resveratrol - · pdf fileresveratrol nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento dossier...

ResveratrolNuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento d o s s i e r

Resveratrol

Nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento

Las investigaciones en torno a encontrar las dianas para

controlar el envejecimiento no toman un respiro, si bien

la longevidad de Adán, estimada en 930 años, hoy por

hoy sigue siendo un anhelo.

Dr. Fernando Millán Parrilla1, Dr. Gabriel Serrano

Sanmiguel2 y Dra. Inmaculada L. Expósito Martín3

1. Adjunto del Servicio de Dermatología. Hospital Arnau

de Vilanova. Clínica Dermatológica “Dr. Serrano”. Valencia.

2. Clínica Dermatológica “Dr. Serrano”. Valencia.

3. Departamento médico. SeSderma Laboratorios. Valencia

Como ya se ha comentado en varias ocasiones, el objetivo no es

solamente aumentar la esperanza media de vida de las mujeres

(83 años) y de los hombres (77 años), sino vivirlas con la mayor

plenitud física y mental.

La pérdida celular, la acumulación de células, las mutaciones

del núcleo celular (ADN) y de las mitocondrias, la acumulación

de toxinas intra y extracelulares y el incremento de conexiones

químicas celulares no deseadas son los pilares del proceso de

nuestro envejecimiento, que se argumenta en las teorías de las

mitocondrias, de los telómeros, de las membranas y, especial-

mente, la formación de los radicales libres .

De esta manera el proceso de envejecimiento supone una pues-

ta en marcha de numerosos factores, difíciles de controlar ya

que a la vez que se imbrican muchos de ellos son desconocidos

tanto en su naturaleza como en su modo de actuar.

Así por ejemplo, en el terreno oncológico, eliminar la telomerasa

66SaludEStética mayo 08

“ Existen trabajos sobre distintas sustancias y sus efectos quiomiopreventivos y antioxi-

dantes, pero el principal compuesto sobre el que se ha centrado el estudio para

demostrar su papel en el retraso del ritmo del envejecimiento ha sido el resveratrol

dificulta la formación de tumores, pero a la vez esta porción

cromosómica participa en la longevidad, por lo que habría que

aumentar su actividad de manera controlada, sin dar tiempo a

la formación tumoral. Esto nos da una idea de lo complicado

que es conseguir una sustancia que actúe en la única dirección

que nos interesa, retrasar el proceso de envejecer, sin que tenga

repercusiones negativas en otros órganos, sin efectos colaterales

no deseables.

Aunque los experimentos en ratones no han podido trasladarse

a los humanos, concretándonos a realidades con evidencia cien-

tífica, se han obtenido resultados satisfactorios en la calidad y

duración de la vida con una dieta hipocalórica, vitamina E, alta

actividad neurológica y ejercicio físico moderado. Es indiscutible

que una dieta hipocalórica, entre un 40 y un 60 por 100 inferior

a la considerada normal (1800-1500 calorías diarias) prolonga

la vida. Para la explicación de este hecho hay que referirse a

una familia de genes, los SIRT, y unas proteínas que codifica, las

sirtuinas (SIRT1). Estas proteínas juegan un papel en la respuesta

al daño del ADN, al metabolismo, longevidad y carcinogénesis.

SIRT1 regula diferentes procesos celulares como la proliferación,

diferenciación y apoptosis a través de la deacetilación de impor-

tantes proteínas reguladoras como p53, FOXO3a y NFkappaB.

Estos genes estimulan el mecanismo de defensa ante una serie

de privaciones como la comida, permitiendo la regulación de

una serie de procesos metabólicos que alargan la vida. Estudios

en animales han demostrado que cuando se les somete a una

restricción calórica entran en una especie de letargo, ralentizan

su crecimiento, posponen la reproducción y activan genes rela-

cionados con la reparación de los daños en el ADN y otras mo-

léculas clave. De esta manera, consiguen vivir más, esperando

momentos mejores para su supervivencia.

