ronan roussel, diabétologie, hôpital bichat, paris · (daonil) gliclazide (diamicron)...

02/03/2012

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Ronan Roussel, Diabétologie, hôpital Bichat, Paris

DIABETE DE TYPE 2 ET SUJET AGEPHARMACOTHERAPIE PRATIQUE

02 2012

Conflits d’intérêt potentiels :

J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche et des congrès et des contreparties financières pour des conférenc es de

sanofi-aventis, MSD Chibret, Servier, Roche, Eli Li lly, Novartis,Novo Nordisk, Medtronic, Menarini et Lifescan.

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Prévalence augmente avec l’âge

15-20% des sujets âgés > 65 ans Plusieurs sujets ne sont pas diagnostiqués

15-20% ont une hyperglycémie post prandiale seulement (surtout les sujets avec IMC plus bas)

DECODE + Aspray et al. Diabetes Care mars 2006

Définition : Glycémie à jeun > 1,26 g/L

Objectifs de traitement :

HbA1c=moyenne de la glycémie sur 2 -3 mois

7% = 1,6 g/l

8% = 1,9 g/l

9% = 2,2 g/l

10% = 2,5 g/l

Au-delà de 1,8 g/l env. : glycosurie

Quelques chiffres

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En quoi est-ce un problème ?

DCCT, 1993

Les complications sont dépendantes de la glycémie d ans le type 1 et le type 2

Les complications microvasculaires, cardiovasculair es et la mort sont plus fréquentesQuand l’HbA1c est élevée, au moins jusqu’à 70-75 an s


Multiplie par 2 le risque d’hospitalisationMultiplie par 2 la nécessité d’aides au domicileMultiplie par 3 la morbiditéMultiplie par 2 les consultations médicalesMultiplie par 3 le risque de dépression

A âge identique le diabète :

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Huang ES, Diabetes Care, 2011


Huang ES, Diabetes Care, 2011

Risque « d'accident métabolique », dans une population > 60 ans

1,2 pour mille patients-années

Par rapport à une HbA1c < 7%, le risque est multiplié par :

2 si HbA1c entre 7 et 8 %10 si HbA1c > 10%

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En quoi est-ce un problème ?Mais aussi…

Glycosurie :

Perte de calories

Infections urinaires

Inconfort (polyurie)

Risque de déshydratation et de basculement vers le coma hyperosmolaire

Déséquilibre glycémique = carence en insuline perte de son effet anabolisant

Catabolisme = perte de masse musculaire, dénutrition++

Déséquilibre = déficit immunitaire, augmentation des infections microbiennes

Retard à cicatrisation

Risque d’ulcération augmenté

Pourquoi est-on diabétique ?1 facteur nécessaire : altération de l’insulinosécr étion : génétique,Alcool, âge

1 facteur favorisant : l’obésité / sédentarité

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Comment est-on diabétique ?

Le profil du diabète de type 2 « standard »

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 4 8 12 16 20 24

Néoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiquesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogènedu cortisol endogèneDans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2Dans le diabète de type 2

GAJ

Comment est-on diabétique ?

Le profil du diabète de type 2 « standard »

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 4 8 12 16 20 24


GAJ

A MESURER POUR L’EFFICACITE

A MESURER POUR LA SECURITE

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Quels sont les outils pour limiter l’hyperglycémie ?

Inhibiteur DPP 4

Style de vie

Insulino-sensibilisateursMetformineGlitazone

InsulinosécréteursSulfamidesRépaglinideInhibiteurs de la DPP 4

Inhibiteur des alpha glucosidase

Insuline


Metformine

Pas d’hypoglycémieNeutre sur le poids

Bénéfice sur la mortalitéTolérance digestive

CI Insuff rénale

Sulfamides et glinides

Efficace sur l’HbA1cAncien=sûr

Choix possible entreLongue ou Brève

durée d’action

HypoglycémiePrise de poids

Inhibiteurs de la DPP-4

Pas d’hypoglycémieNeutre sur le poids

RécentCI Insuff Rénale

InsulinePuissante

Sans limitePas de CI

HypoglycémiePrise de poids

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REACH Registry of diabetic patients in secondary pr eventionSurvival according to Metformin Use

Number at risk

Me

tfo

rm

in

Yes

No

7397

12156

7234

11805

6848

10979

6119

9769

3340

5808

Hazard ratio: 0.6795% CI: 0.59-0.75

Fully Adjusted HR: 0.7695% CI: 0.65-0.89

1270 fatality cases occurred.

