HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONASESIÓN DE HEPATOLOGÍA

Dr. Gerhard Jung – 06/03/2017

HOMBRE, 53 AÑOS. INGRESO PROLOGADO EN UCI.FIEBRE PERSISTENTE >38ºC.

No alergias conocidas. Fumador importante (>40paq-año). No otras sustancias de abuso.

HTA, DLP, DM (ADOs), MCP hipertensiva, ACxFA (betablocker + sintrom)

Asma infantil (tratmiento esporádico con broncodilatadores), probable EPOC no diagnosticada en el momento del ingreso.

ANTECEDENTES:

URGENCIAS: Acude por malestar general, fiebre,somnolencia y agitación.

UCI-H: Problemas secundarios:- Hepatitis isquémica grave (confirmada por biopsia)- Insuficiencia renal aguda grave que requiere HDFVVC- Disfunción ventricular moderada-grave (confirmada por ecocardio)

EVOLUCION INICIAL: satisfactoria con resolución de los problemas anteriores, pero varios episodios de broncoespasmo grave y atelectasias que requieren re-intubación.

BPARO: Evoluciona con:- hipotensión que requiere SVA- broncoespasmo que requiere intubación y ventilación mecánica- Paro cardiorespiratorio => RCP x4, finalmente exitoso.

HISTORIA INICIAL INGRESO EN UCI 35 días antes

PROBLEMAS RESPIRATORIOS con hiperreactividad bronquial, atelectasias (FBS repetidas) y colonización persistente por Aspergillus fumigatus: caspofungina y voriconazol, posteriormente voriconazol.

TRATEMIENTO:- Médico: anfotericina B liposomal, posaconazol, anidulafungina- Quirúrgico: desbridamiento x3

EVOLUCIÓN: - Biopsias sucesivas de control: negativas a partir del segundo control

(día 24 del inicio de antifúngicos).- Injertos cutáneos autólogos. Evolución satisfactoria.

NUEVO PROBLEMA: Úlceras en ambas EEII. Orientadas inicialmente como úlceras de decúbito no responden al tratamiento estándar sino progresan (localización atípica: gemelos). Biopsia: infección por mucormicosis.

HISTORIA INICIAL II

FIEBRE PERSISTENTEDía 69 del ingreso,

+35 desde el inicio del tratamiento de la mucormicosis

Mourad O, Palda V, Detsky AS. Arch Intern Med. 2003 Mar 10;163(5):545-51

HD estable, sin SVA. Fiebre matutina y vespertina.

HD estable, ACxFA, episodios ocasionales de conducción rápida (FC máx 130x’) controlado con amiodarona. No soplos, no signos de IC.

Traqueostomía (cánula tapada varias horas al día).Hipofonesis bibasal I>D, no crepitantes.

blando, depresible, escaso peristaltismo (NPT+NE), hepatomegalia 3 cm, dolorosa, ascitis grado I-II

Consciente y orientado, en ocasiones episodios confusionales, nomeningismo y sin focalidad.

Piel/mucosas: buena evolución de las úlceras. Ni signos flogóticos. No otras lesiones en piel ni mucosas. No adenopatías. No eritrodermia.

EXPLORACIÓN FÍSICA AL INGRESO

Leucocitos normales (6000/mcl), pero eosinofilia relativa (7,4%).Colestasis: Bt 2,0 mg/dl, FA 654 UI/L, GGT 287 UI/L, transas normales. Otros: ferritina 22.037 ng/ml, triglicéridos 629 mg/dl, VSG 140 m/h

Todos los cultivos negativos. Recambio de dispositivos intravasculares. VIH, VVZ, VEB, CMV, VHH-6 negativos.

Marcares tumorales negativos. Auto-anticuerpos negativos.

