Rol de la inmunomodulación
y las terapias naturales
en las enfermedades infecciosas
Carolina Garcia-Vidal
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Bellvitge
Taula rodona: Més enllà de la antibioteràpia
Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia clínica
17 Febrer 2011, Barcelona
Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
Introducción de la antibióticoterapia
Evans GM and Gaisford; Lancet 1938
Treatment of pneumonia with
2-(p-aminobenzenesulphonamido) pyrine
Disminución significativa de la mortalidad
¿La mortalidad de la NAC no ha disminuido?
Antibiótico y mortalidad
Austrian and Gold; Ann Inter Med 1964
Concepto de sepsis
SEPSIS
HUÉSPED MICROORGANISMO
- Receptores
- Citocinas y proteínas citoplasmáticas
- Células de defensa
Síndrome multifactorial
Fisiopatología de la sepsis
Estado pro-inflamatorio del s. inmune
Activación excesiva de la coagulación
Disfunción endotelialA= microorganismoB= huésped
Activación del complemento
Procesos oxidativos y radicales libres
Problemática en el tratamiento de la sepsis
A= microorganismoB= huésped
TRATAMIENTO
SÍNDROME INFLAMATORIO/
INMUNOMODULACIÓN
TRATAMIENTO SOPORTE
HEMODINÁMICOTRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
Luteinizing hormone-releasing hormone analogues
VIH
rIL-2
rIL-7
rIL-15
rIL-21
Vitamin D3-binding protein macrophage activating factor.
Células dentríticas
TB
InterferonCorticoides
Anti TNFS. pyogenes
Inmunoglobulinas
CMV
Células dentríticas
Células B CD40
IFI
VacunasIFN-gamma
Anticuerpos monoclonales
Estatinas
M-CSF/GM-CSF
Transfusión granulocitos
Inmunoterapia en la otras infecciones
Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
Tratamiento del sd. inflamatorio/ inmunomodulación
Estudios aleatorizados
Vía evaluada Mediador Tratamiento Resultado
Inmunidad innata LPS Anti-LPS Mortalidad 43% vs 39% (p=0.29)
Citocinas pro-inflamatorias
TNF Anti-TNF Mortalidad 27% vs 28% (p=0.14)Mortalidad 37.7% vs 37.8% vs 45.6% (p=0.2)
IL-1 Inhibidor IL-1 No disminución mortalidad (p=0.22)
Prostaglandinas, leucotrienos
AINESCorticosteroides
Mortalidad 37% vs 40% (p=0.5)No diferencia significativa en mortalidad
Bradicininas Inhibidores de bradicininas
No diferencia significativa en mortalidad
ON Inhibidor de la ON sistetasa
Mayor mortalidad grupo tratamiento (59% vs 49%) p=0.001
Cascada de la coagulación
Proteína C activada PROWESS: disminución mortalidad p=0.005
Antitrombina III y factor tisular
Mortalidad 38.9% vs 38.7% (p=0.94)Mortalidad 34.2% vs 33.9% (p=0.88)
Endocrino Insuficiencia adrenal corticoesteroides Mortalidad 53% vs 63% (p=0.02)CORTICUS: 34.3 vs 31.5 (p=0.51)
Disfunción celular Hipoxia Early-goal therapy Mortalidad 30.5% vs 46.5% (p=0.009)
Rusell J, NEJM 2006
La otra cara de la proteina C activada
Abraham E, et al. NEJM 2005
Pacientes con APACHE menor de 25
Mecanismo de acción de las estatinas
Terblanche M. Lancet Infect Dis. 2007
Interferencias de las estatinas en el proceso de sepsis
-Interleucinas
-Quimiocinas y moléculas
de adhesión
-Proteínas de fase aguda
-Enzimas
-Factores de coagulación
Efectos pleiotrópicos
Liao JK. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005
Evidencia clínica del uso de estatinas en la sepsis
Kopterides P; Clin Microb Infect 2009
Uso de corticoides en la neumonía
Garcia-Vidal C, et al. Eur Respir J 2007
PRONÓSTICO SEGÚN USO O NO DE HIDROCORTISONA
FACTORES RIESGO/ MORTALIDAD
Confalonieri M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
Impacto de los corticoides en la respuesta inflamatoria en la neumonía
Fernández-Serrano S et al. Crit Care 2011
Admission Day 1 Day 2 Day 3 Day 5 Day 7 p (†)
IL-6PlaceboMPDN
489.7(83.5-2700)1060(143.7-2594)
219 (54-691)40.6 (20.8-132)
77.5(35.9-266.7)12.2(0-36.4)
48(17.5-136)11.3(0-34)
37(15.2-104.2)9 (0-23)
23.9(10.2-77.4)0.5(0-23)
p=0.0001
IL-8PlaceboMPDN
118(28.1-253)134(68.2-226)
48.6 (19.9-196)32.3 (19.5-75)
38.8(16.1-92)13.7(7.4-35)
20.3(12-103)14.6 (5.8-24)
22.5(9.5-66.9)11.3(6.2-23.8)
14(0-55.2)11(0-53)
p=0.01
IL-10PlaceboMPDN
9.9(0-62.2)14.8(0-35.2)
0 (0-11.2)0 (0-6)
0(0-4)0(0-5)
0(0-5)0(0-0)
0(0-3.7)0(0-0)
0(0-2.7)0(0-0)
ns
• Estudio prospectivo
• 56 pacientes con neumonía de la comunidad
Estatinas y pronóstico de los pacientes con NAC
Viasus D; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009
Autor Estudio- Población Resultado
Mortensen et al. 2005. Retrospectivo - USA Reducción mortalidad 30-días (OR 0.36, 95% CI 0.14-0.92; NNT 13).