Roussel, Arch. Intern. Med. nov2010


Réduction de la mortalité associée à la metformine

Ageadjusted HR

n/NYes

n/NNo

En faveur de la

metformine

P Value

P Value for interaction: p=0.07

78/2,987 176/3,859 0.63 p=0.008

191/3,791 532/6,768 0.77 p=0.016

71/ 598 220/1,492 0.92 p=0.605

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Roussel, Arch. Intern. Med. nov2010

Mortality Associated with Metformin UseAccording to Clinical Characteristics

Renal FunctionAt Baseline

Favors metformin


14/118 90/455 1.06p=0.890

86/1,572 336/3,388 0.64p=0.003

188/4,442 379/6,326 0.89p=0.302

adjusted HR

Metformin Use

n/NYes

n/NNo

P Value

Metformin

Review the dose of metformin if the serum creatinine exceeds 130micromol/litre or the estimated glomerular filtration rate (eGFR) is below 45ml/minute/1.73-m2.

Stop the metformin if the serum creatinine exceeds 150 micromol/litre or the eGFR is below 30 ml/minute/1.73-m2.

Prescribe metformin with caution for those at risk of a sudden deterioration in kidney function and those at risk of eGFR falling below 45 ml/minute/1.73-m2.

NICE clinical guideline 87type 2 diabetes

131.5.1.6

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Mortality Associated with Metformin UseAccording to Clinical Characteristics

History ofCongestive Heart Failure

Favors metformin


221/6,002 488/9,120 0.80 p=0.034

116/1,220 419/2,790 0.69 p=0.006

adjusted HR

Metformin Use

n/NYes

n/NNo

P Value

metformin could be associatedwith a better prognosis in older patients with diab etes

discharged after hospitalization for heart failure

Masoudi FA, Circulation. 2005;111(5):583-590

Adjusted mortality curves for patients hospitalized with heart failure and diabetes receiving prescription for metformin at hospital discharge and patients not treated with insulin-sensitizing drug.

HR=0.86, 95% CI 0.78 to 0.97

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Results: Hazard Associated with Metformin UseAccording to Clinical Characteristics

Insulin Use

Favors metformin


281/6,050 521/7,891 0.80 p=0.018

59/1,276 408/4,258 0.64 p=0.009

adjusted HR

Metformin Use

n/NYes

n/NNo

P Value

Glibenclamide(Daonil)

Gliclazide(Diamicron)

Glimépiride(Amarel)

Glipizide(Glibénèse)

Repaglinide(Novonorm)

Demi-vie Recommandations Vidal

Pas d’adaptation si Cl>30

5 à 8 heures CI si IR sévère, <30



1 à 3 heuresCI si IR sévère, <30Un essai 20 à 30 :Adaptation poso

Env. 5 heures

Insulino-sécréteurs : sulfamides et apparentés

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Glibenclamide(Daonil)

Gliclazide(Diamicron)

Glimépiride(Amarel)

Glipizide(Glibénèse)

Repaglinide(Novonorm)

Demi-vie Recommandations Vidal

Pas d’adaptation si Cl>30




1 à 3 heuresCI si IR sévère, <30Un essai 20 à 30 :Adaptation poso

Env. 5 heures


Métab hépatiquePas de métabolite actif

Métab hépatiquePas de métabolite actif

Inconvénients : prise de poids et risque hypoglycémique

Fréquemment prescrit hors indication, en dialyse


Shorr RI et al. Individuals sulfonylureas and serious hypoglycemia in older persons JAGS 44 : 751-755,1996.

• étude rétrospective banque de données Medicaid (USA)

• n=13 963 1985-1989

• hospitalisations, visites urgence, décès

• risque plus élevé avec glyburide et chlorpropamide par nombre d’utilisateurs

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Glyburide vs gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Tessier D et al. Diabetic Medicine 1994.

• étude randomisée, double insu

• incidence moindre d’hypoglycémie avec le gliclazide comparé au glyburide


Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glyburide.Holstein A et al. Diabetes/Metabolism Research Reviews.

2001 vol 17

• étude prospective 4 ans en salle d’urgence

• glycémie < 2.8 et nécessité injection IV de glucose

• 45 cas, âge moyen 79 ans

• glimepiride : 0.86/1000 p année

• glyburide : 5.6/1000 p année

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Madsbad S et al. Repaglinide vs glipizide in type 2 DM. Diabetic Medicine 18: 395-401,2001.

