SEMINARIO I - vitamina B12, cido flico, hierro, eritropoyetina

SEMINARIO I - vitamina B12, cido flico, hierro, eritropoyetina2015

INTRODUCCION

Procesos que involucran el crecimiento hematopoytico como la hematopoyesis, produccin de eritrocitos, plaquetas y leucocitos circulantes a partir de clulas madre indiferenciadas, se liberan ms de 200 000 millones de clulas sanguneas nuevas al da en la persona normal y nmeros an mayores en sujetos con trastornos que provocan perdida o destruccin de las clulas sanguneas. La hematopoyesis se lleva a cabo en particular en la medula sea de los adultos y requiere de aporte constante de tres nutrientes esenciales, hierro, vitamina B12 y cido flico, as como la presencia de factores de crecimiento hematopoytico, protenas que regulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas sanguneas, entre ellas a considerar la eritropoyetina (EPO). Los aportes inadecuados de cualquiera de los nutrientes esenciales, o de los factores de crecimiento, causan deficiencia de las clulas sanguneas funcionales como la anemia, que es la capacidad deficiente de transportar oxigeno de los eritrocitos, como lo ms frecuente, con varias formas fciles de tratar; adems de la trombocitopenia y la neutropeniano que son raras y algunas de sus formas son susceptibles al tratamiento farmacolgico. A continuacin se tratara de la importancia y/o uso mdico de cada uno de estos factores de crecimiento hematopoytico por lo ya antes mencionado, que mayormente causan deficiencia de clulas sanguneas como la anemia, trombocitopenia o neutropenia.

OBJETIVOS

1. Describir las caractersticas principales as como el uso mdico de cada uno de los factores de crecimiento hematopoytico como el hierro, vitamina B12, cido flico y eritropoyetina. 2. Describir las causas que pueden originar las deficiencias de estos elementos de crecimiento hematopoytico.

VITAMINA B12Tambin llamada cobalamina, es una vitamina hidrosoluble perteneciente a una de las ocho vitaminas del grupo B, est implicada en la sntesis y regulacin delADN. 1. Aspectos qumicos[footnoteRef:1] [1: KATZUNG B. Farmacologa bsica y clnica. Captulo 33: Frmacos utilizados en las anemias (Vitamina B12). Mc Graw Hill Editores 2010 Mxico DF. Actualizado el 2013. Consultado el 21 de Junio del 2015.]

Consta de un anillo consta de un anillo parecido al de la porfirina con un tomo de cobalto central unido a un nucletido. En el ser humano, las formas activas de vitamina B12 desoxiadenosilcobalamina y la metilcobalamina. La cianocobalamina y la hidroxicobalamina (ambas disponibles para uso teraputico) y otras cobalaminas que se encuentran en fuentes alimentarias se convierten a las formas activas. La microbiana es la principal fuente de vitamina B12 en la dieta y es derivada por productos como el hgado, los huevos y los productos lcteos. Algunas veces esta vitamina es llama factor extrnsico, para diferenciarla del factor intrnseco.

2. Farmacocintica Requerimiento de Vitamina B12: La dieta promedio contiene 5 a 30 g de vitamina B12 al da de los cuales, se absorben de 1 a 5 g.Las necesidades normales diarias de vitamina B12 son de slo casi 2 g, se requeriran aproximadamente casi cinco aos para que toda la vitamina almacenada se consumiera y aparecieran manifestaciones de deficiencia.

A continuacin se presenta una tabla con las ingestas dietarias de referencia para vitamina B12, segn el Instituto de Medicina.[footnoteRef:2] En el cuadro me resume que siempre va existir un cierto grupo que requiere ms cantidad de vitamina B12, como es el caso de las embarazadas. Ellas requieren mayor aporte, debido a que estudios en Turqua comprueban bajo nivel Vitamina B12 es tomado como un factor de riesgo en la hiperbilirrubinemia neonatal.[footnoteRef:3] [2: BRITO A. et.al. Folatos y Vitamina B12 en la salud humana. Rev. md. Chile vol.140 no.11 Santiago nov. 2012. Consultado el 22 de Junio del 2015.Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872012001100014. ] [3: EROGLU N.et al. Neonatal hyperbilirubinemia in a Turkish cohort: association of vitamin B12. J Clin Med Res [Revista electrnica] 2015 May; 7(7): 556559 [Epub ahead of print]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4432899/]

TABLA 01: Ingestas dietarias de referencia para vitamina B12, segn el Instituto de Medicina

Sntesis, absorcin y eliminacin: Sea almacena en el hgado, con un contenido de reserva de 3000 a 5000 g. En cuanto a su excrecin solo se eliminan cantidades mnimas por la orina y las heces.La vitamina B12 se absorbe slo despus de que forma un complejo con el factor intrnseco (una glucoprotena secretada por las clulas parietales de la mucosa gstrica). El factor intrnseco se combina con la vitamina B12 que se libera de las fuentes de la dieta en el estmago y el duodeno, y a continuacin el complejo factor intrnseco-vitamina B12 se absorbe en el leon distal por el sistema de transporte altamente selectivo mediado por receptores. Una vez que se absorbe, se transporta a las diversas clulas del cuerpo unido a una familia de glucoprotenas especializadas, las transcobalaminas I, II y III. Toxicidad: No se han establecido reportes sobre los efectos adversos de la ingesta excesiva de vitamina B12.

3. Farmacodinmica En los seres humanos existen dos reacciones enzimticas que necesitan vitamina B12: a. Primera reaccin: Sin vitamina B12 no puede ocurrir la conversin del principal folato de la dieta y almacenamiento, N5-metiltetrahidrofolato, a tetrahidrofolato, el precursor de los cofactores del folato. El agotamiento del tetrahidrofolato evita la sntesis de cantidades adecuadas de desoxitimidilato (dTMP) y las purinas requeridas para la sntesis de DNA por las clulas en rpida divisin.La acumulacin de folato como N5-metiltetrahidrofolato y el agotamiento vinculado de cofactores del tetrahidrofolato en la deficiencia de vitamina B12 se han denominado trampa de metilfolato. Esto explica por qu la anemia megaloblstica por deficiencia de vitamina B12 puede corregirse de manera parcial con la ingestin de cantidades relativamente grandes de cido flico, el cual puede reducirse a dihidrofolato por accin de la enzima reductasa de dihidrofolato y servir como fuente del tetrahidrofolato requerido para la sntesis de purinas y dTMP.La deficiencia de vitamina B12, causa acumulacin de homocistena, por lo tanto una aumento de homocistena srica es til para el diagnstico de deficiencia de vitamina B12.b. Segunda reaccin: La isomerizacin de metilmalonil-CoA a succinil-CoA por la enzima mutasa de metilmalonil-CoA. En deficiencia de vitamina B12, no puede ocurrir esa conversin y se acumulan el sustrato, metilmalonil-CoA, as como el cido metilmalnico. Antes se supona que la acumulacin anormal de metilmalonil-CoA causaba las manifestaciones neurolgicas de la deficiencia de vitamina B12; sin embargo actualmente se seala en su lugar que la interrupcin de la va de sntesis de la metionina es la causa de los problemas neurolgicos.