TC TORACO-ABDOMINAL: no complicaciones infecciosas, pero signos de mesenteritis inespecífica, ascitis y hepatoesplenomegalia de-novo.PET-TC: captación en EEII (en relación a cirugía en esta zona) y elevada captación en médula ósea. (IMAGEN)

Biopsia hepática: abundantes histiocitos en el interior de los sinusoides. Positivos para CD68 y PAS-diastasa y negativos para S100 y CD1a. (IMAGEN)

Paracentesis: Glucosa 144, proteinas 38, LDH 202, ADA neg.células nucleadas 1.440: 115 linfos, 115 neutros, 1400 macrófagos/mcl.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

CD68 CD68

H&E H&E

EVOLUCIÓN I

Se orienta como síndrome de activación macrofágica inducida por tratamiento prolongado con anfotericina-B liposomal.

Se retiran anfotericina-B y anidulafungina, y los demás antibióticos.

Desaparición de la fiebre en 2 semanas y normalización el perfil hepático en 2 meses. Descenso del nivel de ferritina. Normalización de la cpatación en médula ósea en PET de control.

EVOLUCIÓN II

STOP ANF STOP ANF

STOP ANF STOP ANF

EVOLUCIÓN III

0

500

1000

1500

2000

2500

Pre Post

Ferritina

PRE POST

PRE POST

Síndrome de activación macrofágica inducido por tratamiento prolongado con

anfotericina B liposomal

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

DEFINICIÓN

El síndrome de activación macrofágica (SAM) es una enfermedad poco frecuente, potencialmente grave y que consiste en la activación y proliferación descontroladas de macrófagos y su invasión en diferentes tejidos1.

El síndrome clínico fue descrito por primera vez en 1985 como una complicación en pacients pediátricos con enfermedades autoinmunes2.

Después se averiguó que puede ser inducido por una variedad de múltiples causas distintas3.

Pertenece el grupo de las linfohisticitosis hemofagocíticas y comparte muchas de sus características. Estas entidades se clasifican en formas primarias (defectos genéticos) y formas secundarias. El MAS se considera una forma secundaria1,4.

1A. Filipovich, K. McClain und A. Grom, Biol Blood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-92M. Hadchouel et al, J Pediatr., 1985;106:561-5663Baruchel A, Schaison G. Nouv Rev Fr Hematol. 1990;32(6):415-20 4Weaver LK, Behrens EM. Curr Opin Rheumatol. 2014 Sep;26(5):562-9

Clasificación

Alteraciones monocíticas-macrofágicas

Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria

Síndromes hemofagocíticas secundarias

- Hereditarias- Esporádicas

- Infecciones- Neoplasias- Enfermedades autoinmunes- Otras

A. Filipovich, K. McClain und A. Grom, Biol Blood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9

Epidemiología

La mayoría de los casos está asociada a enfermedades reumatológicas, sobre todo artritis juvenil idiopática sistémica, enfermedad de Still y lupus eritematoso sistémico.

En estos casos se estima una prevalencia de entre 4 y 22%2,3, con una mortalidad alta (hasta 40%4).

No hay datos epidemiológicos sobre casos de MAS asociados a otras etiologías.

1 Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A. Acta Paediatr Scand. 1991 Apr;80(4):428-35.2F. Minoia und et al., Arthritis Rheumatol., 2014 Nov;66(11):3160-9.3M. Moradinejad und V. Ziaee, Minerva Pediatr., 2011 Dec;63(6):459-66.4P. Ruscitti und et al., Autoimmun Rev., 2017 Jan;16(1):16-21. 5C. Egües Dubuc und et al., Reumatol Clin., 2015 May-Jun;11(3):139-43.

En un estudio de 13 casos: 5 autoinmune, 5 hemato-oncológico, 2 infecciosas, 1 oncológico5.

La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tiene una incidencia de 1,2 entre 1.000.000 niños/año (datos de Suecia) 1. No hay datos sobre formas reactivas.

Debido a su rareza y falta de criterios diagnósticos bien establecidos, la epidemiología del SAM es desconocida.

Fisiopatología

G. Schulert und A. Grom, Annu. Rev. Med., 2015. 66:145–59.A. Filipovich, K. McClain und A. Grom, Biol Blood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9.