• étude double insu

• n=256

• âge: 40-75

• durée 1 an

• incidence comparable d’hypoglycémie entre les 2 traitements


Hasslacher C et al. Repaglinide in type 2 diabetes with and without renal impairment. Diabetes Care 26: 886-891, 2003.

• étude ouverte 4 mois

• n=151

• plus d’événements hypoglycémiques chez les patients avec Cl Créat < 30 cc/min durant la titration

• dose plus faible chez patients avec diminution de la FR

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Au total :

Préférer répaglinide, glipizide au gliclazide, glimépiride,Et surtout au glibenclamide

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L'effet incrétine : action beta

Mais les récepteurs du GLP-1 sont aussi exprimés

Dans le tube digestif (inhibition de la motilité)Dans les vaisseauxDans le SNC

Insulino-sécréteurs : inhibiteurs de la DPP 4

>50 >30 avec 2,5(sera commercialiséfin 2011)

Sans ajustement>50

JANUVIA GALVUS ONGLYZA

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D’après KDIGO, 2009

En Europe, En Europe, En Europe, En Europe, pas d’inhibiteur pas d’inhibiteur pas d’inhibiteur pas d’inhibiteur de DPPde DPPde DPPde DPP----4 <50 ml/min4 <50 ml/min4 <50 ml/min4 <50 ml/min

Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Aux USA, adaptation des doses : sitagliptine 50 mg jusqu’à 30 ml/min, Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Sitagliptine même possible en dialyse, 25 mg !Mais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécableMais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécableMais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécableMais forme à 25 et 50 mg pas dispo en France et officiellement cp non sécable

Inhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPP----4444

VildagliptineVildagliptineVildagliptineVildagliptine

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VildagliptineVildagliptineVildagliptineVildagliptine

Sitagliptine évaluée spécifiquement chez des insuffisants rénaux modérés à sévères

Single-Blind Pbo.

Wk -2

Sitagliptin

Patients with T2DM eGFR< 50 mL/min

Age ≥30 years

Single-BlindPbo

DiscontinueAHA

Glipizide

Wk -

Sitagliptin Not on AHA (≥12 weeks) and A1C 7-9%

Combined Visit 2/3/4

• Not on AHA (≥12 weeks) and A1C >9%

• On monotherapy or low dose dual combination and A1C 6.5-9%

Insulin glycemic rescue for patients meeting pre-specified criteria

Double-Blind Treatment PeriodRun-In PeriodScreening

Period

Visit 1Screening

Visit 2Run-inPeriod

Visit 3 Visit 4Pbo

Run-inPeriod

Visit 5Day 1

Random-ization

Visit 14Wk 54

RRun-In/

Wash-offPeriod

A1C 7-9% at or just prior to Visit 4

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19

-0.45

-1.15

-0.38

-1.04

-2

-1.5

-1

-0.5

0

A1C

(%

) C

hang

e fr

om B

asel

ine

(Mea

n ±

SE

)

Sitagliptin Glipizide

A1C Change from Baseline by Baseline A1CInsuffisnace rénale sévère

≤Median 7.8% >Median 7.8%Baseline A1C

n=80 n=84 n=55 n=58

∆=-0.07 (-0.32, 0.18)

∆=-0.11 (-0.41, 0.18)

∆ (95% CI)

Per-Protocol Population Week 54

Body Weight(APaT, Excluding Data After Initiation of Glycemic Rescue Therapy)

Bod

y W

eigh

t (kg

) C

hang

e fr

om

Bas

elin

e (L

S M

ean,

95%

CI)

∆ = -1.8 kg; p<0.001

Sitagliptin (N=143)Glipizide (N=148)

Bod

y W

eigh

t (kg

) C

hang

e fr

om

Bas

elin

e (

LS M

ean

±SE

)

Week 54

0 6 12 18 24 30 38 46 54-2

-1

0

1

2

WeekSitagliptin Glipizide

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20

Per

cent

of P

atie

nts

Transition from Moderate to Severe Renal Insufficie ncy and Initiation of Dialysis in the Treatment Period

Transition from Moderate to Severe Renal Insufficiency

(APaT, Excluding Data After Initiation of Glycemic Rescue Therapy)

Initiation of Dialysis

18.8

11.0

0

5

10

15

20

Sitagliptin Glipizide

0.5 0.5

0

0.25

0.5

0.75

1

n=28 n=17 n=1 n=1

-0.47

-1.02

-0.65

-1.22-1.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

A1C

(%

) C

hang

e fr

om B

asel

ine

(Mea

n ±S

E)

Sitagliptin 100 mg Glipizide

A1C Change from Baseline by Baseline A1Cdialyse

FAS/LOCF Week 54

<8% ≥8%Baseline A1C

n=32 n=39 n=30 n=20

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Analogues du récepteur du GLP-1 ?

