SEMINARIO 6 ANEMIA, METABOLISMO DEL HIERRO

1. ¿Cuál es la función de la transferrina?

La transferrina o siderofilina es la proteína transportadora específica del hierro en el plasma.Se trata de una beta 2 globulina, de forma elipsoidal y con un peso molecular que varía entre los 70000 y los 95000 daltons. Consiste en una [glucoproteína] formada por una cadena simple de polipéptidos que tiene dos sitios activos de unión por el hierro; estudios recientes han demostrado que existe tres pools de hierro plasmático según estén o no ocupados los sitios de unión por el hierro. Un poza conformado por la llamada transferrina monoférrica y otro pool conformado por la llamada transferrina diférrica; cada uno de estos pools comportándose en forma diferente y con diferente tasa de recambio. El otro esta formado por moléculas de la transferrina sin hierro: la apotransferrina o transferrina apoférrica. La unión del hierro a la transferrina ocurre al azar, sin embargo la forma monoférrica es mucho menos efectiva que la diférrica para donar el hierro a los tejidos.La función principal de la transferrina, como ya se dijo, es la de unir estrechamente el hierro en forma férrica, además de unir a otros metales. La transferrina es sintetizada en el sistema retículo endotelial (S.R.E.), pero principalmente en el hígado. Tiene una vida media de 8 a 10 días y se encuentra en el plasma saturada con hierro en una tercera parte normalmente.El hierro que se absorbe en los alimentos, es transportado en la sangre por la transferrina y almacenado en ferritina, para ser utilizado en la sintesis de Citocromos y de enzimas que contienen hierro como la mioglobina y la Hemoglobina.

2. ¿Cuál es la función de la ferritina?

La ferritina es la principal proteína almacenadora de hierro en los vertebrados y en pastos, estos últimos la retienen en los organelos, principalmente en los cloroplastos, que la liberan de acuerdo con las necesidades metabólicas de la planta (Sechbach, 1982). Se encuentra principalmente en el hígado, bazo, mucosa intestinal y médula ósea. Está constituida por una capa externa de proteína soluble, la apoferritina, y un interior compuesto por hidroxifosfato férrico.La ferritina es una proteína especializada en el depósito del hierro. Tiene la forma de una esfera ahuecada o con una cavidad interna, que constituye la parte proteica denominada apoferritina, y que forma la cubierta que protege al hierro que se encuentra en su interior. En otras palabras, la molécula sin el hierro se denomina apoferritina, con un peso molecular de 430000 a 480000 daltons; y la molécula con el hierro se denomina ferritina, y tiene un peso molecular de 900000 daltons. Su vida media es de aproximadamente 50 a 75 horas. Se encuentra presente en grandes concentraciones en el hígado, el bazo, la médula ósea y el músculo esquelético. Pero también ha sido identificada en muchos otros tejidos en casi todas las células corporales, incluyendo los leucocitos, el plasma e incluso tejidos neoplásicos (como

marcador tumoral). La importancia fundamental de la ferritina es la de poder mantener almacenado el hierro en los depósitos. El hierro iónico no unido es tóxico y el hierro es esencial para la vida y debe ser conservado. Por lo tanto, el poder ser almacenado en los tejidos no solo evita su toxicidad, sino que puede ser utilizado cuando el organismo lo requiera. Ahora bien, la ferritina en los tejidos está completamente saturada con hierro, permitiendo de esta manera que hierro libre pueda ser incorporado inmediatamente.

3. ¿Cuál es la función de la hemosiderina?

La hemosiderina es un pigmento de color amarillo - dorado o pardo y aspecto granuloso o cristalino que deriva de la hemoglobina cuando hay más hierro del necesario en el cuerpo. Consiste en agregados micelares de ferritina, cuya función es servir de reservorio de hierro.

4. ¿A qué nivel se absorbe el hierro y en qué forma?

En la dieta suelen entrar 10 mg y de ellos solo se absorbe en el intestino un 10% (1 mg). Diariamente se suele perder 1 mg por lo que se cubre la pérdida. El hierro se encuentra en todas las células, ya que los citocromos y otras enzimas son ferrodependientes.

5. ¿Qué es el p50?

En bioquímica P50 (con el 50 como subíndice) el es valor de Presión parcial (en Pascales) necesario para que una enzima se sature al 50%, es un valor de referencia (No una "cosa" y por tanto no cumple ninguna función biológica), generalmente la presión parcial es inversamente proporcional a la afinidad de la enzima con el sustrato. Este valor puede ser utilizado para explicar el porque de las variaciones de la capacidad de la hemoglobina (la enzima) para transportar gases tras cambios en el entorno interno (presión sanguinea).