4. Farmacologa clnica La manifestacin clnica ms caracterstica de vitamina B es la anemia megaloblstica y macroctica. Manifestaciones clnicas: Con frecuencia, el sndrome neurolgico vinculado con deficiencia de vitamina B12 inicia con parestesias de nervios perifricos y debilidad, con avance a espasticidad, ataxia y otras disfunciones del sistema nervioso central. Una vez que se confirma el diagnstico de anemia megaloblstica, se establece si la causa es deficiencia de vitamina B12 o cido flico), esto se logra casi siempre con la determinacin de las concentraciones sricas de las vitaminas. La prueba de Schilling, mediante la cual se cuantifica la absorcin y excrecin urinarias de la vitamina B12 con marcador radiactivo, sirve para definir el mecanismo de la absorcin deficiente de la vitamina B12 cuando se encuentra que sta es el origen de la anemia megaloblstica.

Deficiencia: En los seres humanos, generalmente la deficiencia de vitamina B12 resulta de la absorcin deficiente por falta de factor intrnseco, prdida o funcin deficiente del mecanismo de absorcin especfico en el leon distal. Otras causas ms son la anemia perniciosa, gastrectoma parcial o total y trastornos que afectan al leon distal, como el sndrome de absorcin deficiente, enfermedad inflamatoria intestinal o reseccin del intestino delgado. Otra causa es si la regin del leon distal que absorbe el complejo vitamina B12-factor intrnseco est daada, por ejemplo cuando el leon se afecta por la enfermedad inflamatoria intestinal o es objeto de reseccin quirrgica. Una causa muy rara de deficiencia, especialmente encontrada en nios es secundaria a la deficiencia congnita del factor intrnseco o defectos de los sitios receptores del complejo vitamina B12 factor intrnseco en el leon distal. La deficiencia nutricional es rara, pero se observa en vegetarianos estrictos despus de muchos aos sin consumir carne, huevos o productos lcteos. Estudios recientes muestran que para los los vegetarianos por tener deficiencia de vitaminaB12es un factor de riesgo para el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares.[footnoteRef:4] [4: PALAW R. Is Vitamin B12 Deficiency a Risk Factor for Cardiovascular Disease in Vegetarians? Am J Med Prev[Revista electrnica] 2015 Jun; 48 (6): e11-e26 [citado en junio del 2015]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25998928]

Tratamiento: Casi todos los casos de deficiencia de vitamina B12, son producto de absorcin deficiente de sta; por lo tanto, se requieren inyecciones parenterales en la forma de cianocobalamina o hidroxocobalamina para su tratamiento. Sin embargo se prefiere la segunda porque tiene ms afinidad a las protenas. A continuacin se resume el tratamiento de deficiencia de vitamina B12.Adems en los ltimos aos se ha generado un debate sobre si el tratamiento de deficiencia de la vitamina B12 debe ser por va intramuscular o va oral. Estudios han comprobado que las dosis orales de esta pueden ser tan efectivas como la administracin intramuscular para lograr respuestas hematolgicas y neurolgicas.[footnoteRef:5] [5: Vidal-Alaball J, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. En: The Cochrane Collaboration, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2005 [citado 24 de junio de 2015]. Recuperado a partir de: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD004655.pub2]

Tabla 02: Tratamiento de deficiencia de vitamina B12TratamientoVa Dosis

TTO. inicialIM100 a 1000 g al da o cada tercer da durante dos semana

TTO. mantenimientoIM100 a 1000 g cada mes durante toda la vida.

Fuente: KATZUNG B. Farmacologa bsica y clnica.

Papel de la vitamina B12 en las enfermedades: Estudios recientes comprueban que las vitaminas tienen un rol muy importante en el tratamiento de las enfermedades ya sea como medicamente directo o como coadyuvante; en especial esta vitamina tiene efectos muy positivos en el tratamiento contra las enfermedades como la hepatitis y estomatitis aftosa.[footnoteRef:6] Otras enfermedades donde se ha utilizado la vitamina B12 para su tratamiento, es en la migraa con aura, donde se ha comprobado que haciendo uso de las vitaminas B6 y B12 funcionan como vitaminas potencialmente agentes profilcticos tiles para el tratamiento de la migraa con aura.[footnoteRef:7] [6: MASRI OA, CHALHOUB JM, SHARARA AI. Role of vitamins in gastrointestinal diseases. World J Gastroenterol [Revista electrnica] 2015 May; 7; 21 (17): 5191-5209. [citado en mayo del 2015]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954093] [7: Shaik MM, Gan SH 1. Vitamin Supplementation as Possible Prophylactic Treatment against Migraine with Aura and Menstrual Migraine. Biomed Res Int. [Revista electrnica] 2015 Feb; Volume2015(2015), Article ID469529, 10 pages. [citado en febrero del 2015]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4359851/]

Medicamentos que alteran la vitamina B12: Estudios comprueban que la vitamina B12 sufri cambios en su concentracin en el suero despus de 6-208 semanas de tratamiento con metformina, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o sndrome de ovario poliqustico; en comparacin con el placebo u otra terapia anti-hiperglucmico.[footnoteRef:8] [8: MASSIMO P. Vitamin B12 Status in Metformin Treated Patients: Systematic Review. PLoS One [Revista electrnica] 2014 Jun; 9 (6): 5191-5209. [citado en junio del 2014]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4069007/]

CIDO FLICO

Vitamina hidrosoluble B9comprende a los folatos y al cido flico (AF). Existen diversas formas qumicas de folatos, diferencindose segn el nmero de residuos de glutamato disponible. El AF es la forma monoglutmica completamente oxidada de la vitamina, es sinttica y se usa para fortificar alimentos y como suplemento vitamnico.

1. Aspectos qumicos[footnoteRef:9] [9: KATZUNG B. Farmacologa bsica y clnica. Captulo 33: Frmacos utilizados en las anemias (cido flico). Mc Graw Hill Editores 2010 Mxico DF. Actualizado el 2013. Consultado el 21 de Junio del 2015.]