Es imaginable, y a la vez fascinante, lo que supondría disponer

de un manejo farmacológico capaz de provocar que el orga-

nismo reaccionase como sometido a una dieta hipocalórica, sin

estar sometido a ella. Se han presentado trabajos sobre distin-

tas sustancias señalando sus efectos quiomiopreventivos y an-

tioxidantes (algas pardas, punica granatum…), pero el principal

compuesto sobre el que en los últimos años se ha centrado el

estudio para demostrar su papel en el retraso del ritmo del en-

vejecimiento ha sido el resveratrol.

Resveratrol

Pertenece al grupo de los fitoquímicos, y dentro de ellos a los

polifenoles (flavonoides o catecinas). De manera general, a estas

sustancias de metabolismo desconocido se les atribuyen fun-

ciones antioxidantes y de inhibición enzimática (ciclooxigenasa,

lipooxigenasa y xantina), al estabilizar las especies reactivas de

oxígeno, y quelar el hierro y el cobre, que facilitan acciones pro-

oxidantes.

Fuentes

El resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) es un potente antioxi-

dante, un polifenol natural, elaborado por más de 70 especies

de plantas en respuesta a situaciones estresantes (radiación ul-

travioleta, infecciones fúngicas… ). Se halla en las partes leñosas

del pino, la vid, los frutos secos (nueces, cacahuetes), la piel de

las uvas y en el vino, especialmente el vino tinto, en las moras

y otros frutos silvestres. La cantidad de resveratrol en las dife-

rentes fuentes es variable y depende de varios factores, así por

ejemplo, en la piel de la uva depende del tipo de cultivo, origen

geográfico, etc.

El resveratrol se encuentra en la naturaleza en forma de isómero

cis- y trans, siendo la forma más habitual en la piel de la uva el

trans-reveratrol.

Se considera que dos copas de vino equivalen a 400 mg de

extracto de uva y que para obtener la dosis terapéutica, necesi-

taríamos tomar 1.000 botellas de vino.

Metabolismo

En humanos, aunque el trans-resveratrol parece absorberse

bien, cuando se toma por vía oral, su biodisponibilidad es re-

lativamente baja debido a su rápido metabolismo y eliminación

renal (vida media aproximada de 8 horas) consiguiendo unos

niveles muy bajos, tanto intracelularmente como en plasma . Los

estudios han demostrado un polimorfismo en la absorción intes-

tinal, así como en la metabolización hepática según las especies

utilizadas en los estudios.

Mecanismo de acción

El resveratrol es capaz de estimular la familia de genes SIRT1, que

codifican las sirtuinas (histonas deacetilasas NAD-dependientes),

y por lo tanto, como hemos dicho anteriormente, poner en mar-

cha los procesos metabólicos relacionados con la duración de la

vida, que son los mismos que se desencadenan con regimenes

hipocalóricos, mimetizando por ello la restricción calórica. Así,

una dieta baja en calorías es capaz de alargar la vida.



”

“

Estudios en animales de experimentación han mostrado unos

resultados sorprendentes con moléculas que activan los SIRT1,

como el resveratrol. Los ratones tratados con resveratrol no en-

gordan, aunque comen de forma normal, y corren, sin cansarse,

el doble que sus congéneres tratados con placebo. Además, sus

parámetros sanguíneos fueron excelentes con un menor riesgo

de desarrollo de trastornos diabéticos.

Efectos biológicos

Los estudios realizados con resveratrol muestran que presenta

efectos antioxidantes, antitrombogénicos, antiinflamatorios,

antitumorales, antiosteoporóticos y antimicrobianos (bacterias,

virus, hongos).

1. Antienvejecimiento

A través de la evidencia de estudios genéticos y enzimáticos in

Vitro, se observa que la deacetilasa Sir2/SIRT1, una enzima pro-

motora de la resistencia al estrés y al envejecimiento, y el PI3K,

son las dianas del resveratrol.

