resumen de ponencias - neurorecursos.comneurorecursos.com/docs/medicalforumneurologia1.pdf ·...
TRANSCRIPT
NEMUSERDE PONENCIAS
AVANCES EN NEUROLOGÍA: Nuevos retos en la enfermedad
de ParkinsonBarcelona l 23-24 l 9 l 2016
MEDICAL FORUM NEUROLOGÍA
Xadago-separata-sept.indd 35 6/9/16 12:07
VOLUMEN 1
1
ZAMBON, SAUMarC/ esme, 5
Polígono Can Bernades Subirà, 08130 - Santa Perpètua de Mogoda, Barcelona
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, copiada o transmitida de cualquier forma, ni por cualquier medio electrónico, mecánico, fotocopia o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright.
Xadago-separata-sept.indd 2 6/9/16 12:07
PRESIDENTEDr. Jaime Kulisevsky
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
COORDINADORES DEL CURSODr. Javier Pagonabarraga
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Dr. Pedro García Ruiz-EspigaHospital Universitario Fundación Jiménez Díaz,
Madrid
AVANCES EN NEUROLOGÍA: Nuevos retos en la enfermedad
de ParkinsonBarcelona l 23-24 l 9 l 2016
MEDICAL FORUM NEUROLOGÍA
Xadago-separata-sept.indd 1 6/9/16 12:07
1
ZAMBON, SAUMarC/ esme, 5
Polígono Can Bernades Subirà, 08130 - Santa Perpètua de Mogoda, Barcelona
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, copiada o transmitida de cualquier forma, ni por cualquier medio electrónico, mecánico, fotocopia o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright.
Xadago-separata-sept.indd 2 6/9/16 12:07
PRESIDENTEDr. Jaime Kulisevsky
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
COORDINADORES DEL CURSODr. Javier Pagonabarraga
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Dr. Pedro García Ruiz-EspigaHospital Universitario Fundación Jiménez Díaz,
Madrid
AVANCES EN NEUROLOGÍA: Nuevos retos en la enfermedad
de ParkinsonBarcelona l 23-24 l 9 l 2016
MEDICAL FORUM NEUROLOGÍA
Xadago-separata-sept.indd 1 6/9/16 12:07
4
3
Sumario
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y el papel de la microbiota Prof. Fabrizio Stocchi IRCCS San Raffaele Pisana, Roma
¿Qué síntomas de la enfermedad de Parkinson son más útiles para poder seguir mejor su progresión? Dr. Pablo Mir Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
Introducción
05
04
17
13
23
31
42
EntrevistaDr. Jaime KulisevskyHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
La EP como una enfermedad tipo-priónica: evidencias y contradicciones Dra. María Rosario Luquin Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
Límites de la medicación dopaminérgica. ¿Hasta dónde hemos llegado y qué falta? Dr. Pedro García Ruiz-Espiga Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid
4
Aproximadamente un centenar de profesionales se
dieron cita el pasado 24 de septiembre en Barcelona,
en el MEDICAL FORUM de NEUROLOGÍA “Avances
en Neurología: Nuevos retos en la Enfermedad de
Parkinson”, avalado por la Universidad Autónoma de
Barcelona y el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y
realizado con el patrocinio de Laboratorios Zambon. El
presidente del encuentro fue el Dr. Jaime Kulisevsky, del
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, y la
coordinación del curso corrió a cargo de los doctores
Javier Pagonabarraga, del Hospital de la Santa Creu i
Sant Pau de Barcelona, y Pedro García Ruiz-Espiga,
del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz de
Madrid.
Expertos de reconocido prestigio nacional e
internacional, abordaron algunos de los avances más
sobresalientes en neurología, ofreciendo algunas
respuestas a los múltiples retos pendientes en el campo
de la enfermedad de Parkinson (EP).
