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Rol de la inmunomodulación
y las terapias naturales
en las enfermedades infecciosas
Carolina Garcia-Vidal
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Bellvitge
Taula rodona: Més enllà de la antibioteràpia
Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia clínica
17 Febrer 2011, Barcelona
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Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
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Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
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Introducción de la antibióticoterapia
Evans GM and Gaisford; Lancet 1938
Treatment of pneumonia with
2-(p-aminobenzenesulphonamido) pyrine
Disminución significativa de la mortalidad
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¿La mortalidad de la NAC no ha disminuido?
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Antibiótico y mortalidad
Austrian and Gold; Ann Inter Med 1964
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Concepto de sepsis
SEPSIS
HUÉSPED MICROORGANISMO
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- Receptores
- Citocinas y proteínas citoplasmáticas
- Células de defensa
Síndrome multifactorial
Fisiopatología de la sepsis
Estado pro-inflamatorio del s. inmune
Activación excesiva de la coagulación
Disfunción endotelialA= microorganismoB= huésped
Activación del complemento
Procesos oxidativos y radicales libres
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Problemática en el tratamiento de la sepsis
A= microorganismoB= huésped
TRATAMIENTO
SÍNDROME INFLAMATORIO/
INMUNOMODULACIÓN
TRATAMIENTO SOPORTE
HEMODINÁMICOTRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
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Luteinizing hormone-releasing hormone analogues
VIH
rIL-2
rIL-7
rIL-15
rIL-21
Vitamin D3-binding protein macrophage activating factor.
Células dentríticas
TB
InterferonCorticoides
Anti TNFS. pyogenes
Inmunoglobulinas
CMV
Células dentríticas
Células B CD40
IFI
VacunasIFN-gamma
Anticuerpos monoclonales
Estatinas
M-CSF/GM-CSF
Transfusión granulocitos
Inmunoterapia en la otras infecciones
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Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
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Tratamiento del sd. inflamatorio/ inmunomodulación
Estudios aleatorizados
Vía evaluada Mediador Tratamiento Resultado
Inmunidad innata LPS Anti-LPS Mortalidad 43% vs 39% (p=0.29)
Citocinas pro-inflamatorias
TNF Anti-TNF Mortalidad 27% vs 28% (p=0.14)Mortalidad 37.7% vs 37.8% vs 45.6% (p=0.2)
IL-1 Inhibidor IL-1 No disminución mortalidad (p=0.22)
Prostaglandinas, leucotrienos
AINESCorticosteroides
Mortalidad 37% vs 40% (p=0.5)No diferencia significativa en mortalidad
Bradicininas Inhibidores de bradicininas
No diferencia significativa en mortalidad
ON Inhibidor de la ON sistetasa
Mayor mortalidad grupo tratamiento (59% vs 49%) p=0.001
Cascada de la coagulación
Proteína C activada PROWESS: disminución mortalidad p=0.005
Antitrombina III y factor tisular
Mortalidad 38.9% vs 38.7% (p=0.94)Mortalidad 34.2% vs 33.9% (p=0.88)
Endocrino Insuficiencia adrenal corticoesteroides Mortalidad 53% vs 63% (p=0.02)CORTICUS: 34.3 vs 31.5 (p=0.51)
Disfunción celular Hipoxia Early-goal therapy Mortalidad 30.5% vs 46.5% (p=0.009)
Rusell J, NEJM 2006
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La otra cara de la proteina C activada
Abraham E, et al. NEJM 2005
Pacientes con APACHE menor de 25
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Mecanismo de acción de las estatinas
Terblanche M. Lancet Infect Dis. 2007
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Interferencias de las estatinas en el proceso de sepsis
-Interleucinas
-Quimiocinas y moléculas
de adhesión
-Proteínas de fase aguda
-Enzimas
-Factores de coagulación
Efectos pleiotrópicos
Liao JK. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005
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Evidencia clínica del uso de estatinas en la sepsis
Kopterides P; Clin Microb Infect 2009
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Uso de corticoides en la neumonía
Garcia-Vidal C, et al. Eur Respir J 2007
PRONÓSTICO SEGÚN USO O NO DE HIDROCORTISONA
FACTORES RIESGO/ MORTALIDAD
Confalonieri M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
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Impacto de los corticoides en la respuesta inflamatoria en la neumonía
Fernández-Serrano S et al. Crit Care 2011
Admission Day 1 Day 2 Day 3 Day 5 Day 7 p (†)
IL-6PlaceboMPDN
489.7(83.5-2700)1060(143.7-2594)
219 (54-691)40.6 (20.8-132)
77.5(35.9-266.7)12.2(0-36.4)
48(17.5-136)11.3(0-34)
37(15.2-104.2)9 (0-23)
23.9(10.2-77.4)0.5(0-23)
p=0.0001
IL-8PlaceboMPDN
118(28.1-253)134(68.2-226)
48.6 (19.9-196)32.3 (19.5-75)
38.8(16.1-92)13.7(7.4-35)
20.3(12-103)14.6 (5.8-24)
22.5(9.5-66.9)11.3(6.2-23.8)
14(0-55.2)11(0-53)
p=0.01
IL-10PlaceboMPDN
9.9(0-62.2)14.8(0-35.2)
0 (0-11.2)0 (0-6)
0(0-4)0(0-5)
0(0-5)0(0-0)
0(0-3.7)0(0-0)
0(0-2.7)0(0-0)
ns
• Estudio prospectivo
• 56 pacientes con neumonía de la comunidad
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Estatinas y pronóstico de los pacientes con NAC
Viasus D; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009
Autor Estudio- Población Resultado
Mortensen et al. 2005. Retrospectivo - USA Reducción mortalidad 30-días (OR 0.36, 95% CI 0.14-0.92; NNT 13).