El cido flico (cido pteroilglutmico) est constituido por un heterociclo (pteridina) y los cidos p-aminobenzoico y glutmico. Pueden unirse cantidades variables de partculas de cido glutmico a la porcin pteroilo de la molcula y formar monoglutamatos, triglutamatos y poliglutamatos. El cido flico puede ser reducido, catalizado por la enzima reductasa de dihidrofolato (reductasa de folato) para producir cido dihidroflico. Los cofactores del folato cumplen una importante funcin bioqumica en la donacin de unidades de un carbono en diversos niveles de oxidacin.

2. FarmacocinticaEl AF se almacenan en el hgado y otros tejidos siendo de 5 a 20 mg de folatos; los cuales se excretan en la orina y heces y tambin se destruyen por catabolismo, de tal manera que las concentraciones sricas bajan en unos cuantos das, cuando la ingestin es menor.El cido flico es absorbido de forma rpida y completa en el yeyuno proximal.

La absorcin es mediada por dos protenas expresadas en la membrana apical del enterocito: el transportador de folatos reducido (hRFC) con funcionamiento a pH neutro; y el transportador de folatos acoplado a protones (hPCFT) dependiente de pH cido.[footnoteRef:10] [10: Alex Brito et. al. Folatos y vitamina B12 en la salud humana. Rev Med Chile 2012; 140: 1464-1475. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872012001100014&script=sci_arttext]

Antes de la absorcin, todas las molculas de glutamilo de los poliglutamatos, excepto una, deben hidrolizarse por la enzima transferasa de glutamilo--1 (conjugasa) dentro del borde en cepillo de la mucosa intestinal. El monoglutamato N5-metiltetrahidrofolato se transporta despus a la corriente sangunea por los mecanismos activo y pasivo, y luego se distribuye en forma amplia en todo el cuerpo.Cuando el cido flico es ingerido en altas dosis, la absorcin es menos eficiente, debido a la saturacin del sistema de transporte acoplado a protones. No obstante, pequeas cantidades de monoglutamatos son absorbidas por difusin pasiva.

3. FarmacodinmicaParticipan los cofactores del tetrahidrofolato en reacciones de transferencia de un carbono, producindose el dTMP necesario para la sntesis de DNA. Donde la enzima sintetasa de timidilato cataliza el transporte de una unidad de carbono del N5, N10-metilentetrahidrofolato al monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para formar dTMP. El tetrahidrofolato que se produce de esta manera puede entonces volver a formar el cofactor N5, N10-metilentetrahidrofolato por accin de una transhidroximetilasa de serina y permitir as la sntesis continua de dTMP. Adems, los cofactores de tetrahidrofolato donan unidades de un carbono durante la sntesis nueva de purinas esenciales. En esas reacciones se regenera tetrahidrofolato y puede reingresar a la reserva de cofactores de tetrahidrofolato.

4. Farmacologa clnica La deficiencia de cido flico se produce a menudo a la ingestin diettica insuficiente de folatos.El dficit de folato produce anemia megaloblstica, que al microscopio es indistinguible de la causada por la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, la primera no produce el sndrome neurolgico caracterstico observado en la deficiencia de vitamina B12. En pacientes con anemia megaloblstica, el estado del folato es valorado por anlisis de la concentracin de folato srico o eritroctico. A menudo esta ltima es de mayor utilidad diagnstica que el nivel srico, dado que la concentracin de folato en el suero tiende a ser lbil y no refleja en todos los casos las cifras hsticas.

Las embarazadas y las personas con anemia hemoltica tienen requerimientos ms altos de folato y es posible que desarrollen deficiencia, sobre todo si su dieta aporta cantidades muy bajas.La deficiencia de cido flico tambin puede ser efecto de frmacos. Por ejemplo el metotrexato, y en menor grado el trimetoprim y la pirimetamina, inhiben a la reductasa de dihidrofolato y pueden ocasionar deficiencia de cofactores de folato y al final anemia megaloblstica.La gran mayora de veces no es necesaria la administracin parenteral de cido flico, ya que la sustancia es bien absorbida por va oral incluso en sujetos con sntomas de absorcin deficiente.[footnoteRef:11] [11: KATZUNG B. Farmacologa bsica y clnica. Captulo 33: Frmacos utilizados en las anemias (cido flico). Mc Graw Hill Editores 2010 Mxico DF. Actualizado el 2013. Consultado el 21 de Junio del 2015.]

5. Suplementos de cido flico durante el embarazo y las implicaciones en la salud y la enfermedad

Historia e impacto de cido flico en la salud pblicaLa deficiencia de folato y aumento de la incidencia de la prematuridad se propuso en 1944 por Callender.Esto fue confirmado ms tarde por Gatenby y Lillie, y en 1960, Richard y Elizabeth Smithells Hibbard la hiptesis de que la desnutricin o el estado de folato alteracin podra ser un factor importante en el origen de los defectos del tubo neural en base a observaciones significativas, que las mujeres que haban dado a luz a los nios con defectos de nacimiento, es decir, anencefalia y espina bfida tienen un cido formiminoglutmico alterada en comparacin con las mujeres con hijos no afectados.Para probar esta hiptesis Smithells y su grupo llev a cabo un ensayo de intervencin con la suplementacin de la dieta con AF multivitamnico que contenga 0,36 mg / da durante el perodo periconcepcional a las mujeres participantes que anteriormente tenan bebs con defectos del tubo neural.En contraste, las mujeres que ya estaban embarazadas sin suplementos de vitamina fueron consideradas como controles.En dcada de 1980; publicaron los resultados de este estudio multicntrico intervencin que revel una reduccin de aproximadamente 83 a 91% en la recurrencia de DTN en las mujeres suplementadas en comparacin con la de las mujeres sin suplemento.

En 1998, basada en la evidencia y la recomendacin de la comunidad mdica en general, el Servicio de Salud Pblica de Estados Unidos y la Food and Drug Administration recomienda fortificaciones obligatorias de AF en la harina y granos para prevenir defectos del tubo neural y defectos de nacimiento.Adems, para prevenir la aparicin de defectos del tubo neural en las madres epilpticas y diabticos la recomendacin es tomar una dosis mayor de FA, 5.4 mg / da.

El cido flico y defectos del tubo neural

Defectos del tubo neural (DTN) son trastornos multifactoriales complejas comunes en el tubo neural del cerebro y la mdula espinal que se produce entre 21 y 28 das despus de la concepcin en los seres humanos.Los defectos de nacimiento son una de las principales causas de la salud pblica humana con las estimaciones de los Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC) se acerca a 1 de cada 33 recin nacidos en los EE.UU. y que representan ms del 20% del total de la mortalidad infantil.Varios estudios, incluyendo ensayos basados en la comunidad a menudo sugieren defectos del tubo neural como los trastornos por carencia de vitaminas y han demostrado que la suplementacin exgena o periconcepcional de AF materna puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural en los hijos.

