l'

SINDROME DE INTESTINO IRRITABLERaúl Komazona Sugajara*

RESUMEN

El Síndrome de Intestino Irritable (511), es el máscomún de los transtornos funcionales del tubo digesti-vo. Puede ocasionar dolor o malestar abdominal, alte-raciones de la frecuencia o consistencia de las defeca-ciones.

La frecuencia con la que se busca atención médicapor síntomas funcionales del tubo digestivo disminuyecon la edad y aumenta en grupos socioeconómicos másbajos.

Los 'antecedentes personales patológicos propor-cionan la información más importante para el diagnós-tico y la clasificación de los transtornos funcionales deltubo digestivo; los antecedentes por sí solos revelan lainformación esencial para el diagnóstico porque losdatos físicos son normales, así como los estudios delaboratorio y de im~geg~"

Los transtornoS funcionalesl1:i~f!,~g',$ufundamentoen la fisiopatologí~ (es decir, alter~~ón,,~e la función).La anatomía (es d~cir, lasestr!oJ!;turas) es normal almenos que la anorma!!dadfuncion~1 ciónica haya cau-sado cambios anatómicos secundal"jo~; Por consiguien-te, el diagnóstico de los transtol"nps funcionales de-,pende principalmente de datos clínicos (subjetivos)más que de laboratorio (objetivo$);

Por último, los transtornos flJncionales $cos y se exacerban o remiten con el tiempq;EI objetivodel tratamiento es controlar sín mas mas que curar.

Al final de la presente revi n, el lector estará encondiciones de haber cumplid os siguientes objetivos:

1. Reconocer los cambios eaji'ilafisiopatol#" ,R,

2. Identificar el rol de la mQtilidad, seJlslbilidadvisce-ral e inflamación en lossíntoma$.¡tproducidos,en el511.

FIGURA 1: DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES CON SIl (3)

Pacientes que consultan 10 a 25 % Gastroenterologíay AtenciónPrimaria.

75 a 90 %Consulta 1 hombres/ 4 mujeresPacientes que no consultanPoblación 1 hombres/ 2 mujeresRELACION M/H= 2.4 / 1

FISIOPATOLOGÍA

El SIl, junto a la dispepsia no ulcerosa, el dolor re-troesternal no cardíaco, la disquinesia biliar y otros, for-

man"Prte de un~r~,P8&9~.~ranstornosconsiderados "fun-cionale r ue en ellos nO'?,e ha podido documentar

una lesio rfológica, anatóm¡G~:,obioquímica.Más aún, no se ha precisado

iste:

a) una función normal con una per¿epción exagerada.t,

b) Ic!'funciónmotora es la que está ~Iterada y la percep-n es normal.xisten ambas anormalidades.

Se acepta que es una condiciónj1bio-psico-social",loque implica un transtorno psicológi~o subyacente. Nue-vos datos han comenzado a aclara~'algo está situación yhan desafiado el apelativo de fYlÍcional, por cuanto elpapel de la serotonina en la fisiqpatología de este desor-den provee evidencias de un t,¡¡ánstornobioquimico a ni-vel de los neurotransmisoresi

El tubo digestivo tie Úna rica inervación motora ysensorial. El control brial aferente reside a cinco ni-

veles(4): el ni~;,~+,fl el sistema nervioso entérico (SNE),nl1dsganglios simpáticos, los niveles 3 y 4 ensiI:Dpáticosy parasimpáticos dentro de la mé-

dula oblonga, qu~ representan vías para la transferenciade información desg~ el sistema nervioso central (SNC)Qpeia"el':!Q.~;~~¡1)\8,1',,~1nivel 5, que incluye centros cere-

t$brales altos; Estos últimos proveen información descen-dente en relación a la percepción de sensaciones gastro-intestinales que es modificada por factores psicogénicos,tales como el estrés físico y emocional.

3. Aplicar el enfoque bio-psico-sociay manejo del 511.

DEFINICIÓN'h.

El Síndrome de Intestino Irritable rSII),,es,4Pq?I:Dplg,;,,jo sintomático crónico y recurrente, con exacerbacionesy remisiones, que se caracteriza por la presencia del do-lor abdominal y alteración del tránsito intestinal, consis-tente en diarrea, constipación o la alternancia de ambas(1) .

