síndrome wiskott aldrich : caso clínico
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Síndrome de Wiskott-Aldrich: Caso Clínico
Dr. Román Angulo Vigo
Pediatría General
Hospital Edgardo Rebagliati
Historia Clínica
• Sexo masculino
• Parto eutócico
• Peso al nacer 2900 gr
• Inmunizaciones hasta los 10 meses
• Padres sanos y tíos maternos sanos
• Desarrollo psicomotor normal.
Antecedentes
• 6 m: EDA + anemia + eczema
• 8 m : ITU
• 10 m: paquete globular
• 11 m: Sepsis + bicitopenia + diarrea crónica. Recibe plaquetas
• 12 m : Neumonía.
• 13 m: epistaxis + hemorragia digestiva baja+ plaquetopenia. Sospecha de SWA.
• 17 m : neumonía + epistaxis + dermatitis.
• 24 m: Sepsis + EDA
• 27 m: Neumonía + SOB + D/C colitis alérgica.
• 33 m : Neumonía
Hallazgos de LaboratorioNivel de Hemoglobina Nivel de Plaquetas
1 año y 1 mes Valores Normales
Ig G 1822 mg/dl 345 – 1213 mg/dl
Ig M 122 mg/dl 43 – 173 mg/dl
Ig A 278 mg/dl 14 – 106 mg/dl
Ig E >2000 UI/ml 0.8 – 14 UI/ml
Otros Hallazgos
• Agosto 2011: AMO; reactiva con componente megaloblastico. Ig M + CMV. HIV negativo
• Nov. 2011: Endoscopia alta normal
• Enero 2012: Colonoscopia normal.
Ig M+ CMV. pp65 Negativo
• Julio 2013: recibe primera dosis de Ig
( 2 a. 9 m).
Hospitalización en Pediatría General del HNERM
• 24/09/13 ( 2 años 11 meses): Ingresa HNERM Tos + equimosis + plaquetopenia, AMO: trombocitolisis periférica.
• Nov 2013: reinicia Ig. Resultado de estudio genético
• Dic 2013: neumonía + epistaxis + piodermitis
• Marzo 2014: fiebre ,epistaxis + diarrea, recibe Ig de forma irregular. Se presenta caso a Unidad de trasplante. Hermana no compatible.
• Desde junio 2014 se hospitaliza en 4 oportunidades por epistaxis + fiebre + neumonía.
• Hospitalizado desde diciembre del 2014 por neumonía complicada + tumoración a nivel mediastinal + hemorragia digestiva baja.
Hallazgos de Laboratorio
/9/13 /10/1
4
/12/14 /2/15
Leu 7560 1306
0
10230 3930
Seg. 40% 75% 59 % 59 %
Abas. 0 % 3 % 0 0
Eosin. 3 % 0 1 % 4 %
Baso 0 % 0 0 0
Mono 6% 3 % 8 % 8 %
Linf 51 % 19 % 32 % 29 %
Hb. 8.5
gr/dl
5.3
gr/dl
10
gr/dl
9.7
gr/dl
Plaquetas 12,00
0
35,00
0
35,000 14,000
Ig G CMV 219
UA/ml
192
UA/ml
EBV Ag
Temp.
132
EIU
EBV -VCA
IgM
141
EIU
199
EIU
EBV-VCA
Ig G
346
EIU
260
EIU
EBV-EBNA
Ig G
264
EIU
278
EIU
/9/13 /10/14 /12/14
IgG 1784
mg/dl
1358
mg/dl
1345
mg/dl
Ig M 111
mg/dl
121
mg/dl
70 mg/dl
Ig A 233
mg/dl
389
mg/dl
399
mg/dl
Ig E 1245
UI/ml
1605
UI/ml
C3 116
mg/dl
C4 15
mg/dl
Coombs
Directo
positivo
Ac
Plaque.
Positivo
Β 2
microgl.