La ingesta de folato y la preocupacin por posibles efectos adversos

El significado clnico de la ingesta crnica o alto de AF no est bien establecido.Estudios en el modelo de ratn ha encontrado que el aumento de diez veces en la administracin de suplementos AF materna durante la gestacin altera la expresin de varios genes en la corteza frontal de das de edad cachorros.Por otra parte, la continuacin de tales cantidades ms altas de AF durante todo el perodo post-destete mostr alteraciones en el comportamiento en comparacin con los hijos de madres con menores dosis de suplementacin AF gestacional.Mecnicamente, estos cambios de los resultados conductuales, posiblemente, puede ser el resultado de alteraciones de la expresin gnica como resultado de la metilacin aberrante.[footnoteRef:12] [12: Subit Baruaet. al. Departamento de Desarrollo Bioqumica, Instituto Estatal de Nueva York para la Investigacin Bsica en Discapacidades del Desarrollo, 1050 Forest Hill Road, Staten Island 10314, Nueva York, EE.UU. Revista de Ciencias Biomdicasde 2014,21: 77. La versin electrnica se puede encontrar en lnea en: http://www.jbiomedsci.com/content/21/1/77]

Anlisis crtico de dos revisiones sistemticas: Es til el cido flico para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crnica terminal o avanzada?

La enfermedad renal crnica (ERC) es un problema de salud pblica a nivel mundial. Siendo los niveles de homocistena elevados en pacientes con ERC, lo cual se asocia con la cada de la filtracin glomerular. Aunque la homocistena se filtra, menos del 1% es normalmente excretada, siendo el sitio de su reabsorcin tubular desconocido. Fisiopatolgicamente, el metabolismo de la homocistena genera especies reactivas de oxgeno, que daan el endotelio. Adems, la homocistena inhibe el xido ntrico sintetasa, potenciando la disfuncin endotelial. Es por ello que la hiperhomocisteinemia asociada a riesgo cardiovascular y mortalidad, reducir sus niveles suplementando folato podra ser un recurso teraputico.Desafortunadamente, estudios han mostrado que si bien bajan los niveles de homocistena con cido flico, no disminuyen los eventos cardiovasculares ni las muertes[footnoteRef:13] [13: Jos Pea et. al. Anlisis crtico de dos revisiones sistemticas: Es til el cido flico para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crnica terminal o avanzada? . Rev Med Chile 2014; 142: 636-645. Se puede encontrar en: http://www.scielo.cl/pdf/rmc/v142n5/art13.pdf]

HIERROLa aplicacin clnica del hierro es esencial para el organismo, cofactor para la sntesis de muchas enzimas, adems para sntesis de hemoglobina y mioglobina. Adems interviene en la composicin de un gran nmero de enzimas implicadas en la transferencia de energa.[footnoteRef:14]Tambin participa en el intercambio de electrones y en el control de radicales libres que txicos que daan los componentes biolgicos esenciales como lpidos protenas y ADN. Su importancia en biologa se debe a su capacidad para donar y aceptar electrones, lo que le permite participar en reacciones de Fenton (Reacciones de xido-reduccin), estas reacciones son fundamentales para asegurar la funcin biologa del hierro.[footnoteRef:15] [14: Pediamecum, Comit de Medicamentos de la Asociacin Espaola de Pediatra. Pediamcum. Edicin 2012. Sulfato ferroso y glicina sulfato ferroso. Disponible en: http://www.pediamecum.es. Fecha de revisin: Febrero 2014] [15: RUIZ ARGUELLAS, G. Fundamentos de hematologa. 4 edicin. Editorial Mdica panamericana. Mxico, 2009.]

El hierro controla la respuesta al oxgeno de la actividad del Factor 1 Inducible por Hipoxia (HIF-1), el cual es uno de los reguladores clave de la homeostasis del oxgeno. El HIF- 1 regula las respuestas fisiolgicas a los niveles bajos de oxgeno (hipoxia) y la fisiopatologa del ataque cardaco, el cncer, el accidente cerebrovascular y la neuropata crnica.[footnoteRef:16] [16: Anemia Working Group Latin America (AWGLA) y la Asociacin Latinoamericana de Farmacologa (ALF), Farmacologa del hierro,autores; Hoover O. Canaval Erazo, MD, Hernn Prez Torres, DDS, Farmaclogo, Diego Rincn Castillo, MD, MSc Farmacologa, Jorge Vargas, MD, Farmaclogo, disponible en ; http://www.acomicil.com/adamedmujer.com/wp-content/uploads/2013/bibliografia/gestalider/FarmacologiaDelHierro.pdf.]

Puede considerarse que el hierro en el organismo se encuentra formando parte de 2 compartimientos: uno funcional, formado por los numerosos compuestos, entre los que se incluyen la hemoglobina, la mioglobina, la transferrina y las enzimas que requieren hierro como cofactor o como grupo prosttico, ya sea en forma inica o como grupo hemo, y el compartimiento de depsito, constituido por la ferritina y la hemosiderina, que constituyen las reservas corporales de este metal.[footnoteRef:17] [17: Efecto del Tratamiento con Hierro y cido Flico sobre la concentracin de Hemoglobina y los ndices Eritrocitarios Secundarios en nios con Anemia en Cartagena de Indias. Lanzkowski P. Metabolismo del hierro y anemia ferripriva. En: Hematologa peditrica. 3a ed. La Habana,disponible en; http://bibliotecadigital.usbcali.edu.co:8080/jspui/bitstream/10819/2622/1/Efecto%20del%20tratamiento%20con%20hierro_Carlos%20Herrera_USBCTG_2014.pdf]

El hierro es toxico Por esta razn los organismos deben regular cuidadosamente sus niveles de Fe, proveyendo a las clulas la cantidad suficiente del metal para no desarrollar mecanismos de toxicidad Para mantener la homeostasis del Fe, los organismos deben ser sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando los procesos de absorcin y almacenamiento del mineral. 90-98% proviene de reservas (macrfagos de bazo, hgado y MO), 2-5% proviene de la absorcin intestinal.