La reunión, estructurada con lecturas magistrales,
sesiones científicas y presentación y puesta en
común de casos clínicos, sirvió para conocer mejor la
fisiopatología de la EP y el papel que juega la microbiota
en su desarrollo, la identificación de posibles marcadores
precoces de evolución de la enfermedad, los límites
de la medicación dopaminérgica, las evidencias que
existen sobre la teoría priónica de la EP, los trabajos
más sobresalientes presentados en el marco del último
congreso celebrado de la Sociedad Internacional de
Trastornos del Movimiento y también permitió ampliar el
conocimiento sobre las nuevas alternativas terapéuticas
disponibles para el tratamiento de la EP, como
Safinamida.
NUEVAS EVIDENCIAS CON SAFINAMIDA
Safinamida, es una nueva opción terapéutica indica-
da para el tratamiento de pacientes adultos con EP
idiopática como tratamiento complementario a una
dosis estable de Levodopa (Levodopa) sola o en combi-
nación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en
pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones.
Tal y como se puso de relieve en este foro,
Safinamida se puede utilizar actualmente como
primera elección en pacientes con EP que no
están suficientemente controlados con levodopa
en monoterapia. También se puede emplear como
tratamiento complementario en pacientes con
levodopa y otros tratamientos dopaminérgicos
concomitantes (Agonistas dopaminergicos (AD),
Inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa (ICOMT),
amantadina y/o anticolinérgicos). La dosis más alta
(100 mg/día) maximiza los efectos del segundo
mecanismo de acción, no dopaminérgico, en
particular sobre el control de las discinesias y el dolor
(y consecuentemente en la calidad de vida).
Safinamida es un fármaco con un nuevo mecanismo
de acción dual (dopaminérgico y no dopaminérgico)
que incluye la inhibición reversible y altamente selectiva
de la monoamino oxidasa-B (MAO-B), y el bloqueo de
los canales de sodio y la modulación de los canales de
calcio inhibiendo la liberación excesiva de glutamato.
Según se concluyó de las sesiones y
conferencias, así como de las experiencias
expuestas en los casos clínicos, Safinamida
es una opción terapéutica útil para el manejo de las
fluctuaciones en la EP. Su eficacia sobre los periodos
“OFF” muestran que el fármaco es un potente IMAO-B.
Es una buena opción tanto en pacientes con fluctuacio-
nes iniciales como en aquellos que ya han sido tratados
con terapias avanzadas (como Duodopa®, estimula-
ción cerebral profunda (DBS), apomorfina). Se planteó
el posible beneficio que podría derivarse si existiese un
polimorfismo que explicara la variabilidad de la respues-
ta clínica del fármaco.
En palabras del Dr. Jaime Kulisevsky, “aunque aún
estamos aprendiendo a utilizarla y es mucho el
potencial por explotar, Safinamida es ya una realidad
farmacológica que ha venido a la neurología para
quedarse. Es un fármaco muy eficaz, que nos ofrece
beneficios diferenciales, con un mecanismo de acción
innovador y que resulta extraordinariamente seguro”.
Introducción
5
En los últimos años se han acumulado numerosas
evidencias que revelan la existencia de alteraciones
de la composición de la microbiota intestinal en
las enfermedades neurodegenerativas; más
concretamente, se han evidenciado diferencias entre la
microbiota intestinal de los pacientes con enfermedad
de Parkinson (EP) y la de sujetos sanos, apuntándose
que dichas diferencias podrían estar relacionadas tanto
con la gravedad de los síntomas como con el fenotipo
clínico de la enfermedad. El profesor de Neurología
Fabrizio Stocchi es uno de los expertos mundiales que
se está preocupando por evaluar este aspecto.
Las alteraciones gastrointestinales son los síntomas
no motores más frecuentes en la enfermedad de
Parkinson, siendo especialmente discapacitantes e
impactantes en la calidad de vida de los pacientes.
Incluso, se ha sugerido que el estreñimiento podría
preceder a la aparición de síntomas motores en el
paciente con EP.