3.51
mg/dl
(0.6-2.1)
/10/13
Linfocitos
Totales
1132
CD3+ 491
CD4+ 229
CD8+ 260
CD4+/CD
8+
0.89
CD19+ 183
CD27neg/
sIgD+
96.4%
CD27+/sI
gD+
1.93 %
CD27+/sI
gD-
1.34%
CD56+ 71
Diagnóstico Molecular
c.del1475T or p.Val473Gly*14
Localizado en marco de lectura abierto en el exón 11.
Síndrome de Wiskott Aldrich
• 1937: Alfred Wiskott reporta 3 hermanos; microtrombocitopenia ,diarrea sanguinolenta, eczema, fiebre y otitis recurrente. Nueva trombopatía hereditaria diferente PTI.
• 1954 : Robert Aldrich reporta un fenotipo similar en 16 de 40 hombres de 6 generaciones de una familia. Herencia ligada al X
• 1960 : IDP involucra Linfocitos T, B y plaquetas
• 1994 : gen Wasp , se expresa en la línea celular hematopoyética. Xp11.2-p11.3.
• 1-10 en cada millón de RN
Patofisiología1. Gen WASp : 12 exones y codifica una
proteína de 502 aa.
2. Wasp: regulador clave de la polimerización de actina de las células hematopoyéticas
3. En el citoplasma y en estado de autoinhibición
4. La activación por la ligación con la GTPasa ( Cdc42),NcK,Y291.
5. Wasp activa se liga al complejo ARP 2/3; nucleación de los filamentos de actina ,creando una red en la membrana plasmática.
6. Complejo ARP2/3 contribuye a la función celular, forma ,motilidad, endocitosis y fagocitosis
7. Mutaciones: ausencia o expresión reducida de la proteína
8. Fuerte asociación genotipo-fenotipo
Manifestaciones Clínicas
• Las Mutaciones WASP dan lugar a un amplio espectro clínico
• WAS se caracteriza- Microtrombocitopenia- Eczema- Inmunodeficiencia
• Solo un tercio presenta la triada clásica
• Alta susceptibilidad linfoproliferación y autoinmunidad
Wiskott-Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodeficiency Disease with Unique and Characteristic Features . Tadashi Ariga. Allergology International 2012;61:183-189.
Fenotipos Clínicos
Síndrome de Wiskott-Aldrich : el citoesqueleto de actina y la función inmune
Michael P. Blundell,Austen Worth. Disease Markers 29 (2010) 157-175
Trombocitopenia
• Hallazgo mas común: independientemente de la severidad mutación WASP
• Micro plaquetas• Causa hemorragia en más del 80 %• Petequias, purpura, epistaxis y sangrado bucal• Hemorragias severas ( TGI, cerebral) pueden causar la muerte 4- 10
%.• Número de Megacariocitos es normal, las plaquetas no migran
adecuadamente• Mecanismo: destrucción de plaquetas por defecto
estructura/membrana y anticuerpos• Rol WASP en la formación, activación y remodelación del
citoesqueleto
Wiskott-Aldrich Syndrome: diagnosis, current,management, and emerging treatments. David Buchbinder. The Aplical of Clinical Genetics 2014: 7 55-56.
Eczema
• Segunda manifestación más común ( 80%)
• La severidad se correlaciona inversamente con la expresión WASP
• Altos niveles de Ig E ( > 1000 UI/ml ) se observan en 62 % de pacientes WASP negativos y en 25 % de WASP positivos
• Altos niveles de Ig E puede representar una posible causa de eczema
• Disbalance Th1/Th2
Inmunodeficiencia
• La función defectuosa del WASP: deficiencia humoral y celular
• Linfopenia generalizada, proliferación anormal de células T y poca respuesta Ag polisacáridos
• Función alterada de las células efectoras de sistema innato; fagocitos, monocitos y macrófagos
• Activación alterada del LT a través CD3
• Defectos en la CT citotóxicas y NK
• Ig G normal, Ig M ligeramente disminuida, Ig A e Ig E normal o incrementadaInfecciones de vías respiratorias (78%); otitis,sinusitis,neumonía
• Diarrea, absceso de piel,enterocolitis,meningitis,sepsis, infección urinaria
• Virus herpes simple , EBV,CMV,candida,aspergillus y pneumocystis jiroveci
Síndrome de Wiskott-Aldrich: Revisión Actualizada. Lizbeth Blancas. Rev Alergia Mex 2011;58(4): 213-218.