Es, sin duda, el síndrome más frecuentemente ob-servado en la consulta ambulatoria, con mayor prepon-derancia en mujeres y en mayores de 30 años (2). Aproxi-madamente el 50% de las consultas gastroenterológicasson debidas al SIL Sin embargo, enlC1población generalhay muchos sujetos con síntomas similares que no con-sultan al médico. La razón para está diferencia, entre losque consultan y no consultan, puede ser un umbral másbajo de tolerancia a los síntomas, especialmente al dolor,entre los primeros. Un acceso más fácil a la atención mé-dica puede ser una razón adicional. (Fig 1)* Médico Asistente. Departamento de Gastroenterología. Hospital Mi-

litar Central, Lima.

GANGLIOSIMPÁTICO

ACTIVIDADANORMALDELMUSCULOLISO

En pacientes con SIl se han observado anormalida-des del SNE que pueden relacionarse con hiperactividadmotora intestinal. La importancia y complejidad de esteSNE, que se ha .dado en llamar "el pequeño cerebro", hasido estudiada y definida en la última década, comenzan-do a entenderse mejor su relación con el SNC o "grancerebro". La motilidad intestinal es influida por el SNCyestas interacciones se ven amplificadas en situaciones deestrés emocional.

Las terminaciones nerviosas en el SNE son ricas en

.........30

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 4 - Número 3 JULIO - SETIEMBRE 2001

Tabla 1: Desórdenes de la función gastrointestinal (8)péptidos como la serotonina (5 HT), la sustancia P, losopiodes y el ácido gamma amino butírico entre otros.Estos actúan como neurotranSti1í!1soresmodificando la ac-tividad interneuronal, estimulando contracciones y relaja-ciones de la musculatura digestiva.

,)o

SEROTONINA(S-HT)

En la década del 90, la investigación clínica estuvoparticularmente enfocada hacia el papel de la 5-HT en lafisiopatología del SIL La 5-HT media la transferencia quí-mica de información dentro del circuito neural de la ma-yoría de los niveles integrativos de está interrelación. Dehecho, el 95% de la 5-HT está localizada en el intestino.Las dos fuentes paracrinas de 5-HT en el tubo digestivoson los mastocitos entéricos y las células enterocromafi-nes (5). Estas últimas células actuarían como verdaderostransductores de estímulos luminales.

La cantidad de 5-HT liberada por el intestino aumen-ta después de una comida. La 5-HT activa las aferentesesplácnicas, las cuales transmiten las señales al SNC,enforma inconciente. Sin embargo, en casos de inflamaciónlas vías aferentes se sensibili:z:¡my la 5-HT liberada lleva auna cascada sensorjal<éx8gérádg que también involucracircuitos integrado$ a nivel espinal e¡iipo de informa-ción en estas condiciones alcanza le$oe conciencia,lo que se percibe como I]plestiaoqolo~

Existe evidencia de que, en al menos en un subgrupode pacientes, la infecciónenteral e inflamaciónpueden des-empeñar papeles claves en el desarrollo de intestino irrita-ble. Se ha observado que tras un episodio de gastroenteri-tis severa, aproximadamente 1 de cada 4 pacieot~s<q~$P:rrollasíntomas de SIl en seguimiento$ q~§p1eses (6 y 7).

Los receptores 5-HT1 y 5-Hl¡~ modulan las reaccio-nes de hipersensibilidad del intestino, tales como la hi-persecreción y eventos motor~s propulsivos. La inhibi-ción presináptica (posiblement~ mediada a trevés de losreceptores 5-HT4) en la sinapsis nicotíniC;;ees' n impor-tante mecanismo por el cual.lí:J5-HT afecta las f cionesentéricas. Así se ha acumulado evidepcia de que s. re-ceptores de la 5-HT que afeq:an tantp los procesos sen"soriales y motores digestivos pueden ser blancos promi-sorios para nuevos agentes farmacológicp$. En efec'numerosos fármacos están en d~sarrollo parálosdesÓr-denes de la función gastrointestinaL

En propiedad, el término intestino irHtablecorrespon.- ,.>

de mejor a alteraciones en el intestino delgado y colon,en contraposición con la denominación más tradicionalde "colon irritable" que sugiere que la condición es exclu-siva del colon. Aún más, las alteraciones motoras no secircunscriben sólo al intestino, sino que pueden detec-tarse en otros segmentos del tubo digestivo (esófago,estómago, vías biliares) y en otros órganos extradigesti-vos como la vejiga y útero. Se asocia además con otrascondiciones como las cefaleas tipo migraña, la fibromial-gia o variaciones transitorias de la presión arteria!. La evi-dencia sugiere que estos individuos tienen una anormali-dad más generalizada en la sensibilidad y en la contracti-bilidadde las fibras musculares lisas.