6. ¿Qué es el efecto Bohr?

Establece una relación entre el oxígeno y los pigmentos respiratorios. Bohr fue un científico del siglo XIX – XX que observó que al exponer a la hemoglobina a pH ácido, al aumentar la concentración de CO2, disminuía su afinidad por el oxígeno, aumentando el P50. Este efecto tiene consecuencias importantes sobre el ciclo respiratorio. La sangre al llegar a los pulmones se desprende del dióxido de carbono y se carga de oxígeno, lo que implica que la sangre arterial tenga un pH más alcalino que la venosa. La sangre con mayor afinidad por el oxígeno está en los pulmones por lo tanto.Al pasar de una alta afinidad a una baja se permite una mejor descarga de oxígeno, a medida que la sangre va avanzando, ya que cada vez tiene más dióxido de carbono.

7. ¿Qué es el efecto Haldane?

El efecto Haldane es una propiedad de la hemoglobina descrita por primera vez por el médico escocés, John Scott Haldane. La desoxigenación de la sangre incrementa la habilidad de la hemoglobina para portar dióxido de carbono; esa propiedad es el efecto Haldane. A la inversa, la sangre oxigenada tiene una capacidad reducida para transportar CO2.La ecuación general del efecto es: H+ + HbO2 ←→ H+Hb + O2; aunque esta ecuación puede ser confusa, debido a que refleja el efecto Bohr. El significado de esta ecuación yace en el hecho de que la oxigenación de Hb promueve la disociación de un ion H+ del Hb, lo cual cambia el equilibrio del amortiguador bicarbonato a la formación de CO2, por lo que CO2 es liberado de los glóbulos rojos.

8. ¿Cuál es el metabolismo de la hemoglobina?

• SUPERVIVENCIA ERITROCITARIA: En promedio 120 días Destrucción del Glóbulo Rojo: • 10% HEMÓLISIS INTRAVASCULAR Torrente Sanguíneo • 90% HEMOLISIS EXTRAVASCULAR Órganos del sistema reticulo endotelial

9. ¿Cómo es el metabolismo del hierro en el organismo?

En la dieta suelen entrar 10 mg y de ellos solo se absorbe en el intestino un 10% (1 mg). Diariamente se suele perder 1 mg por lo que se cubre la pérdida. El hierro se encuentra en todas las células, ya que los citocromos y otras enzimas son ferrodependientes. Las pérdidas de hierro se deben a la descamación de la piel (pérdida de células con hierro) y a la descamación de enterocitos intestinales. El mg de hierro absorbido es transportado por la transferrina. El hierro siempre tiene que estar unido a proteínas porque sino provocaría radicales libres. La transferrina lo lleva a la médula ósea para formar los hematíes y tras 120 días van al bazo para ser degradados y el Fe se vuelve a utilizar. La transferrina lleva el Fe a todas las células del organismo por tanto todas las células van a tener receptores para la transferrina para tomar el Fe. El higado es donde se almacena el hierro y al ser muy oxidante tiene que estar unido a una proteína intracelular que es la ferritina. En el bazo los eritrocitos son destruidos por macrófagos y se reutiliza el hierro enviándolo al hígado.En el enterocito el Fe +3 pasa a Fe +2. El Fe +3 es poco soluble y es como se encuentra en los alimentos ya que se oxida por el oxígeno del aire. El Fe +3 pasa a Fe +2 por el pH ácido en el estómago, pero en el duodeno se vuelve a pH básico por lo que la absorción se dará únicamente en el principio del duodeno.Las mujeres necesitan 2mg/día debido a la pérdida en la menstruación. La falta de hierro provoca cansancio, apatía y pérdida de apetito por lo que se come menos entrando en un ciclo vicioso.En la membrana del enterocito encontramos receptores al Fe +3 aunque son muy pocos. También va a existir una ferrorreductasa que es una proteína