El resveratrol incrementa la actividad de la vía antioxidante en-

dógena y activa la producción de sirtuinas, observándose en

animales una mejoría de la capacidad física. In vitro es capaz de

neutralizar eficazmente los radicales libres y otros antioxidantes,

si bien in vivo no se revela como un antioxidante importante.

Se ha demostrado que el resveratrol puede expresar también

propiedades prooxidantes.

En la última reunión de la Academia Americana de Dermato-

logía, celebrada el pasado mes de febrero (2008), se ha

presentado un estudio acerca de la expresión cutánea de

SIRT1 en los queratinocitos epidérmicos de la piel huma-

na normal, localizándose la sirtuina en los fibroblastos y

queratinocitos, sugiriéndose como nuevas dianas en el

tratamiento del rejuvenecimiento cutáneo tanto sistémico

como tópico.

2. Cardioprotector

Tiene un papel cardioprotector, similar al que se atribu-

ye a otros fitoquímicos, al neutralizar diversos oxidantes

(radicales libres) y reducir experimentalmente los niveles

de colesterol y triglicéridos (al inhibir la oxidación de las

lipoproteínas de baja densidad).

In vitro, resveratrol inhibe la agregación plaquetaria, de

ahí sus efectos antitrombóticos. También se ha demostra-

do que inhibe la expresión de las moléculas de adhesión en célu-

las endoteliales en cultivo e inhibe la proliferación de las células

del músculo liso vascular, limitando uno de los primeros pasos

de la formación de aterosclerosis. Estudios con cultivos de célu-

las endoteliales vasculares muestran que el resveratrol estimula

las enzimas catalizadoras de oxido nítrico, lo que proporciona

vasodilatación y ayuda a la prevención de problemas cardiovas-

culares. Es clásico atribuir al vino un efecto cardioprotector por

su contenido en polifenoles, aunque no se sabe con exactitud

cuánto se debe al resveratrol y cuanto a otros fitoquímicos.

3. Neuroprotector

Varios estudios en modelos animales sugieren que el resveratrol,

al activar SIRT1, puede reducir la incidencia de enfermedades

neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la en-

fermedad de Parkinson. Igualmente se ha observado in vitro que

el resveratrol puede activar algunas de las enzimas neuronales

(AMP-kinasa) que se estimulan bajo la restricción calórica pro-

porcionando un efecto neuroprotector .

4. Regulación metabólica

Resveratrol permite mantener los efectos de una dieta hipoca-

lórica, sin variar la ingesta, pudiendo ser beneficioso en el trata-

miento de la obesidad.

Estabiliza la producción de estrógenos con un importante papel

durante la menopausia. En la actualidad, parece que el resvera-

trol tiene potencial para actuar como un agonista o un antago-



Los estudios realizados con resveratrol muestran que presenta efectos antioxi-

dantes, antitrombogénicos, antiinflamatorios, antitumorales, antiosteoporóticos

y antimicrobianos (bacterias, virus, hongos) ”

“

nista de los estrógenos en función de factores como el tipo de

células, la isoforma del receptor y la presencia de estrógenos

endógenos .

5. Antiinflamatorio

In vitro, resveratrol es capaz de inhibir varias enzimas antiin-

flamatorias, incluyendo la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa.

También inhibe la formación de edemas y la inflamación por

radiación UVB.

6. Quimiopreventivo

Resveratrol se ha mostrado eficaz en modelos murinos con di-

versos cánceres humanos, de forma que cuando se añade a

células en cultivo es capaz de inhibir una gran variedad de líneas

celulares cancerígenas. En los cultivos celulares el resveratrol in-

duce la detención del ciclo celular permitiendo a) ganar tiempo

para reparar el ADN dañado, b) inducir la activación de las vías

que conducen a la apoptosis cuando el daño es irreversible en

determinadas células cancerígenas, c) inhibir la proliferación de

células neoplásicas. Así, el resveratrol entraría a formar parte del

grupo de componentes de la dieta que pueden regular el ciclo

celular y contribuir a la prevención del cáncer .