DIAGNÓSTICODELSÍNDROMEDEINTESTINOIRRITABLE

Lo.stranstornos de la función digestiva pueden com-prometer áreas de todo el aparato gastrointestinal(Tabla1).

..........31

ESOFAGO

Globus

Síndrome de rumiación

Dolor de tórax funcional

Pirosis funcional

Disfagia funcionalNo clasificado

GASTRODUODENAL

Dispepsia funcional1. Tipo úlcera2. Tipo dismotilidad3. No especificado

AerofagiaVómito funcional

Síndr6meIde intestinoMeteorismo abdominal

Constipación Crónicaiarrea funcionalo clasificado

DOLOR ABDOMINAL

Síndrome de dolor abdominal funcional

FUNCIONAL

No clasificado

VÍA BILIAR

Disfunción de la vesícula biliar

Disfunción del esfínter de Oddi

ANORECTAL

Incontinencia fecal funcionalnoreCtal funcional

"'"

~¡.~dromeelevador del anoPr°cti'Jlgiafugax

.Disi'1ergii'J 9~!8J§Ppélvico.,," """"1$...""..1&Puesto que no hay marcadores biológicos para está

enfermedad, se han desarrollado criterios basados en sín-tomas para el diagnóstico positivo, a través de la anam-nesis y como patrón para la inclusión de pacientes enestudios clínicos. Elobjetivo es que el diagnóstico debie-ra estar basado sobre hallazgos positivos más que luegode extensa y costosa investigación para excluir otros des-órdenes (9).

En 1978 Manning y colaboradores identificaron 6 sín-tomas que eran significativamente más comunes en lospacientes con SIl que en aquellos con enfermedad di-gestiva orgánica (10). Posteriores reuniones de consen-so desarrollaron los criterios diagnósticos de aplicación clí-nica para los desórdenes funcionales intestinales (11)(Tabla Il). Si bien estos criterios restringidos tienen comoprincipal objetivo identificar cohortes para ensayos clíni-cos y terapeúticos, también son útiles para la prácticaclínica habitual,

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 4 - Número 3 JULIO - SETIEMBRE 2001

Tabla 11: Criterios de Roma 11 para el Diagnósticode SIl (4)

Según estos criterios, el diagnóstico de SIl se establece en:

Malestarabdominalo dolor

Al menos por 12 meses

Másdos o tres de los siguientes

1. Aliviadocon la defecación ya sea continuo o no2. Cambio en la frecuencia de deposiciones3. Cambio en las formas de las deposiciones.

Como se ve en la tabla anterior, la asociación de doloro malestar abdominal y defecación "desordenada" sonlos elementos clínicos anamnésicos básicos para el diag-nóstico. Existen otros síntomas que están frecuentemen-te presentes y, aunque no son esenciales para el diag-nóstico, pueden apoyarlo. Permiten además identificarsubgrupos de SIl y adicionalmente localizarel cuadro comode origen digestivo (TABLAIII) (12)

2. Deposicionesdisgregadoso acuosas

3. Urgenciadefecatoria

TABLA IV: CRITERIOS DE RO

Meteorismo Funcional

12 o más semanas ya seacontinuas o no

En realidad, más que subgrupos nítidamente defini-dos, los síntomas constituyen un espectro, de cáracter eintensidad, dentro del cual un paciente puede experi-mentar variaciones.

A partir de los Criterios de Roma Il pueden identifi-carse clínicamente cinco desórdenes, de los cuales el másrepresentativo es el SIl (Tabla III). Muy importante en elproceso diagnóstico es diferenciar confiablemente aque-llos pacientes con SIl de con enfermedades gastrointes-tinales orgánicas.