Pinelli NR, Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 17, No 5 (September), 2010: pp 439-449

Weise, Diabetes Care, 2009

Vigilance sur déshydratationchez insuffisants rénaux chroniquesEt patients âgés

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Inhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPP----4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé

Eliashoff,Gastroenterology, 2011

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Inhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPPInhibiteurs DPP----4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé4 un doute s'est installé

Pas de modification des reco, incitation à la vigilance

Cancer médullaire de la thyroïde : données humaines rassurantes

Primum non nocere :

Antécédents

de lithiase,de pancréatite, d'hypertriglycéridémie importante

: éviter inhibiteurs de la DPP 4 ou analogues du GLP1

SGLT1(10%)

Les inhibiteurs de SGLT-2 : mécanisme d’action

SGLT-2 : faible affinité-forte capacité ; reinSGLT-1 : forte affinité-faible capacité ; rein & in testin

SGLT2(90%)

Capillaire Péritubulaire

TubeProximale

≅≅≅≅ 140-150 g de glucose filtré/jourseuil de réabsorption du glucose ≅≅≅≅ 1.80 g/l

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Les inhibiteurs de SGLT-2 : le rationnel

La réabsorption tubulaire du glucose est augmentée chez les DT2

2500

2000

1500

1000

500

0

AM

G u

pta

ke (

CP

M)

CTRL DT2

Absorption tubulaire du glucose

*

7

0

Nor

ma

lize

d gl

ucos

e t

rans

port

er

leve

ls

6

5

1

2

3

4

SGLT2 GLUT2

*

Sujets sains

DT2

Les inhibiteurs de SGLT-2 : les résultats

1- R.R. Henry et al. EASD 2011, abstract n°1452- C.J. Bailey et al. EASD 2011, abstract n°146

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Les inhibiteurs de SGLT-2 : Conclusion

Efficacité glycémique modérée et comparable aux inhibiteurs DPP-IV : - 0,7 à -0,8% d’HbA1C ; Objectif HbA 1C < 7% chez < 40% des patients

Perte de poids modérée et baisse modérée de la Pression Artérielle (- 4 mmHG PAS & - 2 mmHG PAD)

Augmentation des infections génito-urinaires et pollakiurie (risque de cancer de vessie?)

Envisageable en "Add-on" de tout traitement hypoglycémiant

GLP1 ou Insulinothérapie au

coucher + ADO

Trithérapie oraleMET+ (SU ou glinide) + TZD

Si HbA1c>8% après 6 mois

Si malgré étape 3: HbA1c>7% après 6 mois

Bithérapie oraleMET + (SU ou glinide ou TZD)

Si malgré étape 2 : HbA1c>6.5% après 6 mois

HbA1c>6.0% après 3 à 6 mois

Monothérapie oraleMetformine, SU ou glinide, ou I αG

ou si malgré Etape 1: HbA1c>6.5% après 6 mois

Monotherapie orale= Metformine ou IαG si intol

Régime et exercice physique

Etape 4

Etape 3

Etape 2bis

Etape 1

Etape 2

Comment organiser l’escalade thérapeutique ?

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Viser Hb A1c 6-7%

Offrir le meilleur traitement possible dans le contexte du patient

Recommandations générales


Viser Hb A1c 6-7%

Offrir le meilleur traitement possible dans le contexte du patient

Recommandations générales

Traduction pratique chez le sujet âgé ?