Alteración de la apoptosis de células inmunes o de células reguladoras=>respuesta inmune exagerada

P.ej. - Perforina- MUNC 13-4- Syntaxin 11- MUNC 18-2

VEBSusceptibilidad genética

Infectious EBV, CMV, Hepatitis A/B/C, HHV6, HIV-1, H1N1 influenza Mycoplasma, Ehrlichia, Staphylococcus, Salmonella, Leishmania, Toxoplasma, Histoplasma, Pneumocystis

Oncologic T cell leukemia, Non-Hodgkin lymphoma, hepatocellular carcinoma

Rheumatologic Systemic juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus, Kawasaki disease, still disease, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis

DIAGNÓSTICO I

Cron, S. Davi, F. Minoia und A. Ravelli, Expert Rev Clin Immunol. , 2015;11(9):1043-53

Desencadenantes típicos:

- Fiebre persistente- Hepatomegalia / esplenomegalia- Linfadenopatía- Manifestaciones hemorrágicas- Encefalopatía

Clínica típica:

- Citopenias- Alteraciones perfil hepático- Coagulopatía- VSG disminuida- Hipertrigliceridemia- LDH alta- Hiponatremia

- Hipoalbuminemia- Hiperferritinemia- Aumento de CD 25

soluble (IL-2 Rα)- Aumento de CD 163

soluble

Analítica típica:

DIAGNÓSTICO II

Cron, S. Davi, F. Minoia und A. Ravelli, Expert Rev Clin Immunol. , 2015;11(9):1043-53

Criterios genéricos para el diagnóstico de HLH reactivo/secundario (HScore):

1. Inmunosupresión 2. Fiebre persistente3. Organomegalia4. Citopenias5. Hiperferritinemia

6. Hipertrigliceridemia7. Hipofibrinoginemia8. GOT elevada9. Hemofagicitosis

1. Hemofagocitosis macrofágica en MO2. Positividad para CD163 en MO

Hallazgos histopatológicos:

Biopsia hepática

A. Billiau, T. Roskams, R. Van Damme-Lombaerts, P. Matthys und C. Wouters, Blood., 2005 Feb 15;105(4):1648-51

A. Infiltración del espacio porta y de sinusoides por mononucleares

C. CD68+ células = macrófagos

D. Fagocitosis de Linfocitos, Eritrocitos y PMN

B. Aspecto blanquecino del espacio porta (≈ imagen D)

E. Producón de TNF-α por macrófagos

F. Producción de IL-6 por macrófagos

G. CD8+ linfocitos

H. Producción de IFN-γ por linfocitos

L

E

P

A. Billiau, T. Roskams, R. Van Damme-Lombaerts, P. Matthys und C. Wouters, Blood., 2005 Feb 15;105(4):1648-51.

Efectos inmunomoestimuladores de AMB I

H.-S. Lin, G. Medoff und G. S. Kobayashi, Antimicrob Agents Chemother., 1977 Jan;11(1):154-60.

=> Aumento x8 de macrófagos en el bazo tras 4 días de tratamiento

Efectos inmunomoestimuladores de L-AMB II

M. Asad, P. Bhattacharya, A. Banerjee und N. Ali, BMC Infect Dis., 2015 Apr 17;15:188

Efectos inmunomoduladres de L-AMB III

J. Michot und et al., Int J Antimicrob Agents., 2014 Jun;43(6):566-9.

Caso clínico de tto. prolongado (8 años) con L-AMB por aspergillosis invasiva. El paciente evoluciona con hepatoesplenomegalia y pancitopenia. A. Bx MO: abundantes macrófagos cargados

de lípidosB. Bx hepática: acúmulo intrasinusoidal de

macrófagos e hiperplasia nodular regenerativa. (B1 Gordon and Sweet, B2 May-Grünwald-

Giemsa)

A

B1 B2

¡TAKE HOME MESSAGES!