Algunas funciones importantes del hierro Produccin oxidativa de energa (Citocromos a, b, c, Citocromo P450, Catalasa, peroxidasa). Transporte de oxigeno (Hemoglobina, Mioglobina). Respiracin mitocondrial (Succinato-desidrogenasa). Inactivacin de radicales O 2 nocivos (Xantina-oxidasa). Sntesis de DNA (Ribonucleotido-redutasa).[footnoteRef:18] [18: Metabolismo del hierro, autor, Dra. Prez, Susana Mabel, Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas. 2014, disponible en; http://www.fbioyf.unr.edu.ar/evirtual/pluginfile.php/111545/course/section/3069/Fe-%20B12-%20Folico-2014-%20Susana.pdf]

Metabolismo del hierroLa importancia de metabolismo del hierro no solo es importante para la formacin de hemoglobina sino tambin de otros elementos esenciales del organismo por ejemplo mioglobina citocromos, citocromo oxidasa, catalasa.La cantidad total de hierro en el organismo es de una media de 4-5g, y el 65% est en forma de hemoglobina, 4% en forma de mioglobina y 1% de diversos compuestos del hemo que favorecen a la oxidacin intracelular, 0,1% combinado con la protena transferrina en el plasma sanguneo y el 15-30% se almacena para su uso posterior, principalmente en el sistema retculo endotelial y en las clulas del parnquima heptico, sobre todo en forma de ferritina[footnoteRef:19] [19: Fisiologia medica Guyton y Hall, decimosegunda edicin, pag418]

Otro aspecto que tiene el hierro en el metabolismo se relaciona con el SNC, el cerebro muestra claras diferencias en el control del metabolismo del hierro que pueden considerarse especficos en el comportamiento fisiopatolgico. A pesar de la dificultad para medir la concentracin de hierro en el fluido cerebroespinal y el intersticio cerebral, un valor ms bajo que en el plasma fue estimado (0.251 M vs. ~20 M), considerando que la produccin de transferrina en el cerebro (plexos coroideos y oligodentrocitos) es ms bajo que 2 concentraciones en el plasma (~0.2 M vs. ~30 M).Se espera que la transferrina este muy saturada en le fluido cerebro espinal como consecuencia de esto la transferrina no unida al hierro contribuye significativamente la cantidad total de hierro en el fluido cerebro espinal y en el intersticio cerebral, esto se da aun en condiciones fisiolgicas normales. Otro aspecto importante es la presencia de cantidades elevadas de ascorbato en el fluido cerebroespinal (100 veces comparado con el plasma) genera una reduccin en el mismo que incrementa la tasa de Fe2/Fe3 en la transferrina no unida al hierro.Esto tiene relevancia pues el Fe2 representa la principal fuente de hierro adquirible por los atrocitos, quienes no poseen los receptores para la transferrina.Ademas de los aspectos fisiolgicos que tiene la transferrina no unida al hierro tambin adquiere un importante rol en las patologas, se sugiere que las concentraciones de la transferrina no unida al hierro aumenta con la edad as como en los desrdenes neurodegenerativos. Desde este punto de vista la transferrina no unida al hierro tiene relevancia en el comienzo y el desarrollo de los desrdenes neurodegenerativos, no necesariamente tiene una influencia en desordenes genticos del metabolismo del hierro, sin embargo esto puede abrir nuevas pistas hacia la investigacin de las diferentes etiologas de las enfermedades neurodegenerativas.

Mecanismos de consumo de la Transferrina no unida al hierro en el cerebro El consumo de transferrina no unida al hierro fue primero propuesto en las neuronas corticales, rol atribuido al metal divalente transportador 1(DMT1) el principal transportador de hierro en las clulas mamferas. Se sugiere que la afluencia de calcio mediado por glutamato-N metil-D asparato receptor (NMDAR) es capaz para estimular la modulacin del transportador y as el consumo de FE 2. Otra alternativa propone que el FE2 entra directamente en las neuronas a travs canales permeables de calcio+2 y en particular voltajes operativos de canales de calcio y receptor de N.metil D-aspartato(NMDAr). Los astrocitos una gran complejidad en el control del hierro particularmente en el receptor de las clulas de transferrina. Recientes estudios has propuesto que los astrocitos son capaces de importar tanto FE+2 y Fe+3. Otros mecanismos, tales como el transportador de zinc Zip14, se han propuesto para NTBI captacin en astrocitos. Ms recientemente se demostr que, en condiciones fisiolgicas, Fe (II) puede entrar en los astrocitos del hipocampo a travs del potencial receptor transitorio cannica (TRPC) canales. A la luz de estos resultados, las discrepancias sobre la importancia de DMT1 en los astroctos Fe (II) la captacin podran atribuirse a la alta variabilidad de las condiciones que puede promover diferentes grados de activacin de astrocitos.[footnoteRef:20] [20: Iron entry in neurons and astrocytes: a link with synaptic activity,autores, Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy,Division of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute and University, Milan, ItalyEdited by: Torben Moos, Aalborg University, Denmark,disponible en; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4452822/]

Hierro y oxigeno comparten una delicada asociacin que es indispensable para la supervivencia, pero si esta asociacin se convierte en inadecuada puede terminar rpidamente con la vida. Todas las clulas directamente o indirectamente son afectadas por el metabolismo del hierro quien representa una maquinaria de base redox que es controlada por los requerimientos metablicos. Bajo condiciones de estrs oxidativo aumenta la produccin de radicales reactivos de oxgeno, una potente amenaza que promueve la formacin de hierro perxido de hidrogeno que exacerba la produccin de ms estrs oxidativo[footnoteRef:21] [21: Oxidative Stress and the Homeodynamics of Iron Me tabolism. Authors; Department of Cell Biology, University of Salzburg, Hellbrunnerstrasse 34, 5020 Salzburg, Austria. nikolaus.bresgen@sbg.ac.at. 2015 May 11;5(2):808-847,disponible en; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25970586]

Trasporte y almacenamiento de hierroCuando el hierro se absorbe en el intestino delgado se combina inmediatamente en el plasma sanguneo con una beta-globulina, la apotransferrina, para formar transferrina que se transporta luego al plasma. La unin del hierro a la transferrina es dbil, por eso puede liberarse en cualquier clula tisular en cualquier otro punto del cuerpo.En el citoplasma celular, el hierro se combina sobre todo con una protena, la apoferritina, para formar ferritina. La ferritina puede contener una pequea cantidad de hierro como una gran cantidad, este se llama hierro de depsito. Las cantidades de hierro insolubles se acumulan en forma de hemosiderina, esto se da cuando la cantidad de hierro sobre pasa los lmites de absorcin. El exceso de hierro se acumula especialmente en los hepatocitos y menos en clulas retculo endoteliales de la medula sea.[footnoteRef:22] [22: Fisiologia medica Guyton y Hall, decimosegunda edicin, pag419]

Absorcin de hierroLa absorcin es la nica va de entrada, tiene lugar en duodeno, y primera porcin del yeyuno, est estrictamente controlada, no obstante la excrecin del mismo no es controlada.