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contexte du patient âgé

Hétérogénéité de la population : évaluation du pati ent

Diabétologique

Ancienneté du diabète, type, complications (podo++, ophtalmo)

Fonction rénale,Histoire des traitements,

Carence en insuline (=perte de poids), HbA1c, profil glycémique

Gérontologique

Dépendance, conditions de vie, nutrition, co-morbidités, espérance de vie, motivation

FRAGILITE

contexte du patient âgé : critères de fragilité

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Diabétique âgé « en bonne santé »

Diabétique âgé fragile

contexte du patient âgé

Espérance de vie à 75 ans : H 8 ans, F : 10 ans (IN SEE)

OBJECTIFS GLYCEMIQUES : Recommandations

European Union Geriatric Medicine Society

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Diabetes prevalence in the elderly:The Verona Study

Diabetologia 38: 318, 1995

Diabètes connus

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30

Typologie et traitement par classe d’âge

n = 3 646

56%

9% 15% 26%

39%

77% 82% 79% 73%

19%15%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<45 ans 45-54ans

55-64ans

65-74ans

≥75 ans

Type 1 Type 2 insuliné Type 2 sans insuline

Ancienneté du diabète par âge,n=1852

0%

10%

20%

30%

40%

0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans

55-64 ans Médiane : 10 ans

0%

10%

20%

30%

40%

0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans

65-74 ansMédiane : 10 ans

0%

10%

20%

30%

40%

0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans

75-84 ansMédiane : 12 ans

0%

10%

20%

30%

40%

0-4 ans 5-9 ans 10-20 ans ≥ 20 ans

≥ 85 ansMédiane : 12 ans

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Insuffisance rénaleDébit de filtration glomérulaireselon MDRD (ml/min/1.73 m²)

des diabétiques âgés de ≥ 65 ans, n = 865

•Médiane : 71 ml/min/1.73m²

•Insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1.73m²)

� 65-74 ans : 18%� ≥≥≥≥ 75 ans : 35%

0%1%

24%

54%

14%

7%

0%

20%

40%

60%

Manquant , , , , ,Stade 0≥≥≥≥90

Stade 1[60-90[

Stade 2[30-60[

Stade 3[15-30[

Stade 4<15

Traitement par insulinechez les diabétiques âgés de ≥ 65 ans (19%)

Depuis 2003, le traitement par insuline

des personnes âgées de plus de 75 ans à domicile et par les infirmières libérales

est facilité par un ensemble d’actes médicaux remboursés.

Mise en routedu traitement

(n=1852)

A l’hôpital 79 %

En ambulatoire 21 %

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Hypoglycémies sévères selon le traitement antidiabétique

Diabétiques âgés de ≥ 65 ans, n = 1852

%

Hypoglycémies

Remboursements au dernier trimestre 2001 ≥≥≥≥ 1 ≥≥≥≥ 3

Insulinesans sulfamide ni glinide 17 32 % 12 %

Insulineavec sulfamide et/ou glinide 5 22 % 12 %

Sulfamide et/ou glinide sans insuline 63 7 % 2 %

Ni sulfamide, ni glinide ni insuline 15 5 % 1 %

Perez,CMAJ, 2009

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Soulager les symptômespolyuriebouche sèchefaiblesseamaigrissement…

Prévenir complications

Simplifier schéma thérapeutiqueBénéficier passage soignant

Contraintes techniquesapprentissagepassage soignantsurveillance glycémique

Risque E2hypoglycémies

Soulager les symptômespolyuriebouche sèchefaiblesseamaigrissement…

Prévenir complications(id est : a-t-onle temps d’en profiter ?)

Simplifier schéma thérapeutiqueBénéficier passage soignant

Contraintes techniquesapprentissagepassage soignantsurveillance glycémique

Risque E2hypoglycémies

Hétérogénéité / Individualisation

California Healthcare Foundation/American Geriatrics Society Panel on Improving Care for Elderswith Diabetes. Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 2003;51(suppl):S265–S280.American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2007. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S1–S103.

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34

McEwens, Diab Care, 2009

Prioritization of care in adults with diabetes and comorbidity

Annals@ of the New York Academy of SciencesVolume 1243, Issue 1, pages 69-87, 23 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1749-6632.2011.06316.xhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1749-6632.2011.06316.x/full#f2

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35

Insulin-based vs triple therapy (sujets jeunes) : équivalence QoL

Lingvay, Diab Care, 2009

Injection sous-cutanée de l’insuline :formation d’un dépôt

02/03/2012

36

Relative Diffusion of Monomers, Dimers, and Hexamers

�Insulin is stored in the pancreas as

�hexamers, but physiologically is only

�effective in the monomeric form.

Insulin Preparations - Regular Insulin

Regular insulin - crystalline zinc insulin; 1 mg = 27.5 units

Crystalline (uncomplexed) insulin may be given intr avenously

Insulin hexamers crystallize around 2 zinc molecule s

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Synthetic Insulin and Corresponding Absorption Rates

Because synthetically produced insulin has an identical structure as that of human insulin,synthetically produced insulin is “stored” in a hexameric form that must be dissociatedinto its monomeric form before it can actively lower blood sugar levels. This fact causes synthetic forms of insulin to have peak effects between 2-4 hours after it has been administered.