capaz de reducir el Fe +3 a Fe +2. Muy cerca de esta ferrirreductasa encontramos la proteína transportadora de metales divalentes acoplada a una bomba de protones, que es capaz de introducir el Fe +2 al interior del enterocito.En la membrana existen también receptores al hierro hemo (el que entra en el anillo protoporfirínico de la hemoglobina), que lo que van a hacer es coger la molécula de hemoglobina e introducirla en el enterocito. Dentro del enterocito hay una oxigenasa que rompe el grupo hemo y deja libre el hierro.El hierro no puede estar en el citoplasma de una célula, por lo tanto puede seguir dos vías: *dentro del enterocito se une a la proteína ferritina. Una vez hecho esto hay que enviarlo al plasma. *Alcanzar la membrana basolateral donde vamos a tener otras 2 proteínas que son la hefastina y la ferroportina, las cuales pasan el Fe +2 a Fe +3 y la ferroportina lo va a sacar al plasma para dárselo a la transferrina. El exceso de hierro es mortal por lo que todo lo anterior ha de estar regulado.El hierro activa a la proteína IRP1 (proteína reguladora de hierro 1) y únicamente se activa si la transferrina que ha entrado en la célula estaba baja en hierro, y lo que hacen es aumentar la síntesis de proteínas que absorben y exportan hierro. El enterocito lo que va a hacer es absorber mayor cantidad de hierro y transportarlo a las células. Si la transferrina tiene hierro suficiente lo que hace es activar a la IRP2 que lo que hace es aumentar la síntesis de ferritina para almacenarlo, e inhibe la síntesis de las proteínas absortivas y exportadoras.La célula que necesita mayor cantidad de hierro es el eritroblasto, el cual posee gran cantidad de receptores a la transferrina. El eritroblasto se queda con el hierro y la transferrina se queda sin hierro. Este Fe +2 lo lleva a la mitocondria y lo introduce en el anillo hemo formando la hemoglobina.La síntesis de hemoglobina se regula mediante las proteínas IRP1 e IRP2. Si hay mucho hierro se activa la IRP2 que inactiva los receptores a la transferrina y si hay poco se activa la IRP1. La EPO activa a la IRP1 para aumentar la división de eritroblastos. Los macrófagos internalizan al hierro hemo de la hemoglobina tras la destrucción de un eritroblasto y obtenemos Fe +2. En el interior del macrófago encontramos la proteína DMT que es capaz de pasar el hierro a la ferritina. En la membrana del macrófago nos encontramos la hefastina y la ferroportina que lo que hacen es ceder el hierro a la transferrina para que lo transporte. En el macrófago también nos encontramos la IRP1 e IRP2. La IRP1 activada aumenta las proteínas exportadoras y los receptores al hierro hemo. La IRP2 aumenta la síntesis de ferritina y disminuye las proteínas exportadoras.El reticulocito tiene la mayor densidad de receptores: receptores a la transferrina, DMT (proteína transportadora de metales divalentes), receptores al grupo hemo, receptores a la hemoglobina, receptores a la ferritina, y receptores a complejos de hierro de bajo peso molecular. El hepatocito asimismo es capaz de sintetizar ferritina y también posee hefastina y ferroportina. El hepatocito esta regulado por la IRP1 e IRP2

10. ¿Cuántos tipos de hemoglobina hay y que puede producir en el organismo?

Hemoglobina A o HbA, llamada también hemoglobina del adulto o hemoglobina normal, representa aproximadamente el 97% de la hemoglobina en el adulto. Está formada por dos globinas alfa y dos globinas beta.

Hemoglobina A2: Representa menos del 2,5% de la hemoglobina después del nacimiento. Está formada por dos globinas alfa y dos globinas delta. Sufre un aumento marcado en la beta-talasemia, al no poderse sintetizar globinas beta.

Hemoglobina S: Hemoglobina alterada genéticamente presente en la anemia de células falciformes. Afecta predominantemente a la población afroamericana y amerindia.

Hemoglobina F: Hemoglobina fetal: formada por dos globinas alfa y dos globinas gamma. Tras el nacimiento desciende la síntesis de globinas gamma y aumenta la producción de globinas beta.

Oxihemoglobina: Representa la hemoglobina que posee unido oxígeno (Hb+O2)

Metahemoglobina: Hemoglobina cuyo grupo hemo tiene el hierro en estado férrico, Fe (III) (es decir, oxidado). Este tipo de hemoglobina no puede unir oxígeno. Se produce por una enfermedad congénita en la cual hay deficiencia de metahemoglobina reductasa, enzima encargada de mantener el hierro como Fe(II). La metahemoglobina también se puede producir por intoxicación de nitritos.

Carbaminohemoglobina: se refiere a la hemoglobina que ha unido CO2 después del intercambio gaseoso entre los glóbulos rojos y los tejidos (Hb+CO2).

Carboxihemoglobina: Hemoglobina resultante de la unión con el CO. Es letal en grandes concentraciones (40%). El CO presenta una afinidad 200 veces mayor que el oxígeno por la Hb, por lo que desplaza a este fácilmente y produce hipoxia tisular, pero con una coloración cutánea normal (produce coloración sanguínea fuertemente roja) (Hb+CO).

Hemoglobina glucosilada: aunque se encuentra normalmente presente en sangre en baja cantidad, en patologías como la diabetes se ve aumentada. Es el resultado de la unión de la Hb con glucosa u otros carbohidratos libres.