También se ha comprobado que in vitro inhibe la angiogénesis

y las metaloproteinasas de la matriz que facilitan la invasión tu-

moral a los tejidos. Merece la pena destacar el efecto quimiopre-

ventivo cutáneo del resveratrol: tanto in vitro como in vivo pro-

porciona fotoprotección, previniendo el daño celular mediado

por UVB, incluyendo el cáncer de piel, y aumenta la respuesta

de la terapia con radiaciones ionizantes en el tratamiento de

procesos hiperproliferativos, precáncer y cáncer .

La capacidad del resveratrol para inhibir enzimas del citocromo

P450 puede tener efectos preventivos del cáncer, ya que estas

enzimas pueden originar metabolitos con alto poder carcino-

génico. No obstante, la biotransformación en ocasiones puede

eliminar sustancias con potencial tóxico o cancerígeno.

Recientemente, algunos trabajos indican que entre las numero-

sas funciones del gen SIRT también estaría la tumorogénesis, lo

que hace necesario estudiar más específicamente las vías con-

cretas a estimular para prolongar la vida sin provocar efectos

oncogénicos.

Seguridad

Resveratrol no es tóxico ni produce efectos adversos en huma-

nos, aunque existen pocos ensayos clínicos controlados. Tam-

poco se ha establecido su seguridad durante el embarazo o la

lactancia. De momento deberían evitarse los suplementos con

resveratrol en mujeres con tipos de cáncer sensible a estrógenos

como cáncer de mama, útero y ovario.

Interacciones

Se recomienda evitar el uso simultáneo de resveratrol con an-

tiagregantes plaquetarios y anticoagulantes ya que podría incre-

mentar el riesgo de sangrado.

Aunque la inhibición de las enzimas del citocromo P450 no se

ha demostrado en los seres humanos, la ingesta de grandes

cantidades de resveratrol podría interaccionar con numerosas

sustancias que siguen esta vía metabólica como hipocolestero-

miantes, antagonistas de los canales de calcio, antiarrítmicos, in-

hibidores de la proteasas, terfenadina, ciclosporina, tacrolimus,

benzodiacepinas, sildenafilo.

Conclusiones

Las esperanzas sobre el impacto de diversos antioxidantes en

el proceso de envejecimiento no han sido reales hasta el mo-

mento. No podemos olvidar que los cambios que se asocian al

envejecimiento son el resultado de un balance tanto intrínseco,

que viene determinado genéticamente, como extrínseco, donde

los factores ambientales, las enfermedades y el tipo de vida (co-

mida, deporte) juegan un papel importante.

El resveratrol, al poder estimular y actuar de manera experimen-

tal sobre las vías y las dianas (sirtuinas) de la longevidad, nos

acerca la posibilidad de prolongar la vida humana previniendo

las enfermedades acompañantes a la edad. No obstante no po-


El resveratrol, al poder estimular y actuar de manera experimental sobre las vías

y las dianas (sirtuinas) de la longevidad, nos acerca la posibilidad de prolongar la

vida humana previniendo las enfermedades acompañantes a la edad


”

“

demos olvidar algunas premisas como que a) los efectos biológi-

cos expuestos en los trabajos experimentales fueron observados

al utilizar cantidades mucho más elevadas que las obtenidas en

el plasma humano tras la ingesta oral de resveratrol; b) se re-

querirían cantidades enormes para activar los SIRT de manera

eficiente, por lo que falta determinar con exactitud la dosis de

resveratrol que produciría en los seres humanos los efectos pre-

ventivos frente a determinadas enfermedades; c) están en mar-

cha diferentes ensayos clínicos para evaluar la respuesta exacta

en seres humanos del resveratrol, que hasta el momento en los

estudios in vivo e in vitro ha mostrado un efecto antienvejeci-

miento, quimiopreventivo, cardio y neuroprotector.