La aplicación de los criterios de Roma permite realizarun diagnóstico positivo de SIl con confianza. Sin embar-go, este diagnóstico no tiene porqué ser exclusivo. Lasuperposición y la transición en el tiempo con síntomasde otros desórdenes funcionales es frecuente (13,14)(Fig.1). También puede coexistir con enfermedades di-gestivas orgánicas. Por ejemplo, una fracción significativade pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tie-ne un grado de SIl coexistente si se aplican los criterios

meRciol)ados. N8.Hs.§~nt~(en la práctica clínica, el he-cho de" el TIcoexista cooipatología orgánica, y en lasimilitud gunos síntomas aquellos de enferme-dad orgánica, debe ser tomada cuenta.

Cuando el índice de sospecha la presencia de uncer o enfermedad inflamatoria i;testinal es alto, se

requj~re la investigación adecuada p~ra excluir estas en-fermedaes.

iji9ura 1: Superposición y transi~.ión de transtornosde .I~función digestiva I

SIl ,Dispepsia

Funcional

Refl~jo

j~troesofágico

Los síntomas de SIl son de carácter crónico o recu-rrente (15). El dolor abdo 'fíaI es variable en localiza-ción, aparición e intensida udiendo llegar incluso a su-gerir la presencia de u domen agudo. Tiende a aliviar-se tras la defeca " . a diarrea y constipación pueden

Intomas pueden estar relacionados al

LOS CRITERIOS DEL SIl.

Meteorismo o distensión visible.relacionado a mala

digestión obvia u otraenfermedad gastrointestinal

Constipación funcional

12 o más semanas ya seacontinuas o no

Esfuerzo en las defecacionesHeces duras o voluminosasSensación de evacuación

incompletaSensación de obstrucción o Bloqueo

Menos de 3 defecacionespor semanaManiobra manual parafacilitar la defecación.

Diarrea funcional

12 o más semanas ya seacontinuas o no

Deposiciones no formadas,acuosas o disgregadasSin dolor abdominal

Otras causas de diarreadeben ser excluidasPeso aumentado de las heces

Dolor abdominalFuncionalAl menos 6 meses

Dolor continuo o casi continuoRelación ninguna o incompletaA eventos fisiológicosDeterioro al funcionamiento diarioDolor que no es fingido

Ausencia de explicaciónpor cualquier enfermedadorgánica

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Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 4 - Número 3 JULIO - SETIEMBRE 2001

TABLA VI. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SIlestrés(17) y el comienzo del cuadro sigue algunas vecesa una gastroenteritis infecciosa (18-20). Los hallazgos delexamen físico habitualmente s€m normales. Puede estarpresente una sensibilidad abdominal inespecíficao un colonsigmoides tenso y palpable (21). La distensión abdominales menos frecuente en los hombres (22,23).

Ciertos hallazgos pueden constituir signos de alarmaque aconsejan un estudio adicional (TABLA V). Así, elcomienzo de los síntomas en ancianos, la pérdida de peso,el antecedente familiar de cáncer o enfermedad inflama-toria intestinal, la anemia, leucocitosis, leucocitos fecaleso sangre oculta positivos son algunos ejemplos de estásituación. Cuando hay sospecha de patología orgánica,puede ser necesario o realizar un hemograma, VHS, pro-teína C reactiva, estudio de función tiroídea, de funciónhepática, examen de deposiciones para sangre oculta yleucocitos fecales, parásitos y eventualmente cultivo.

TABLA V: SÍNTOMASDEALARMAQUESUGIERENESTUDIO ADICIONAL

Historia clínica Pérdida de peso, comienzo enmayo mas que despiertan,

;yAntecedente. de cáncer o'enfermedad infl tarja Intestinal.

Examen Físico

Laboratorio Anemia, leucocito$is, VHSaumentada, bioqqífnica anormal.