Majumdar et al. 2006. Prospectivo observacional -Canadá
No efecto sobre mortalidad o ingreso en UCI (adjusted OR 1.10 95% CI 0.76-1.60).
Mortensen et al. 2008. Retrospectivo - USA Reducción mortalidad 30-días (5.0% vs 10.9%; OR 0.54, 95% CI 0.42-0.70; NNT 16)
Thomsen et al. 2008. Retrospectivo - Dinamarca Reducción mortalidad 30-días (10.3% vs 15.7%; OR 0.69, 95% CI 0.58-0.82; NNT 19) and 90 días (16.8% vs 22.4%; OR 0.75, 95% CI 0.65-0.86; NNT 18).
Chalmers et al. 2008. Prospectivo observacional - UK Reducción mortalidad 30-días (adjusted OR 0.46, 95% CI 0.25-0.85). Estatinas se asociaron a disminución de proteína C reactiva al 4 día.
Myles et al. 2009. Retrospectivo - UK Reducción mortalidad 30-días (adjusted HR 0.33, 95% CI 0.32-0.62) and mortalidad a largo plazo (adjusted HR 0.45, 95% CI 0.32-0.62).
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Estatinas, IECAS...
Uso de estatinas
No uso de estatinas
P<0.001
Uso de IECAS
No uso de IECAS
Mortensen E, et al. Eur Respir J 2008
• Cohorte retrospectiva; 8652 pacientes; edad media 75 años
P<0.001
Estatinas OR 0,54 (0,42-0,70) IECAS OR 0,80 (0,68-0,89)
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Impacto de la antibioticoterápia en la respuesta inflamatoria en la neumonía
Padrones S et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010
753210
d a y s
1 0 0 0 0 , 0 0
8 0 0 0 , 0 0
6 0 0 0 , 0 0
4 0 0 0 , 0 0
2 0 0 0 , 0 0
0 , 0 0
c o m b i n a t i o nt h e r a p y
b e t a l a c t a m i cm o n o t h e r a p y
I L - 6 ( p g / m l )
• Estudios previos sugieren que algunos antibióticos pueden tener un efecto en la
modulación de la respuesta inmunitaria
• Estudio prospectivo en 52 pacientes con NAC neumocócica
• Se documenta una relación entre la IL-6 y un peor pronóstico
P=0.016
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Roeder A, Trends in Microbiology 2004
Sistema inmune innato
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Respuesta inmune adaptativa: Th1/Th2
Cassone A. Lancet Infect Dis 2008
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Inmunoterapia y virus
Van der Bosh; J Immunol 2009
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Estrategias de inmunomodulación para CMV
Razonable et al. Immunotherapy 2010
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Vacuna terapéutica basada en células dendríticas para el tratamiento del VIH
Garcia F et al; JID 2011
24 pacientes sin TARGA
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Inmunomodulación en la IFI
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
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Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
M-CSF/ GM-CSF
Transfusión de granulocitos
Precursores de las células de la RI innata
• Resultados clínicos controvertidos
• Complicaciones
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Administración de citocinas
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
• Ausencia de estudios aleatorizados que evaluen la efectivitat del tratamiento.
• Exacerbación enfermedad de base: MECH, reacción paradójica inflamatoria, compromiso del
injerto, recaida oncológica…
• Según la opinión de los expertos, el tratamiento con INF-γ debería ser precoz (Safdar, Segal,
Walsh, Romani…).
• Toxicidad de algunas citocinas (IL-2 y IL-12).
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Immunomodulació en la IFI
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
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TRATAMIENTO CON UN ANTICUERPO MONOCLONALRECOMBINANTE HUMANO (Mycograb) MÁS ANFOTERICINA B
LIPÍDICA EN LA CANDIDIASIS INVASORA
Diseño: estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntricoPoblación: 117 pacientes con candidiasis invasora (cultivo)Intervención:
Anfo B lipídica + PlaceboAnfo B lípidica + Mycograb (anticuerpo monoclonalrecombinante humano contra la “heat shock protein 90”)
Resolución clínica y micológica (día 10):Placebo 48%Mycograb 84%
Mortalidad atribuible:Placebo 18% OR 0,2; IC 95% 0,04-0,8 (p=,025)Mycograb 4%
OR 5,8; IC 95% 2,4-13,8 (p<,001)
Pachl J. CID 2006
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Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
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Arandanos, fruta roja
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• Inhiben la adherencia de E.coli en tracto urinario
compitiendo con las fimbrias
• Compite con las fimbrias de H. Pylori
• Disminuye los niveles de estreptococos de la boca
compitiendo con las glucosil-transferasas
• Inhibe metabolitos microbianos a través de la
disminución de los niveles de hierro y zinc
• Tiene actividades antioxidantes y inhibe radicales libres
Arandanos y infección
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Compuestos marinos frente a microorganismos
Compuestos marinos frente a MARSA y Enterococo vanco-R
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Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
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Comentarios finales: terapias naturales
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Comentarios finales: inmunomodulación