ALIMENTOS QUE CONTIENEN HIERRO CON MAYOR CONTENIDO: pollo, pescado, vsceras (hgado y rin). Embutidos en base a sangre animal, yema de huevo. CON ALTO CONTENIDO: Verduras y hortalizas, legumbres, cereales, el grano integral, frutos secos.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIN DEL HIERRO

Disminuyen la absorcin del hierro no Hemo Oxalatos (quelante). Espinacas, chocolate negro, remolacha, frutos secos, cereales integrales, seguidos por alimentos con menores cantidades como esprragos. Fitatos (cereales diversos): parte fibrosa de los cereales. Tanatos (t y caf. Carbonatos, fibras, protenas vegetales y metales, capaces de competir con el hierro. Ciertos medicamentos (ej: anticidos).

FACILITAN LA ABSORCIN DEL HIERRO NO HEMO

Sustancias reductoras: cido ascrbico, aminocidos, lactato, piruvato, succinato, sorbitol, El jugo gstrico tambin la facilita gracias a la pepsina y otras protenas no enzimticas como la gastroferrina, Protenas de origen animal.

PROTENAS INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO DEL HIERRO

PROTEINAS INVOLUCRADAS EN LA HOMEOSTASIS (FENMENOS DE AUTORREGULACIN) DEL HIERRO.

FERRITINA (PRINCIPAL PROTENA DE RESERVA); Protena globular con un caparazn proteico, apoferritina y un ncleo central, 1g Ferritina srica equivalen a 8 mg Fe de depsito corporal.. TRANSFERRINA; Cede el hierro a los eritroblastos para la sntesis del Hem y tambin en otros sitios de utilizacin, Cada molcula de Tf. Tiene 2 sitios de unin al Fe+++, su vida media es de 8 das.La saturacin de transferrina es Subsecuente formacin de NTBI en plasma, Sobrecarga incontrolada de Fe en rganos, como,hgado corazn, aparato gastrointestinal. TRANSPORTADOR DE METALES DIVALENTES. DMT; Regulada por reservas de hierro y por el Fe de la dieta. Disminuye en estados de sobrecarga y transporta Fe, Mn, Co, Cu, Zn, Cd, Pb. No transporta Ca ni Mg. FERROPORTINA. MTP; Principal y nico exportador de hierro.Se expresa en Hgado, bazo, tero de embarazadas, msculo y clulas SNC de embriones.

Protenas de reciente descubrimiento HEFAESTINA; Protena multimrica rica en Cu. Su expresin es elevada en intestino.

HEPCIDINA, Hormona reguladora del hierro, Representa el mayor avance en el conocimiento de la regulacin del metabolismo del hierro.

FUENTE FUNDAMENTAL Hgado Algo en macrfagos Neutrfilos activados por bacterias.

Factores que modifican la sntesis de HEPCIDINA

LOS DEPSITOS DE HIERRO (la ingesta de Fe aumenta la produccin). LA ACTIVIDAD ERITROPOYTICA (la anemia y la hipoxia disminuyen la produccin). LA INFLAMACIN-INFECCIN (la IL6 y la IL 1b aumentan la produccin de hepcidina) La produccin heptica de hepcidina est regulada por el grado de saturacin de la transferrina y el nivel del receptor de tranferrina a nivel heptico.[footnoteRef:23] [23: Metabolismo del hierro, autor, Dra. Prez, Susana Mabel, Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas. 2014, disponible en; http://www.fbioyf.unr.edu.ar/evirtual/pluginfile.php/111545/course/section/3069/Fe-%20B12-%20Folico-2014-%20Susana.pdf]

Aunque varios factores interaccionan a nivel gentico, tres mecanismos discretos, es decir, la regulacin por la tienda de hierro, la actividad eritropoyetina y la inflamacin, estn implicados principalmente en el control de la produccin heptica de hepcidina. La prdida de sangre, anemia, aumento de la eritropoyetina o hipoxia estimula la eritropoyesis de mdula sea y se encuentran para reducir hepcidina. Los mecanismos de regulacin de la eritropoyesis y ambos almacenes de hierro estn mediados por la protena morfogentica sea (BMP), la hemocromatosis (HFE), y hemojuvelina (HJV) en la superficie de los hepatocitos. [9,11] Esto tambin se conoce como la va de sealizacin obligatoria.

HEPCIDINA EN DESORDENES HEMATOLGICOSTanto la desregulacin hepcidina adquirida y hereditaria se han encontrado para desempear un papel fundamental en la patognesis de los trastornos hematolgicos.Defecto gentico en HFE, HJV, HAMP, receptor de transferrina 2 (TFR2), y FPN genes han sido implicados en la hemocromatosis hereditaria donde la patologa subyacente es o bien la sntesis de hepcidina deteriorada o resistencia a sus acciones biolgicas. La deficiencia de hepcidina adquirido es una caracterstica importante de los llamados 'anemias hierro de carga. La beta talasemia es la entidad ms comn en este grupo. Las citoquinas inflamatorias a saber, IL-6, IL-1, TNF-alfa y gamma-IFN estn involucrados en la sealizacin JAK-STAT3 mediada por activacin de la va de la produccin de hepcidina en ACD. [11] IL-6 es la citocina ms importante en la patognesis de ACID. Hepcidina elevada explica el secuestro de hierro y eritropoyesis de hierro restringida, mientras que, la respuesta eritropoytica despuntada a la eritropoyetina visto en ACD puede estar relacionada con el efecto de la inflamacin.

IMPLICACIN DE LA HEPCIDINA EN LOS NUEVOS DIAGNSTICOSLa relevancia del eje-hepcidina ferroportina en la enfermedad neoplsica es multidimensional. Sobreexpresin hepcidina no slo se asocia con varios cnceres. Los Tumores malignos hematolgicos tales como leucemia, como se inform en el linfoma no Hodgkin de mieloma mltiple tumores de rganos slidos tales como cnceres de mama, prstata, rin, cerebro, ovario y pulmones Hodgkin,esto demuestra la sobreexpresin de hepcidina. La cirrosis se considera una lesin precancerosa y una secuela de la anemia con hierro carga y hemocromatosis debido a la inflamacin heptica crnica. Las especies de hierro derivado reactivas de oxgeno (ROS) comnmente visto en estas condiciones, desempean un papel importante en la inflamacin y hepatocarcinogenesis.En el carcinoma de clulas renales, se notificaron niveles ms altos de hepcidina en la metstasis en comparacin con los pacientes con carcinoma no metastsico. Los estudios actuales muestran una falta de correlacin de suero hepcidina con la expresin de mRNA de hepcidina, estadio tumoral, y la diferenciacin del tumor.Inflamacin y sepsisLa sntesis de hepcidina en el hgado es inducida por IL-6 en respuesta a la inflamacin. La investigacin actual ha iluminado la perspectiva de hepcidina como un potencial biomarcador de la fase aguda de la inflamacin y sepsis. En los nios febriles, una mayor hepcidina srica se ha observado durante la infeccin aguda. Se han encontrado en suero y orina hepcidina a tener una fuerte correlacin con los valores de IL-6 y de hemoglobina en la enfermedad de Crohn. La sepsis en neonatos es el factor ms importante que contribuye a la mortalidad neonatal en los pases en desarrollo. Debido a presentaciones clnicas inespecficas y diversos, el diagnstico de la sepsis neonatal es a menudo difcil[footnoteRef:24] [24: Hepcidin - A novel biomarker with changing trends, Pharmacogn Rev. 2015 Jan-Jun; 9(17): 3540.autores, Dr. Arunava Kal Department of Otorhinolaryngology, Mahatma Gandhi Medical College and Research Institute, Pillayarkuppam, Puducherry, India,disponible en; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4441160/]