Entre los exámenes adicionale "i¡i!~",¡~e~pmo"grafíaáb=dominalno ha demostradoser ú' 02J!t).La indicación deuna colonoscopía depende del r go individual del pa-ciente. Este riesgo está influe ciado por la edad (lospacientes jóvenes improbablernente tendrán patologíamaligna), la historia familiar, I~duración d síntomas(los síntomas del SIl son de I~rga duraci', ar geo-gráfico y por la presencia de~ualquier toma d Jarma(fiebre, sangrado rectal, p~rdida d so y anorAsí, el estudio estructural del;~olon e á indicado poriesgo individual del paciente o por la esencia de sig-nos de alarma y no porque e áncer desíntomas parecidos a los del Algunos pacientes te-men ser portadores de un cáncer .:Joel hallazgo de uncolon normal disipará esa idea.

En dos estudios, la realización de sigmoidoscopía oenema baritado no fue de rendimiento cuando los pa-cientes cuando los pacientes cumplían con los criteriosde Roma (25-26). En una encuesta reciente a médicoslatinoamericanos, entre el 74 y 95% admitió estar pre-ocupado por la presencia de cáncer de colon cuandoenfrentaba a un paciente con SIL La implicancia econó-mica de este concepto es relevante.

Es importante reevaluar a estos pacientes luego deun corto lapso de tiempo si los síntomas no mejoran. Eldiagnóstico diferencial incluye una amplia gama de trans-tornos y enfermedades cuyos síntomas pueden confun-dirse con el SIL Incluye factores dietéticos, síndromesde mala absorción, infecciones, la enfermedad inflamato-ria intestinal y condiciones psicológicas (TABLA VI).

FactoresDietéticos

Síndrome deMala Absorción

Lactosa, cafeína, alcohol, grasas,alimentos productores de gas.

postgastrectomía, intestinal(enfermedad Celíaca), pancreático

Parasitosis, bacterias, virus,hongos, protozoos

Infecciones

Enfermedadinflamatorialintestina

Psicológica

Colitis Ulcerosa, enfermedad deChron, colitis microscópica

Ansiedad/pánico, depresión,somatización

Tumores, endometriosisMisceláneas

psicológica en una primera etapa la, .. Ileral, quién debe determinar

mterconsL!ft: sicológicas o psiquiátri-importante para anejo posterior.

En suma, el diagnóstico del debe ser positivo,ado en la clínica, con considerac.n de la sintomatolo-

glaib,en.

n..

su perfil temporal y en aus~~cia de síntomas ysignQ?de alarma que orienten en otra dirección.

Plasta la fecha no es posible entr~gar pautas de tra-.t9'«¡ento farmacológico para el SIl cihforme a los princi-pios de la medicina basada en la eviqencia (MBE). (TABLA1). Reconocida la relevancia que ti~ren los aspectos psi-cosociales, el enfoque no farmac~lógico es primordial yaún más beneficioso que el enfgqUe farmacológico exis-tente.

Lamentablemente el aSDéÉ~opsicosocial del manejo,

que es el de mejor rela,,~6hcosto/beneficio, sigue sien-do deficitario. (27)

ptima relación médico paciente, ex-acterísticas benignas del desorden y edu-. ios fundamentales en el manejo de esta

. a.

ta específica que indicar. EstudiosprospettivOs deexclusión y desafío alimentario dise-ñados para identificar alimentos culpables de provocaro exacerbar síntomas han fallado de demostrar con-sistentemente alguno involucrado. Tampoco está cla-ro el papel de ajuste alimentario en el manejo de es-tos pacientes (28) Parece razonable recomendar ex-cluir aquellos alimentos conocidos de provocar sínto-mas y evaluar,IQ,,"r:espuesta.Un grupo significativo depacientes con intolerancia a la lactosa son a menudoconfundidos con pacientes con SIL (29) Lo mismo esválido para otros alimentos como los ricos en grasas,bebidas gaseosas, cafeína, edulcorantes artificiales yexcesos de fibra.

c) La terapia psicológica puede ayudar. Tanto la hipnote-rapia como la psicoterapia individual o de grupo hansido reportadas útiles. Sin embargo, defectos meto-dológicos, particularmente carencia de grupos con-troles, no permiten conclusiones definitivas. La acti-

~33

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 4 -Número 3 JULIO -SETIEMBRE 2001

tud atenta y afectuosa del médico puede promoveruna reducción del flujo simpático y consecuentemen-te mejoría de los síntomas. (30-33)

d) Los medicamentos a usar dependerán del síntoma pre-dominante. (TABLAIl) En aquellos que se presentancon predominio de diarrea la loperamida puede serútil, en particular cuando se administra antes de situa-ciones reconocidas de precipitar el síntoma (34y35).La colestiramina tiene su principal indicaciónen la dia-rrea asociada a mala absorción de ácidos biliares. Sulugar en el manejo de pacientes con SIl es discutibley probablemente sólo identificará a los portadores deestá rara condición. (36) Ha sido reportada ocasional-mente útil en la colitis microscópica y en la diarreapostcolecistectomía.