Administration sous-cutanée

Insuline ultra-rapide : [Lys(B28), Pro(B29)] (Insulin Lyspro)

By reversing two amino acids (ProB28 and LysB29) in the insulin amino acid sequence, the molecule becomes sterically hindered and loses the ability for insulin

monomers to form insulin dimers.

Thus, the dimer association constant is reduced by a factor of 300 as compared with that of regular insulin.

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Insuline ultra-rapide : [Lys(B28), Pro(B29)] (Insulin Lyspro)

Lispro insulin (Humalog®)- structurally modified human recombinant insulin- change eliminates the ability to dimerize- results in faster absorption rates- administer 0 - 15 min pre-meal vs. 30 - 45 min- peak action in 0.5 - 1 h vs. 1.5 - 2 h

Administer Maximum EffectInsulin Peak

30 - 45 min 1.5 - 2 h

LisPro Peak0 - 15 min 0.5 - 1 h

DuréePicDébut d’action

Type d’Insuline

Rapid acting insulin

6 to 8 hours 2 to 4 hours30 to 45 minutes

Rapide :Insuline humaine, ordinaire

Less than 5 hours

30 to 90 minutes

0 to 15 minutes

Ultra-rapide insuline lispro, aspart, glulisine

Regular human insulin

Epreuve de clampeuglycémique

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Insulin Preparations - Insulin Aspart

Insulin Aspart (Novolog®)- structurally modified human recombinant insulin- change eliminates the ability to dimerize/hexameri ze- results in faster absorption rates - similar to Lispro

Insulin Preparations - Insulin Aspart

Insulin aspart

Regular Insulin

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Insulin Preparations -NPH Insulin - intermediate

NPH insulin - Neutral Protamine Hagedorn / Isophane- insulin treated with protamine and zinc @ neutral pH (7.2)- protamine is a basic protein that readily complexe s with insulin and

zinc to yield particles that slowly dissolve in bod y fluids- forms a fine precipitate of protamine zinc insulin- onset of 1-2 hrs, peak of 6-12 hrs, duration of 18 -24 hrs

NPH insulin

Regular insulin

Protaminezinc insulin

Hours

BloodGlucose

Extent and Duration of Various Insulins in a

Fasting Diabetic

Counter-regulatory hormonesrestore plasma glucose

to baseline

Ideal basal insulin

should be slowly & evenly absorbed with no peak

have consistent bioavailability

have a long half-life that permits once-daily administration

have a reproducible response to allow consistent dosing

Freeman SL et al. Diabetes Res Clin Pract 1991;12:187–92; White JR et al.

Clinical Diabetes 2001;19:153–9

50% of insulin secretion is basal, 50% is postprandial

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41

Insulin Glargine:A New Long-acting Insulin Analogue

• Modifications to human insulin chain

– Substitution of glycine at position A21

– Addition of 2 arginines at position B30

• Gradual release from injection site

• Peakless, long-lasting insulin profile

1 5 10 15 20 25 30

1 5 10 15 20Asp

Gly

ArgExtension

Substitution

Arg

Glargine vs NPH Insulin in Type 1 DiabetesAction Profiles by Glucose Clamp

Lepore, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97.

6

5

4

3

2

1

00 10

Time (h) After SC Injection

End of observation period

20 30

Glargine

NPH

Glu

cose

Util

izat

ion

Rat

e(m

g/kg

/h)

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Insulin Detemir:A New Long-acting Insulin Analogue

Insulin Detemir:A New Long-acting Insulin Analogue

• Self association (hexameric)

• Fatty acid side chains bind to albumin in injection depot

• Albumin binding in circulation

Protracted absorption

‘Buffering’ effect and minor contribution to protraction

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PD profile of insulin detemir: subjects with type 1 diabetes

Pharmacodynamic (PD) parameters for insulin detemir and NPH

Insulin detemir NPH

0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg

Duration of action (hour) 12 20 13

GIRmax (mg/kg/min) 1.1 1.7 1.6

Adapted from J. Plank et al. Diabetes Care 2005;28(5):1107-12

Insulin detemir 0.2 U/kg



Time since injection (hours)