En un trabajo clásico de Chaudhuri et al.1 se encuentra
que hasta un 41,52% de los pacientes tienen dribbling
(deposición escasa), un 28,95% indican trastornos
en el olor/sabor, un 28,38% presentan problemas de
deglución, un 14,31% manifiestan vómitos, un 52,48%
sufren de estreñimiento, un 8,21% documentan
incontinencia intestinal y un 29,0% se quejan de
un vaciado intestinal incompleto. En definitiva, los
trastornos gastrointestinales más habituales en
pacientes con EP son la boca seca, babeo excesivo,
disfagia, estreñimiento y alteraciones en la defecación.
¿POR QUÉ?
Partiendo de esta realidad, el Prof. Stocchi trató de des-
velar por qué son tan habituales los trastornos gastroin-
testinales en los pacientes con Parkinson, aludiendo en
primer término al problema de la hipersalivación.
Según comentó, “el fenómeno de sialorrea que se
observa en estos pacientes es el resultado de un de-
terioro en la deglución refleja más que de una hiperse-
creción, puesto que la producción de saliva en estas
personas está disminuida”. En este sentido, se han
hallado inclusiones de α-sinucleína en las glándulas
salivares menores y patología de cuerpos de Lewy en
glándulas submandibulares. Además, se sabe que la
levodopa eleva la tasa de flujo salival tanto basal como
refleja. En cualquier caso, reconoció el experto italia-
no, “el babeo es uno de los trastornos más caracterís-
ticos y que causa mayor repulsión social en personas
con Parkinson; pero es que, además de tratarse de
un problema socialmente embarazoso y discapa-
citante, puede facilitar la aspiración y el aumento de
infecciones”.
Entre los recursos terapéuticos utilizados
usualmente para hacer frente a este problema,
destacan dos: el glicopirrolato y la atropina. El
glicopirrolato es un fármaco anticolinérgico que
no atraviesa la barrera hematoencefácolica,
produciendo menos efectos relacionados con
el sistema nervioso central. Por su parte, la
administración sublingual de atropina 1% puede
reducir la producción de saliva sin causar efectos
anticolinérgicos sistémicos. También se han
probado con éxito técnicas de inyección de
toxina botulínica A guiada por ultrasonidos para el
tratamiento de la hipersialorrea.
Respecto a las alteraciones en la deglución, es
habitual encontrar en los pacientes con EP un con-
trol lingual anormal de la deglución, festinación lingual,
una deglución refleja retardada (con una tendencia a
deglutir durante la fase de inspiración, aumentando la
posibilidad de aspiración) y un repetitivo e involuntario
reflujo de la vallécula y los senos piriformes dentro de
la cavidad oral.
En base a casos clínicos propios, y basándose en
imágenes recogidas sobre el proceso de deglución
en personas sanas y en personas con Parkinson,
el Prof. Stocchi mostró importantes diferencias, su-
brayando como la deglución en los pacientes con
EP es extraordinariamente compleja, con impor-
tantes desórdenes y que puede causar numerosas
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y el papel de la microbiota
Prof. Fabrizio Stocchi IRCCS San Raffaele Pisana, Roma, Italia
6
complicaciones. Es más, tal y como destacó:
“los trastornos en la deglución se pueden apreciar
ya en las fases más precoces de la EP”, en un
fenómeno que se ha denominado como swallowing
bradykinesia (deglución bradicinésica). Aparte
de otras consideraciones, esta alteración llega a
afectar también al propio tratamiento farmacológico
de la EP, puesto que la propia deglución de algunos
comprimidos resulta dificultosa, lenta y laboriosa,
complicando la absorción del fármaco y, por tanto,
limitando incluso la propia capacidad de esos
fármacos para desarrollar su efecto terapéutico.