Inmunodeficiencia
Autoimmunity in Wiskott-Aldrich Syndrome: an unsolved enigma. Marco Catucci : Frontiers in immunology;July 2012/Volumen 3/artículo 209.
Inmunodeficiencia
Signal Integration during T lymphocyte activation and function: lessons from Wiskott-Aldrich Syndrome-Vinicius Cotta de Almeida: Frontiers in immunology;February 2015/Volumen 6/artículo 47.
Autoinmunidad
• 40 % de los pacientes WAS• Manifestaciones más comunes:
- Anemia hemolítica (40 %)
- Vasculitis ( 13 %)- Enfermedad renal (12%)- Artritis crónica ( 10%)- Neutropenia- PTI- Enfermedad Inflamatoria Intestinal
• Formación de auto-anticuerpos o presencia de clonas de células T auto-reactivas.
• Alteraciones en las células T reguladoras y homeostasis de las células B.
Autoinmunidad
Malignidad
• Los tumores principalmente linfomas, leucemias,mielodisplasia son observadas en 10 % de los pacientes con WAS
• Desorden Linfoproliferativo asociado EBV
• La mayoría durante la adolescencia
• La inmunodeficiencia- autoinmunidad puede favorecer la malignidad :función anormal LT citotóxicos y NK, inestabilidad genómica.
• Mutación WASP: intrón 6 incidencia de linfomas
Wiskott Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodefiency Disease with Unique and Characteristic Features.Tadashi Ariga.Allergology International 2012; 61: 183-189.
Diagnóstico
Diagnóstico
ESID Registry- Working Definitions for Clinical Diagnostic of IDP. Nov 28,2014.
Tratamiento de las Manifestaciones
• Plaquetopenia con sangrado severo : plaquetas ( irradiadas y CMV negativo)
• Eczema: corticoides tópicos,antibióticos,tracolimus
• Infecciones: antibióticos, antifúngicos, Ig
• Enfermedad autoinmune: corticoides,Ig,inmunosupresores
• Neutropenia: G-CSF, antibióticos
Prevención
• Sangrado:- Esplenectomía ( riesgo de infecciones
que amenazan la vida), evitar en pacientesque van a ser sometidos a trasplante
- Evitar aspirina y derivados
• Infecciones:- Antibiótico profilaxis- Inmunoglobulina- Inmunización ( excepto vacunas vivas)
Tratamiento Específico
• Solo el trasplante de células madre hematopoyéticas es curativo:
- Donador HLA idéntico ( 73 -100% sobrevida)
- Donador no relacionado ( 29-52% sobrevida)
- Sangre de cordón es una opción válida (71-81%)
• Mejores resultados en niños menores de 5 años
• Terapia Génica: MLV-derivado, vector retroviral-resultados prometedores con mejoría del fenotipo clínico.
Tratamiento Específico
Outcomes following hematopoietic cell transplantion for Wiskott-Aldrich: CR. Shin; Bone Marrow
Transplantion (2012) 47,1428-1435.
Pronóstico
• La esperanza de vida sin tratamiento SWA es 3-5 años de vida
• En la actualidad con nuevas terapéuticas la sobrevida es mayor de 20 años
• Causa de Muerte:
- Infección (44 %)
- Sangrado (23 %)
- Malignidad (26 %).
CONCLUSIONES
• El síndrome de Wiskott-Aldrich en una rara IDP ligada al X
• Caracterizado ; microtrombocitopenia,eczema e infecciones recurrentes
• Causada por mutaciones del gen WAS
• El tratamiento es el trasplante de células madre hematopoyéticas
GRACIAS