ASPECTOS CLNICOS RELACIN CON EL HIERRO

ANEMIA Y HIERROLa anemia se define internacionalmente como un estado en el que la calidad y / o cantidad de glbulos rojos circulantes est por debajo de lo normal. La hemoglobina de la sangre (Hb) concentracin sirve como el indicador clave para la anemia, ya que puede medirse directamente y tiene una norma internacional[footnoteRef:25] [25: Partial Update 2015NICE Clinical Guideline, No. 8National Clinical Guideline Centre (UK).London:Royal College of Physicians (UK);2015 Jun. Anaemia Management in Chronic Kidney Disease]

En los aspectos clnicos relacionados con la anemia por deficiencia de hierro las infecciones antes o durante el embarazo son muy frecuentes, adems tambin se menciona el dficit en el consumo de protenas, puede verse que las mujeres que consumen menos de una protena al da presentan anemia. Se muestra un cuadro donde se evaluaron a gestantes con prevalencia en infecciones.[footnoteRef:26] [26: Aspectos clnicos en pacientes gestantes con anemia. Ambulatorios Municipio Mara, estado Zulia, noviembre y diciembre 2013.disponible en; http://www.medwave.cl/link.cgi/medwave/estudios/investigacion/5996?tab=relacionados#]

ERITROPOYETINALa eritropoyetina, una glucoprotena de 34 a 39 kDa, fue el primer factor de crecimiento hematopoytico humano aislado. Fue purificado a partir de la orina de pacientes con anemia grave. La eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO, epoetina ) se produce en un sistema de expresin de clulas de mamfero. Despus de su administracin intravenosa, la eritropoyetina tiene una semivida srica de 4 a 13 h en pacientes con insuficiencia renal crnica. No se elimina por dilisis. Se cuantifica en unidades internacionales (UI). La darbepoetina es una forma modificada de eritropoyetina glucosilada en mayor grado como resultado de cambios en los aminocidos. La darbepoetina tiene una semivida doble a triple con respecto a la epoetina . La metoxipolietilenglicol epoetina es una isoforma de la eritropoyetina unida en forma covalente a un gran polmero de polietilenglicol.[footnoteRef:27] [27: KATZUNG B. Farmacologa bsica y clnica. Captulo 33: Frmacos utilizados en las anemias (Eritropoyetina). Mc Graw Hill Editores 2010 Mxico DF. Actualizado el 2013. ]

SNTESISLa eritropoyetina endgena se produce de manera principal en el rin. En respuesta a la hipoxia hstica se produce ms eritropoyetina a travs de una mayor tasa de transcripcin del gen homnimo. Esto produce correccin de la anemia siempre y cuando la respuesta de la mdula sea no est alterada por alguna deficiencia nutricional de los eritrocitos (en especial de hierro), trastornos primarios de la mdula sea, o supresin de sta por frmacos o enfermedades crnicas.En condiciones normales hay una relacin inversa entre las concentraciones de hematocrito o hemoglobina y las correspondientes de eritropoyetina srica. Los individuos sin anemia presentan cifras de esta ltima menores de 20 UI/L. Los pacientes con anemia de gravedad moderada tienen casi siempre cifras de eritropoyetina en lmites de 100 a 500 UI/L y aquellos con anemia grave pueden presentar miles de unidades internacionales por litro. La excepcin ms importante a esta relacin inversa es la anemia de la insuficiencia renal crnica.En individuos con nefropata, las concentraciones de eritropoyetina suelen ser bajas porque los riones no pueden producir el factor de crecimiento. Estos son los pacientes que responden con toda probabilidad al tratamiento con eritropoyetina exgena. En la mayor parte de los trastornos primarios de la mdula sea (anemia aplsica, leucemias, trastornos mieloproliferativos y mielodisplsicos, etc.) y en casi todas las anemias nutricionales y secundarias, las concentraciones de eritropoyetina endgena son elevadas, de tal manera que hay menos probabilidad de una respuesta a la eritropoyetina exgena.

FARMACODINAMIALa eritropoyetina estimula la proliferacin y diferenciacin eritroides por interaccin con receptores de eritropoyetina en clulas progenitoras de eritrocitos. El receptor de eritropoyetina es un miembro de la superfamilia de receptores de citocinas JAK/STAT, que usan la fosforilacin de protenas y la activacin del factor de transcripcin para regular la funcin celular. La eritropoyetina tambin induce la emisin de reticulocitos de la mdula sea.[footnoteRef:28] [28: Goodman y Gillman. Bases Farmacolgicas de la Teraputica. Decimosegunda Edicin. Editorial Mc Graw Hill. Interamericana. Mxico 2012]

1. APLICACIONES 1.1) EN PACIENTES RENALESLa anemia constituye una complicacin frecuente en estos pacientes y aunque su patognesis es multifactorial, el descenso en la produccin de EPO endgena constituye la causa primaria de la anemia asociada a enfermedad renal crnica. La anemia aparece en estadios precoces de la enfermedad, con descenso de la hemoglobina cuando la tasa de filtrado glomerular se sita alrededor de 70 ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres). En estadios ms tardos, en pacientes en dilisis, alrededor del 90% de los pacientes presenta anemia.El principal impacto de la anemia es la disminucin de la liberacin de oxgeno a los tejidos con el consiguiente aumento de la fatiga e intolerancia al esfuerzo. Otras importantes consecuencias son el deterioro de la funcin cognitiva y de la funcin cardiaca, trastornos del sueo, homeostasis alterada, e inmunosupresin.[footnoteRef:29] [29: Eritropoyetina: Revisin de sus Indicaciones. Cabrera L. et al. Revista del Sistema Nacional de Salud de Espaa. Volumen 33, N1. 2010.]

En aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular asociada se recomienda que los valores de hemoglobina no excedan los 12g/dl. Cabe sealar que la eritropoyetina solo debe utilizarse en casos de anemia que reporten sntomas, definindose un rango en el cual deben situarse los valores de Hemoglobina del paciente (10-12 gr/dl) no debiendo exceder. En todas las pacientes cifras de hemoglobina deben ser evitadas debido a riesgos asociados como el agravamiento de hipertensin arterial ya existente, la aparicin de fenmenos trombticos, infarto al miocardio, tromboembolia pulmonar, accidente cerebrovascular.