A nivel esofágico, el paciente con EP también suele
presentar importantes alteraciones; entre ellas,
se aprecian degluciones no peristálticas, eructos,
espasmos segmentales, dilatación esofágica y reflujo
gastro-esofágico. Para hacer frente a estos y otros
problemas esofágicos en la enfermedad de Parkinson,
y en base a un caso clínico presentado, el ponente
apuntó que se deben considerar, vigilar y no infraestimar
estos síntomas, introducir cambios en el tipo de comida
y dieta del paciente (siendo especialmente importante
beber mucha aguda mientras come), recomendar
fármacos dopaminérgicos que pueden mejorar la
deglución e iniciar una terapia infusional o transdérmica.
Respecto a las alteraciones gástricas en la EP, el
Prof. Stocchi llamó especialmente la atención en su
conferencia al fenómeno de vaciado gástrico retrasa-
do, en el que intervienen factores tales como las comi-
das, algunos fármacos anticolinérgicos, el exceso de
acidez gástrica, la comida grasa, el estreñimiento o los
propios fármacos dopaminérgicos. La gastroparesis
es un trastorno estomacal frecuente en EP y en el cual
el estómago sufre una parálisis que incrementa dema-
siado el tiempo que tarda en vaciar su contenido.
En el caso de los pacientes con EP, este retardo en el
vaciado gástrico puede producir una gran variedad de
síntomas, como una precoz sensación de saciedad,
disconfort anormal con hinchazón, náuseas, vómitos,
pérdida de peso o malnutrición. Con todo, el proble-
ma que más impacto tiene en el tratamiento de la EP
se debe a la afectación que esta gastroparesis causa
en la levodopa, al interferir en su absorción.
La levodopa es un aminoácido neutro de cadena lar-
ga (LNAA, large neutral aminoacids) que se absorbe
únicamente en el intestino delgado (mayoritariamente
en el duodeno, con una mínima absorción en el yeyu-
no y el íleon), conteniendo transportadores de LNAA.
Es un fármaco con una corta vida media, de forma
que cualquier factor que limite o retrase su absorción
dará lugar a la reaparición de los síntomas parkinso-
nianos. La gastroparesia es uno de los factores que
interfiere en el proceso de absorción de la Levodopa,
causando un fenómeno de retraso en el periodo ON.
Como posibles opciones de tratamiento para
atenuar este problema en pacientes con EP que
presentan alteraciones gástricas, se encuentran los
agonistas dopaminérgicos transdérmicos (rotigotina),
los inhibidores de la MAO-B, la levodopa líquida, el
uso del pen de apomorfina, la apomorfina subcutá-
nea o las infusiones intraduodenales de levodopa.
En el caso concreto de los inhibidores de la MAO, el
ponente mostró diferentes evidencias en la que se
pone de relieve como la administración de estos fár-
macos favorece la existencia de un nivel más elevado
así como un mantenimiento sostenido de los niveles
de Levodopa en el cerebro, incluso a pesar de que
estén bajos los niveles de Levodopa plasmáticos. A
tenor de estos resultados, afirmó Fabrizio Stocchi,
“los pacientes con un peor vaciado gástrico pueden
beneficiarse de la adición de inhibidores de la MAO
al tratamiento con levodopa”.
SUGERENCIAS NUTRICIONALES
En general, el paciente con EP puede beneficiarse
enormemente de la adopción de una serie de medidas
básicas a nivel nutricional, que mejoren sus hábitos ali-
mentarios. Entre otras recomendaciones, se aconseja
que ingiera comida de forma frecuente a lo largo del
día pero en pequeñas cantidades, evite los alimentos
que contengan una gran cantidad de lípidos (queso,
carne,…), que evite aquellos alimentos que tienen la
capacidad de aumentar la acidez de estómago (un
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y el papel de la microbiota
7
Prof. Fabrizio Stocchi IRCCS San Raffaele Pisana, Roma, Italia
consumo excesivo de ciertas frutas puede resultar ne-
gativo) y que incluya en su alimentación fibras, que me-
joran la movilidad del colon (aunque teniendo en cuen-
ta aspectos tales como que algunos alimentos, como
la ensalada fresca, pueden tener una difícil digestión).