Glu

cose infu

sio

n r

ate

(m

g/k

g/m

in)

0 4 8 12 16 20 24

0

0.5

1.0

1.5

2.0

Insulin Trade name Onset Peak (h)

Duration of action (h)

Regular N.A. 0.5 to 1.0h 2 – 4 6 -10

Lispro Humalog 5 -15 min 1 – 2 3 – 6

Aspart Novorapide 5 -15 min 1 – 2 3 – 6

Glulisine Apidra 5 -15 min 1 – 2 3 – 6

Glargine Lantus 1 – 2h N.A. ~ 24

Detemir Levemir 2 – 4h N.A. ~ 24

NPH N.A. 1 – 2h 4 – 8 10 – 20

Commonly used insulin formulations

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44

Comment introduire l’insuline en échec de bithérapie ?Essai 4-T, résultats à un an (âge moyen inclusion 61 ans)

Holman,NEJM, 2007


Holman,NEJM, 2007

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Holman,NEJM, 2007


Holman,NEJM, 2007

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46

Quelle insuline introduire en échec de bithérapie ?

NPH

Glargine

Rosenstock,Diabetologia, 2009

Hypo chez le sujet âgé : Souvent plus grave car pb cognitifet réponse autonomique défaillanteConséquences traumatiques plus graves

Mais bénéfice sur hypos sévères jamais démontré

a minor clinical benefit of treatment with long-actingInsulin analogues for patients with diabetes mellitustype 2 treated with "basal" insulin regarding symptomaticnocturnal hypoglycaemic events

Cochrane, 2007

INSULINE + EDUCATION / Hypos


Lee J Am Ger Soc 2012

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47


Lee J Am Ger Soc 2012

Mais il y a un problème...

16 ± 1

641 ±51

81 ± 9

156 ±16

100

IGF-I receptor affinity

∼ 110.9∼ 27∼18 - 46Insulin detemir

783 ± 137.560 ± 386 ± 3Insulin glargine

58 ± 220.9101 ± 292 ± 6Insulin aspart

66 ± 10 1.982 ± 384 ± 6Insulin lispro

1001100100Human insulin

Mitogenic potency

(Saos/B10 cells)

IGF-IR/IR

affinity

Metabolicpotency

Insulin receptor affinity

Adapted from P. Kurtzhals et al. Diabetes 2000;49:999

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• Type 2 DM is associated with three of five leading causes of cancer mortality in the US– Colon (30% excess risk)

– Pancreas (50% excess risk)

– Breast (postmenopausal; 20% excess risk)

• Type 1 DM carries an overall excess cancer risk of ~20%– Stomach

– Cervix

– Endometrium

• Metformin associated with fewer malignancies than insulin or sulfonylureas


Study Population Malignancy Follow up

Findings

Hemkens, 2009

127,031 (Germany)Glargine vs human insulin

“Any malignant neoplasm”

Mean 1.63 yrs

Increased, dose-dependent cancer risk with glargine vs human insulin (p<0.0001);HR 1.09 (10 U)-1.31 (50 U)

Jonasson, 2009

114,841(Sweden)Glargine vs all other insulins

Breast GIProstate“Any type of malignancy”

2 yrs Glargine alone vs. other insulins:RR 1.97 (95% CI 1.31–3.03) forbreast cancerRR 1.07 (95% CI 0.91–1.27) for any malignancy

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Findings

Colhoun, 2009

36,254(Scotland)Any glargine vs. no glargine

BreastColonPancreaticProstateLung“All cancers”

4 years Any glargine had the same incidence for all cancers as no glargine (HR 1.02, 95% CI 0.77–1.36, p=0.9)Glargine alone had higher incidence of all cancer than “other insulins alone” (HR 1.55, 95% CI 1.01–2.37, p=0.045) No increase in breast CA with glargine (HR 1.49, 95% CI 0.79–2.83)“Glargine only” users had a higher breast CArate than those using non-glargine insulin only (HR 3.39, 95% CI 1.46–7.85, p=0.004).