Tambin hay que tomar en cuenta la opcin de que se desarrolle aplasia pura de clulas rojas, por la aparicin de anticuerpos neutralizantes anti eritropoyetina, en tal caso solo es viable la suspensin del tratamiento de eritropoyetina exgena y su posterior uso.[footnoteRef:30] [30: Erythropoietin Action in Stress Response, Tissue Maintenance and Metabolism. Yuanyuan Z. et al. International Journal of Molecular Sciences. Vol 15, 2014.]

1.2) PACIENTES ONCOLOGICOSAdems de su accin estimulante y facilitadora del crecimiento de los eritrocitos, la eritropoyetina posee actividad antiapopttica sobre numerosos tejidos y clulas, tomando en cuenta las clulas cancerosas, asi como en los procesos de angiognesis tumoral. La anemia crnica es una complicacin frecuente de la enfermedad tumoral y su tratamiento. Su prevalencia vara con el tipo de tumor mientras que los pacientes con cncer colorrectal o mama que reciben ciclos de quimioterapia presentan una incidencia del 10-20%, sta es mayor del 50% en el caso de pacientes con neoplasias de cabeza y cuello, linfoma No Hodgkins, mieloma mltiple, y carcinomas de ovario y pulmn.Los sntomas asociados a la anemia, tales como astenia, taquicardia y disnea, tienen un importante impacto negativo sobre la calidad de vida de estos pacientes. Adems la anemia puede comprometer la tolerancia al tratamiento, por lo que en muchos casos es necesario reducir la dosis o duracin de los mismos.Hasta los aos 90, las transfusiones fueron el tratamiento de eleccin en pacientes con anemia y cncer y en general eran utilizadas cuando las cifras de hemoglobina descendan por debajo de 8-9 g/dl. Actualmente y aunque las transfusiones continan siendo adecuadas en situaciones agudas, la administracin de eritropoyetinas constituye una importante alternativa en el manejo de estos pacientes.Aunque no existe un consenso para definir la respuesta, se considera que esta se produce cuando la hemoglobina aumenta en al menos 1g/dL respecto a las cifras basales o se produce un incremento del hematocrito del 6% (Hcto total > 30%), tras cuatro semanas de tratamiento.En pacientes con cncer tratados con quimioterapia y/o radioterapia y anemia sintomtica el tratamiento con eritropoyetina debe iniciarse en niveles de Hb entre 9-11 g/dl; no estando recomendado su uso preventivo en pacientes con cifras normales de Hb al inicio del tratamiento con quimio y/o radioterapia. El objetivo de hemoglobina se sita en 12-13 g/dL, tras alcanzar este las dosis se deben individualizar.El aparente exceso de eventos tromboemblicos observado en varios ensayos podra relacionarse con la inclusin de pacientes no anmicos y/o con objetivos de hemoglobina por encima de las recomendaciones autorizadas; en cualquier caso el posible efecto trombognico de las eritropoyetinas por un mecanismo independiente a las elevadas cifras de hemoglobina, no puede descartarse.[footnoteRef:31] [31: 31 Eritropoyetina: Revisin de sus Indicaciones. Cabrera L. et al. Revista del Sistema Nacional de Salud de Espaa. Volumen 33, N1. 2010.]

1.3) IMPORTANCIA EN EL SISTEMA NERVIOSOClsicamente, la eritropoyetina (EPO) se sintetiza principalmente en los riones promoviendo la produccin de eritrocitos por medio de la supresin de la apoptosis de los progenitores en la mdula sea. Sin embargo, el cerebro es capaz de producir EPO, y los receptores de membrana de EPO y componentes de sealizacin tambin se expresan en neuronas y atrocitos. EPO se activa cascadas de sealizacin que aumentan la resistencia del cerebro al estrs por isquemia-reperfusin mediante la estabilizacin de las membranas mitocondriales, lo que limita la formacin de compuestos intermedios reactivos de oxgeno y nitrgeno, y la supresin de pro-inflamatoria produccin de citocinas y la infiltracin de neutrfilos. En conjunto, estos mecanismos de preservar el tejido funcional del cerebro y, por lo tanto, mejorar la recuperacin neurocognitiva de la isquemia cerebral. [footnoteRef:32] [32: Erythropoietin: Powerful Protection of Ischemic and Post-Ischemic Brain. Anh Q. et al. Exp Biol Med. Volumen 239 N 11,2015]

En enfermedades donde predomina una respuesta neuronal exacerbada como en la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, la degeneracin macular y el glaucoma, la eritropoyetina acta como un agente neuroprotector, que atena la neuroinflamacin mediante la inhibicin de la apoptosis neuronal.[footnoteRef:33] [33: Evidence that erythropoietin modulates neuroinflammation through differential action on neurons, astrocytes, and microglia. Wesley S. et al.Frontiers in inmunology. Volume 5 N 523, 2014]

1.4) PACIENTES CON FALLA CARDIACALa anemia es un hallazgo frecuente en la insuficiencia cardaca congestiva (ICC) y se asocia con un aumento de la mortalidad y la morbilidad. Varias condiciones pueden causar depresin de las clulas progenitoras eritroides: reduccin de la absorcin de hierro y de la recaptacin, disminucin de la actividad de la mdula sea, lo cual reduce la produccin de eritropoyetina endgena, y aumenta el estado inflamatorio crnico. La etiologa de la anemia en la ICC es compleja y apenas se est comprendiendo; abarca un enfoque multisistmico, incluyendo una condicin hemodinmica deteriorada, reduccin de la perfusin renal y sea, aumento de la actividad inflamatoria y sobre marcha neurohormonal. El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), como la eritropoyetina y sus derivados se debati recientemente.

Diversos estudios contrastan plantean varias preocupaciones con respecto a la meta de los niveles de hemoglobina que necesitan intervencin, la clasificacin exacta la anemia y la categorizacin y la estandarizacin de los puntos de corte de hematocrito. Algunas condiciones cardacas y sistmicas (es decir, la hipertensin, la fibrilacin auricular, el estado protrombtico) pueden predisponer a los eventos adversos, y la administracin de la ESA deben evitarse. Para evitar los efectos negativos, de alta dosis y la administracin crnica deben ser evitados. [footnoteRef:34] [34: The role of erythropoietin stimulating agents in anemic patients with heart failure: solved and unresolved questions. Palazzuoli et al. Therapeutics and Clinical Risk Management. Vol 10, 641650. 2014]

Universidad Nacional de Piura 2