TRATAMIENTODELSIl

a) Enfoque global

Optima relación

Educar-ExplicarIdentificar fa

méd icol paciente

Identificar

b) Ajuste alimIdentificar síri

Dietas de exclusión

Dietas de alto contenido e

c) Tratamiento psicológico

Hipnoterapia

Psicoterapia conductiva

Técnicas de relajación

d) Tratamiento farmacolóSintomático

Antidepresivos

Agonistas y antagoni

La diarrea predominantleventualmente responder a uba de protones. La razón paracida (37).

La cisaprida, que es antagonista SSrl'F3wyagoOistaHT4 es ampliamente utilizada en el tratamiento de des-órdenes de la motilidad gastrointestinal, particularmenteRGE.Es efectiva en el tratamiento de la dispepsia funcio-nal pero menos efectiva en el tratamiento del SIl predo-minioconstipación. Su utilidad ha sido recientemente dadoque puede producir graves arritmias en pacientes conQT prolongado en el Electrocardiograma (38).

Reportes anecdóticos y de ensayos controlados y ran-domizados, criticables en su calidad, parecen indicar quelos antidepresivos tricíclicosy los inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina podrían tener efectos be-néficos en los síntomas de estos pacientes, reduciendola hipersensibilidad visceral y por sus propiedades relajan-tes del tubo digestivo. El mecanismo de acción no hasido aclarado y su exacto lugar en el manejo de pacien-tes con SIl requiere de fúturos estudios. En general, sereservan para los casos dífíciles, donde el síntoma dolores predominante (39-44).

Ningún fármaco disponible en la actualidad produ-ce una respuesta consistente en la Imayoría de los pa-cientes con SIl. Los fármacos habitualmente utilizadoscarecen de fundamento conforme a los principios de laMBEy, adicionalmente, la alta proporción de respuestaal placebo, que se eleva hasta el 40%-70% (45), difi-culta la evaluación objetiva de las terapias. Eldesarrolloe introducción de nuevos fármacos son esperados coninterés.

NUEVASAPROXIMACIONESTERAPÉUTICAS

Los avances en la fisiopatología del SIl indican que esimprobable que se encuentre un agente único que trateefectivamente todos los síntomas. Revisaremos aquí losnuevos agentes que están siendo investigados para eltratamiento del SIl, algunos de los cuales ya han comple-tado su desarrollo y están siendo introducidosen el merca-do.

Se ha observado un efecto placebo que va entre unn 70% e os clínicos con fármacos para

tratar s a forni , a>,~ficaciade un determina-do trata o debe ser prob~'(je en estudios de dobleciego controlados con criterios dl\inclusión claramente

finidos.

En el pasado, la farmacoterapia del dolor y del males-tar

~~1SIl se enfocaron a restaurar lo~patrones normales

de

",','"

tilidad utilizando los antiespaSm

,,

',

¡,

:,

O

,

'"dicos, agentes es-timu ores del peristaltismo o agent1r procinéticos. Másreci , temente, el papel de una vía neural aferente ques~Fge desde el intestino ha dado u~ enfoque alternati-vo"de tratamiento. Para muchos R¡'Jcientes, probable-mente se requiera una aproximacipn multifacética. Sinembargo, cualquiera sea el enfoq~e utilizado, el objeti-vo principal debe ser la mejoríage los síntomas y de lacalidad de vida.

