osmolalidad de hasta el 45% y la polidipsia primaria no aumenta más del 9%. Esta prueba debe realizarse bajo control, con determinaciones horarias de la Osm p y urinaria. La infusión de suero salino hipertónico al 3% o al 5% durante 2 h (0,05 ml/kg/min) permite alcanzar cifras de Osm p lo suficientemente elevadas para estimular la AVP en las formas de DI parciales. La determinación de la AVP plasmática por RIA, con relación a la Osm p y urinaria, aclara el diagnóstico. La AVP estará elevada o muy elevada en la DIN o en la polidipsia, tras la infusión de salino hipertónico. En la DIC es indetectable y en la DIC parcial la concentración de AVP es muy variable.

En pacientes con manifestaciones clínicas importantes e hipertonicidad plasmática, estas pruebas no están indicadas, ya que pueden resultar peligrosas. Así mismo, debe suspenderse la prueba inmediatamente si en su desarrollo aparece un estado hiperosmolar o signos de depleción de volumen.

La prueba terapéutica, con la administración de análogos de la AVP se utiliza en el diagnóstico diferencial de la DIC, la DIN y la polidipsia dipsógena. Si el tratamiento a dosis habituales corrige la clínica, sin producir intoxicación acuosa, la DI es neurógena, si la poliuria se corrige, pero no la polidipsia o aparece hipotonicidad plasmática se trata de una polidipsia psicógena. La DIN

no experimenta ningún cambio. Otras exploraciones obligadas en la DIC son los estudios morfológicos con RM de la región hipotalámo-hipofisaria. Además de permitir evidenciar la causa del proceso, en las formas idiopáticas y adquiridas la imagen brillante de la neurohipófisis en T1 desaparece, aunque puede persistir en las formas parciales. Las formas de DIC congénita, las nefrogénicas, polidipsia y gestacional presentan una imagen normal.

Por último, en algunos laboratorios pueden medirse las concentraciones de AQP2 en orina, lo que indica la actividad de la AVP sobre los túbulos renales. La concentración es baja en la DIC y DIN, pero en el primer caso aumenta tras la administración de dDAVP, aunque sólo se ha estudiado en formas familiares de DIN. En la polidipsia primaria la AQP2 es normal.

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