Majumdar et al. 2006. Prospectivo observacional -Canadá
No efecto sobre mortalidad o ingreso en UCI (adjusted OR 1.10 95% CI 0.76-1.60).
Mortensen et al. 2008. Retrospectivo - USA Reducción mortalidad 30-días (5.0% vs 10.9%; OR 0.54, 95% CI 0.42-0.70; NNT 16)
Thomsen et al. 2008. Retrospectivo - Dinamarca Reducción mortalidad 30-días (10.3% vs 15.7%; OR 0.69, 95% CI 0.58-0.82; NNT 19) and 90 días (16.8% vs 22.4%; OR 0.75, 95% CI 0.65-0.86; NNT 18).
Chalmers et al. 2008. Prospectivo observacional - UK Reducción mortalidad 30-días (adjusted OR 0.46, 95% CI 0.25-0.85). Estatinas se asociaron a disminución de proteína C reactiva al 4 día.
Myles et al. 2009. Retrospectivo - UK Reducción mortalidad 30-días (adjusted HR 0.33, 95% CI 0.32-0.62) and mortalidad a largo plazo (adjusted HR 0.45, 95% CI 0.32-0.62).
Estatinas, IECAS...
Uso de estatinas
No uso de estatinas
P<0.001
Uso de IECAS
No uso de IECAS
Mortensen E, et al. Eur Respir J 2008
• Cohorte retrospectiva; 8652 pacientes; edad media 75 años
P<0.001
Estatinas OR 0,54 (0,42-0,70) IECAS OR 0,80 (0,68-0,89)
Impacto de la antibioticoterápia en la respuesta inflamatoria en la neumonía
Padrones S et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010
753210
d a y s
1 0 0 0 0 , 0 0
8 0 0 0 , 0 0
6 0 0 0 , 0 0
4 0 0 0 , 0 0
2 0 0 0 , 0 0
0 , 0 0
c o m b i n a t i o nt h e r a p y
b e t a l a c t a m i cm o n o t h e r a p y
I L - 6 ( p g / m l )
• Estudios previos sugieren que algunos antibióticos pueden tener un efecto en la
modulación de la respuesta inmunitaria
• Estudio prospectivo en 52 pacientes con NAC neumocócica
• Se documenta una relación entre la IL-6 y un peor pronóstico
P=0.016
Roeder A, Trends in Microbiology 2004
Sistema inmune innato
Respuesta inmune adaptativa: Th1/Th2
Cassone A. Lancet Infect Dis 2008
Inmunoterapia y virus
Van der Bosh; J Immunol 2009
Estrategias de inmunomodulación para CMV
Razonable et al. Immunotherapy 2010
Vacuna terapéutica basada en células dendríticas para el tratamiento del VIH
Garcia F et al; JID 2011
24 pacientes sin TARGA
Inmunomodulación en la IFI
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
M-CSF/ GM-CSF
Transfusión de granulocitos
Precursores de las células de la RI innata
• Resultados clínicos controvertidos
• Complicaciones
Administración de citocinas
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
• Ausencia de estudios aleatorizados que evaluen la efectivitat del tratamiento.
• Exacerbación enfermedad de base: MECH, reacción paradójica inflamatoria, compromiso del
injerto, recaida oncológica…
• Según la opinión de los expertos, el tratamiento con INF-γ debería ser precoz (Safdar, Segal,
Walsh, Romani…).
• Toxicidad de algunas citocinas (IL-2 y IL-12).
Immunomodulació en la IFI
Garcia-Vidal C, Infección fúngica invasora 2010
TRATAMIENTO CON UN ANTICUERPO MONOCLONALRECOMBINANTE HUMANO (Mycograb) MÁS ANFOTERICINA B
LIPÍDICA EN LA CANDIDIASIS INVASORA
Diseño: estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntricoPoblación: 117 pacientes con candidiasis invasora (cultivo)Intervención:
Anfo B lipídica + PlaceboAnfo B lípidica + Mycograb (anticuerpo monoclonalrecombinante humano contra la “heat shock protein 90”)
Resolución clínica y micológica (día 10):Placebo 48%Mycograb 84%
Mortalidad atribuible:Placebo 18% OR 0,2; IC 95% 0,04-0,8 (p=,025)Mycograb 4%
OR 5,8; IC 95% 2,4-13,8 (p<,001)
Pachl J. CID 2006
Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
Arandanos, fruta roja
• Inhiben la adherencia de E.coli en tracto urinario
compitiendo con las fimbrias
• Compite con las fimbrias de H. Pylori
• Disminuye los niveles de estreptococos de la boca
compitiendo con las glucosil-transferasas
• Inhibe metabolitos microbianos a través de la
disminución de los niveles de hierro y zinc
• Tiene actividades antioxidantes y inhibe radicales libres
Arandanos y infección
Compuestos marinos frente a microorganismos
Compuestos marinos frente a MARSA y Enterococo vanco-R
Rol de la inmunomodulación y terapias naturales en las enfermedades infecciosas
1.- ¿Por qué es necesario ir más allá del
tratamiento antimicrobiano?
2.- Inmunomodulación: luces y sombras
3.- Del mar a la huerta: presente y futuro de las
terapias naturales en las enfermedades infecciosas
4.- Comentarios finales
Comentarios finales: terapias naturales
Comentarios finales: inmunomodulación
Moltes gràcies per la vostre atenció
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