5-HIDROXITRIPTAMINANEURALAFERENTE

as néuronas intrínsecas que contienen los recepto-res 5-HT tienen un papel en el control de la motilidadgastrointestinal y probablemente en la modulación de lafunción sensorial visceral. El aumento de las concentra-ciones de 5-HT que puede ser detectado en la circula-ción sistémica después de una comida, puede ser fisioló-gicamente relevante en el control de los movimientosgastrointestinales. Las anormalidades en el patrón deliberación de 5-HT luego de una comida, pueden expli-car algunos de los síntomas post-pandriales asociadoscon el SIl (46).

los efectos-de la 5-HT son mediados por uno o mássubtipos de receptor 5-HT. Al menos 20 subtipos ,prirKi-pales de receptores 5-HT han sido identificados, aunqueen el tracto gastrointestinal los subtipos 3(5-HT3) Y 4(5-HT4) parecen ser los más importantes. Estos subtiposde receptores están particularmente asociados con losefectos de la 5-HT sobre la motilidad y el tránsito gastro-intestinal y la sensibilidad visceral.

...........34

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 4 - Número 3 JULIO - SETIEMBRE 2001

TABLA VIII: NUEVOS FARMACOS QUE MODULAN LA ACCION DE LA 5-HT

MOSAPRIDE

Antagonista 5-HT3

Agonista 5-HT4

Antagonista DA

Heces más firmes,menos dolor

Constipación Uso como antiemético

Constipación(20-30%)

Alivio del dolor y Imalestar abdomina

AlivioSIl diarreapredominante

Aliviodel dolor abdominal,meteorismo y constipación

Procinético

El papel función9.1~.ltd.ost~tep¡or1$' 5-HT3 no estábien definido,pero puedenestar inyol~cradosen la mo-dulación de la motilidad del colon yér¡?la sensación dolo-rosa visceral.Se ha sugeridoque Iqs~ntagonistas5-HT3podrían reducir algunos síntomas a~r SIl, tales como eldolor, mediante la disminución de I~ reactividad qe)qsnervios sensoriales entéricos. Enp¡:¡cier¡t.~..§con%~:;n;las.señales enviadas al cerebro son perdlbíd1:istomomalestaro dolor abdominal.

La activación de los recepto pronunciado sobre el tono

Indicado para mujeres conSIl predominio diarrea

En estudios fase Il

En estudios fase Il

Diarrea transitoriay flatulencia

Estudios fase IIIpara SIl completados

En estudios fase IIIpara constipación

En estudios fase Ilpara SIl en Japón

dé?~!.ectrólitosen las mucosasy el r~tlejoperistáltico.La5-H-ri~iberadaen respuesta a la estim~lación de la muco-sa y~ue actúa vía receptores 5-HT4~?causa hiperexcita-ciónrel SNE y de las neuronas motgras entéricas. Estofacilitalas funcionespropulsoray cOQtráctildel intestino(1'7), promoviendo una urgencia ano~r,al por evacuar, un

.aumento en la frecuencia y el volul)ien de evacuación ydiarrea (48). Los receptores 5- H1;~parecen mediar losefectos sensibilizadores de la 5-HT sobre funciones se-cretora y motora gastrointestin¡:¡les y se ha demostradoque varios agonistas del rec~ptor 5-HT4 aumentan lamotilidad intestinal (49).

LOSANTAGONISTAS5-HT3

Los antagonistas 5-HT3 producen constipación (50)y tránsito lento (51) en el colon, además de inhibir larespuesta gastrocolónica (52).

. El Ondasentron, Granisetron y Tropisetron, que sonactualmente comercializadas para el tratamiento de

Estudio en tratamientode Pancreatitis yCa de páncreas

Desarrollo abandonado

Disponible sóloen Inyectable

Desarrollo abandonado

Análogo potente de GnRH

.

losvómitosy las naúseas inducidaspor la quimiotera-pia, también afectan la función normal del intestinogrueso y promueven la constipación. Pueden tambiénpromover la absorción del sodio yagua desde el intes-tino delgado, lo cual mejora la consistenciade las heces.