El síndrome de activación macrofágica es poco conocido y difícil de diagnosticar porque la clínica es inespecífica y muy similar a otros posibles diagnósticos (infecciones, étcetera).

Si se sospecha, se deben pedir analíticas dirigidas según la HLH Society y, para su confirmación, biopsia o AMO y/o hepática (búsqueda activa de infiltración macrofágica/hemofagocitosis).

La L-AMB tiene una capacidad inmunoestimuladora que puede conducir a un cuadro de hiperestimulación del sistema inmune (sobre todo células T y macrófagos).

Dada su alta mortalidad, se debe incluir siempre en el diagnóstico diferencial, espialmente en pacientes con fiebre de origen desconocido.

Estos efectos parecen estar en relación con tratamientos prolongados y/o con altas dosis.

1. Filipovich, K. McClain und A. Grom, „Histiocytic Disorders: Recent Insights into Pathophysiology and Practical Guidelines,“ BiolBlood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9.

2. M. Hadchouel, A. Prieur und C. Griscelli, „Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection.,“ J Pediatr., 1985;106:561-566.

3. Baruchel A, Schaison G. Syndromes of inappropriate macrophage activation in childhood. Nouv Rev Fr Hematol. 1990;32(6):415-20.4. L. Weaver und E. Behrens, „Hyperinflammation, rather than hemophagocytosis, is the common link between macrophage activation

syndrome and hemophagocytic lymphohistiocytosis.,“ Curr Opin Rheumatol., 2014 Sep;26(5):562-9.5. J. Henter, G. Elinder, O. Söder und A. Ost, „Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.,“

Acta Paediatr Scand., 1991 Apr;80(4):428-35.6. F. Minoia und et al., „Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile

idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients.,“ Arthritis Rheumatol., 2014 Nov;66(11):3160-9.7. M. Moradinejad und V. Ziaee, „The incidence of macrophage activation syndrome in children with rheumatic disorders.,“ Minerva

Pediatr., 2011 Dec;63(6):459-66.8. P. Ruscitti und et al., „Prognostic factors of macrophage activation syndrome, at the time of diagnosis, in adult patients affected by

autoimmune disease: Analysis of 41 cases collected in 2 rheumatologic centers.,“ Autoimmun Rev., 2017 Jan;16(1):16-21.9. C. Egües Dubuc und et al., „Secondary macrophage activation syndrome due to autoimmune, hematologic, infectious and oncologic

diseases. Thirteen case series and review of the literature.,“ Reumatol Clin., 2015 May-Jun;11(3):139-43.10. G. Schulert und A. Grom, „Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies,“ Annu.

Rev. Med., 2015. 66:145–59.11. R. Cron, S. Davi, F. Minoia und A. Ravelli, „Clinical features and correct diagnosis of macrophage activation syndrome,“ Expert Rev

Clin Immunol. , 2015;11(9):1043-53.12. A. Billiau, T. Roskams, R. Van Damme-Lombaerts, P. Matthys und C. Wouters, „Macrophage activation syndrome: characteristic findings

on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-gamma–producing lymphocytes and IL-6– and TNF-alpha–producing macrophages,“ Blood., 2005 Feb 15;105(4):1648-51.

13. H.-S. Lin, G. Medoff und G. S. Kobayashi, „Effects of Amphotericin B on Macrophages and Their Precursor Cells,“ Antimicrob Agents Chemother., 1977 Jan;11(1):154-60.

14. M. Asad, P. Bhattacharya, A. Banerjee und N. Ali, „Therapeutic and immunomodulatory activities of short-course treatment of murine visceral leishmaniasis with KALSOME™10, a new liposomal amphotericin B,“ BMC Infect Dis., 2015 Apr 17;15:188.

15. J. Michot und et al., „Very prolonged liposomal amphotericin B use leading to a lysosomal storage disease.,“ Int J Antimicrob Agents., 2014 Jun;43(6):566-9.

Bibliografía I