Sin duda alguna esta molécula abre una línea de investigación

sumamente prometedora en el campo de frenar el envejecimien-

to y las enfermedades que en su devenir le suelen acompañar.

Bibliografía

• Millán F, Quecedo E, Gimeno E. Antioxidantes orales. Piel 2007;

22(2):95-9.

• Haigis MC, Guarente LP. Mammalian sirtuins-emerging roles in

physiology, aging and calorie restriction. Genes Dev 2006; 1 (20):

2913-21.

• Pallas M et al. Modulation of sirtuins: new targets for antiaging.

Recent Patents CNS Drug Disc 2008; 3(1):61-9.

• Sinclair DA. Toward a unified theory of caloric restriction and longe-

vity regulation. Mech Ageing Dev 2005;126(9):987-1002.

• Burns J, Yokota T, Ashihara H, Lean ME, Crozier A. Plant foods and

herbal sources of resveratrol. J Agric Food Chem. 2002;50(11):3337-

3340.

• Walle T, Hsieh F, Delegge MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. High absorp-

tion but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug

Metab Dispos. 2004;32(12):1377-1382

• Labinskyy N, Csiszar A, Veress G, Stef G, Pacher P, Oroszi G, Wu J,

Ungvari Z. Vascular dysfunction in aging: potential effects of resve-

ratrol, an anti-inflammatory phytoestrogen. Curr Med Chem 2006;

13(9):989-96.

• Stefani M, Markus MA, Lin RC, Pineses M, Dawes IA, Morris BJ.

The effect of resveratrol on cell model of human aging. Ann N Y

Acad Sci 2007;5.

• De la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an antioxidant and pro-

oxidant agent: mechanisms and clinical implications. Biochem Soc

Trans 2007; 35(pt 5):1156-60.

• Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potencial of resvera-

trol: the in vivo ecidence. Nat Rev Drug Discover 2006; 5(6):

493-506.

• Zern TL, Fernandez ML. Cardioprotective effects of dietary polyphe-

nols. J Nutr 2005; 135:2291-4.

• Wallerath T, Deckert G, Ternes T, et al. Resveratrol, a polyphenolic

phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of

endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2002;106(13):1652-

1658

• Anekonda TS, Reddy PH. Neuronal protection by sirtuins in

Alzheimer´s disease. J Neurochem 2006; 96(2)305.

• Rasouri S, Lagouge M, Auwerx J.SIRT1/PGC-1: a neuroprotective

axis?. Med Sci 2007; 23(10):840-4.

• Dasgupta B, Milbrandt J. Resveratrol stimulates AMP kinasa activity

in neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 24 (104): 7217-22.

• Bowers JL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC, Klinge CM. Resveratrol acts

as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta.

Endocrinology. 2000;141(10):3657-3667

• Das S, Das DK. Anti-inflamatory responses of resveratrol. Inflamm

Allergy Drug Targets 2007; 6(3):168-73.

• Athar M, Back JH, Tan X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR,

Kim AL. Resveratrol: a review of preclinical studies for hu-

man cancer prevention. Toxicoil Appl Pharmacol 2007; 224(3):

274-83.

• Meeran SM, Katiyar SK. Cell cycle control as basis for cancer che-

moprevention through dietary agents. Front Biosci 2008; 1 (13) :2191-

202.

• Reagan-Shaw S, Mukhtar H, Ahmad N. Resveratrol imparts photo-

protection of normal cells and enhances the efficacy of radiation the-

rapy in cancer cells. Photochem Photobiol 2008; 84(2):415-421.


Están en marcha ensayos clínicos para evaluar la respuesta exacta en seres humanos

del resveratrol, que hasta el momento en los estudios in vivo e in vitro ha mostrado

un efecto antienvejecimiento, quimiopreventivo, cardio y neuroprotector


”

resveratrol - · pdf fileresveratrol nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento dossier...

Documents