El Ondasentron es un antagonista selectivo 5-HT3que ha demostrado mejorar los síntomas del SIL En

.,.,...35

ONDASETRON Antagonista 5-HT3

ALOSETRON Antagonista 5-HT3

CILANSETRON Antagonista 5-HT3

PIBOSEROD Antagonista 5-HT4

TEGASEROD Agonista parcial 5-HT4

PRUCALOPRIDE Agonista 5-HT4

E 3620 Antagonista 5-ht3

FEDOTOZINA Agonista receptork opiáceo y meteorismo en SIl

OCTREOTIDA Análogo de la Analgesia delSomatostatina dolor visceral

ZAMIFENACIN Antagonista Reduce la motilidadMuscarínico 3 colónica

DARIFENACIN Antagonista Muscarínico 3

LEUPRORELIN Agonista GnRH Mejoría del dolor ymeteorismo en SIl

Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 4 - Número 3 JULIO - SETIEMBRE 2001

.un estudio clínico, el uso de ondasentron se asociócon importantes acciones sobre el intestino y dismi-nución del dolor (53).

El Alosetron es un antagonista selectivo 5-HT3 re-cientemente aprobado por la FDApara mujeres conSIl predominio diarrea (SIl-D). ElAlosetron ha demos-trado beneficio sobre placebo sólo en pacientes mu-jeres con SIl-D (54). El 70% de los pacientes querecibieron 1 mg de alosetron dos veces al día reporta-ron un alivioadecuado del malestar y dolor abdominal,en al menos 6 de las 12 semanas del estudio, en com-paración con sólo el 30% de los pacientes que reci-bieron placebo.

ElCilansetron es una antagonista selectivo 5-HT3quese encuentra actualmente en investigación clínica paraSIL En estudios preclínicos disminuyó la respuestacontráctil del colon a la distensión.

.

AGONISTAS5-HT4

.

.

FÁRMACOS EN DESARROLLO

La hipersensibilidad visceral juega un papel importan-te en la fisiopatología del SIl y los receptores kappa opiá-ceos de los nervios aferentes pueden modular está res-puesta. La Fedotozina (Tabla IX) es un agonista selectivoy potente, que ha demostrado aumentar el umbral depercepción de la distensión colónica ...en pacientes conSIl, sin modificarla capacidad de distensión del colon (62).En un estudio clínico, la fedotozina demostró ser signifi-cativamente mejor que placebo en el tratamiento deldolor abdominal y el meteorismo. Por alguna razón, elproducto fue rechazado por las autoridades de salud deFrancia y el desarrollo posterior del mismo fue abandona-do por la compañía que lo desarrolló.

La somatostatina y sus análogos tienen efectos anal-

gésicos sobre el dolor visceral y somático. El análogo dela somatostatina, Octreotida, también tiene efectos so-bre la función gastrointestinal, incluyendo la reducciónde la secreción y el retardo del tránsito gastrointestinal.

Los antagonistas muscarínicos M3 selectivos corres-ponden a un nuevo enfoque en el tratamiento del SIl,ya que su uso no está asociado a los efectos colateralesde los anticolinérgicos, de modo que ofrece mayor flexi-bilidad de dosis. El Zamifenacin es un potente antagonis-ta muscarínico M3 selectivo a nivel intestinal, que estásiendo actualmente estudiado para el tratamiento del SILEn un estudio clínico mUlticéntrico, controlado y rando-mizado, una dosis única de 40 mg de zamifenacin redujola motilidad del colon sin producir efectos antimuscaríni-cos significativos (63).

ElLeuprorelin es una agonista análogo de la hormonaliberadora de gonadotrofina (GnRH), conocido tambiéncomo leuprolide. Si se administra continuamente, se pro-duce un cambio de efecto desde agonista a antagonista

eorlsecuentement iveles de hormona luteinizan-te (LH) 'y f -es Imu n suprimidos; esto llevafinalmenf na reducción en" os niveles circulantes dehormonas sexuales. Es 15 veces ÍÍ1.áspotente que GnRH

su potencial utilización en el man.!=jodel SIl fue pro-pa~sto sobre la base de que este síndrome ocurre máscom~nmente en mujeres, donde losisíntomas tienden aasod~rse con la fase postovulatoria ~el ciclo menstrual.Un e~udio clínico controlado probó ~sta hipótesis comoválid~'; las naúseas, vómitos, meteori§mo, dolor abdomi-nal,i$aciedad temprana y síntomas g~nerales, mejoraronI1J~Scon leuprorelin que con placebQ (64).id#' .

Sin embargo, pese a estos hallqzgos preliminares fa-vorables, podrían los médicos serlenuentes a prescribirun fármaco tan potente como el Igúprorelin, aún para SIlmoderadamente severo.

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