Currie, 2009

62,809(Wales)Metformin vs. SFU vs. metformin+SFU vs. insulin

ColorectalPancreatic

~5 years Metformin alone: HR 0.54Insulin therapy: HR 1.42 overall; 1.69 for colorectal, 4.63 for pancreatic



Findings

Colhoun, 2009

36,254(Scotland)Any glargine vs. no glargine

BreastColonPancreaticProstateLung“All cancers”

4 years Any glargine had the same incidence for all cancers as no glargine (HR 1.02, 95% CI 0.77–1.36, p=0.9)Glargine alone had higher incidence of all cancer than “other insulins alone” (HR 1.55, 95% CI 1.01–2.37, p=0.045) No increase in breast CA with glargine (HR 1.49, 95% CI 0.79–2.83)“Glargine only” users had a higher breast CArate than those using non-glargine insulin only (HR 3.39, 95% CI 1.46–7.85, p=0.004).

Currie, 2009

62,809(Wales)Metformin vs. SFU vs. metformin+SFU vs. insulin

ColorectalPancreatic

~5 years Metformin alone: HR 0.54Insulin therapy: HR 1.42 overall; 1.69 for colorectal, 4.63 for pancreatic

Recommandations conjointes FDA, EASD, ADA, EMEA :continuer la glargine, activer la pharmacovigilance

Données complémentaires à ce jour rassurantesEn Juin 2012 : résultats de l'essai ORIGIN (glargine vs soin conventionnel, >10000 patients, 8 ans)

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Recommandations www.eugms.org2004

02/03/2012

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• Actif, antécédents d'asthme, AIT, sciatique, diabétique de type 2 depuis 14 ans, microanévrysmes, insuline depuis 8 ans (diab. très déséquilibré sur corticothérapie) :

•Insulatard 24 unités le matin, 16 le soir

M. Valéry C, 74 ans

Fonction rénale normale

HbA1c = 7.8%

Taille 1,74 m. Poids 88 kg IMC = 28 périmètre abdominal = 101 cm

Contrôles glycémiques

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•Insulatard 2 injections par jour, à adapter, ou analogue lent (avantage : une seule injection, moins d’hypo nocturnes)

•Metformine à doses progressivement croissantes (objectif pleine dose, 1000 * 2)

•Selon le cas, sulfamide brève durée d’action aux repas,

•Ou gliptine à l’essai

•Ou acarbose, sur la base des profils glycémiques et à l’essai (tolérance digestive)

M. Valéry C, 74 ans

Besoins en insuline, doses d’introduction :

Besoins très variables, substitution complète chez un sujet insulino-sensible : 0,4 à 0,7 U/kg/jour, 50% rapide50% lente

Débuter petites doses : 6 à 10 unités d’analogue lent (doses finales souvent env 0,4 U/kg/jr)

Ou 0,4 U/kg Mélange matin, 0,2 U/kg le soir (besoins typiquement2/3 1/3 entre matin et soir)

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Vous suivez Madame H ,76 ansdepuis 15 ans, pour un diabète traitépar metformine 1000 2 par jour et daonil 5 2 par jour .Elle est partiellement impotente suiteà une hémiplégie, survenue à l’agede 50 ans; l’obésité s’est surtout constituée depuis cet AVC

Elle revient en consultation avec sa prise de sang récente , l’HbA1c est à 7%, créatinine 114 microM, DFG 53 ml/min

Madame H ,76 ans, Metformine et Novonorm 2 mg / repas,

HbA1c 7,2%

Corticothérapie à fortes doses pou M. de Horton, déséquilibre du diabète

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0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 4 8 12 16 20 24


Néoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiqueNéoglucogénèse hépatiquesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendancesous la dépendanceDu trt corticoïdeDu trt corticoïdeDu trt corticoïdeDu trt corticoïde

Glycémie basse au réveilGlycémie basse au réveilGlycémie basse au réveilGlycémie basse au réveilDe l’insuffisant surrénalienDe l’insuffisant surrénalienDe l’insuffisant surrénalienDe l’insuffisant surrénalien

Madame G de 83 ans est sortie de l’hopital la veille, suite à une longue hospitalisation pour pyélonéphrite à point de départ urinaire,compliquée d’escarres et d’une pneumopathied’inhalation

Malgré un état qui a été jugé très critique, au départ,elle a nettement tendance à remonter la penteet a pu regagner son domicile (elle vivait chez sesenfants)

Sa fille vous appelle car elle est inquiète d’une glycémie capillaire à 2,8 g/L

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Certaines diapositives ont été reprises et modifiéesdepuis des articles ou présentations de :

Intergroupe francophone diabéto-gériatrie

Dr Mycinsky, CMBG

Pr Tessier, Université de Sherbrooke, Canada

ronan roussel, diabétologie, hôpital bichat, paris · (daonil) gliclazide (diamicron)...

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