Por todo ello, se considera que cada paciente con EP
debe seguir una dieta adecuada a sus necesidades
y a su enfermedad, es decir, va a requerir una dieta
personalizada. En palabras del Prof. Stocchi, “se debe diseñar una dieta individualizada, evitando
en todo momento los alimentos que pueden ser
difíciles de digerir por parte del paciente”; entre
estos productos, se debe evitar en los enfermos
con EP la ensalada fresca, las manzanas, el queso
mozzarella, las naranjas, la leche, el arroz, la pasta,
el pescado, el pan, el café o el té”.
MICROBIOTA Y EP
En otro orden de cosas, el Prof. Stocchi aportó en esta
reunión algunas ideas interesantes sobre el papel de
las bacterias estomacales y la enfermedad de Parkin-
son. Y es que, según muestran recientes estudios2,3,
más de la mitad de los pacientes con EP (un 54% vs.
8-20% en controles sanos) tienen un sobrecrecimien-
to de bacterias en el intestino delgado (SIBO: Small
Intestinal Bacterial Overgrowth,), que suele dar lugar
a un síndrome de mala absorción. El sobrecrecimien-
to bacteriano a nivel intestinal suele estar provocado
por una motilidad estomacal reducida, habiéndose
demostrado que los pacientes con EP tienen general-
mente afectado este proceso de motilidad estomacal.
La existencia de SIBO se asocia frecuentemente
con una mayor presencia de fluctuaciones motoras
en enfermos de Parkinson, habiéndose demostrado
que tras la administración de un tratamiento indica-
do para erradicar este sobrecrecimiento bacteriano
en el intestino delgado se produce una significativa
mejoría de las fluctuaciones. Además, la existencia
de SIBO puede deteriorar la absorción de Levo-
dopa, ya sea por provocar un efecto inflamatorio o
debido a que las bacterias podrían interferir parcial-
mente en la metabolización de este fármaco.
Un campo especialmente prometedor se abre con
las nuevas investigaciones centradas en el papel que
juega la α-sinucleína, sobre todo tras demostrarse que
puede afectar al tracto gastrointestinal en los estadios
más iniciales de la EP, lo que abriría la posibilidad de
disponer de un nuevo biomarcador así como permitiría
conocer un poco mejor la patogénesis de la EP. Y es
que, como afirmó el ponente, “los estudios sobre la
microbiota intestinal en pacientes con Parkinson abren
un campo de investigación fascinante, sobre todo tras
evidenciarse que la microbiota parece tener unas ca-
racterísticas peculiares en estos pacientes, además de
confirmarse que su alteración podría promover la infla-
mación y abrir la barrera gastro-entérica. Igualmente,
nos interesa mucho conocer como la microbiota intes-
tinal pueden jugar un papel determinante en la farma-
cocinética de la Levodopa”.
En relación con la α-sinucleína, se ha estimado que
hasta un 60.7% de los pacientes con Parkinson
presentan un test positivo para α-sinucleína en
muestras de mucosa gástrica (en comparación
con un 4.3% en pacientes control y un 16.7% en
personas que presentaban rasgos de parkinsonismo
presintomático leve). Desde hace algunos años se
sabía de la existencia de inclusiones de α-sinucleína
en el cerebro de pacientes con EP, pero trabajos más
recientes han permitido conocer que las inclusiones
de α-sinucleína también están presentes en el tracto
gastrointestinal de estos pacientes.4,5,6
Especialmente sugerentes son los resultados
obtenidos en un estudio de Shannon et al.7, en el
que se ha analizado la presencia de α-sinucleína en la
submucosa del colon en la enfermedad de Parkinson
temprana no tratada. Entre otras cosas, se advierte
un patrón de α-sinucleína en la enfermedad de
Parkinson que es distinto que el encontrado en sujetos
sanos y en aquellos con enfermedad inflamatoria
intestinal (sin inmunotinción de α-sinucleína). La
ausencia de este patrón en sujetos con enfermedad
inflamatoria intestinal sugiere que no es una secuela
de la inflamación o estrés oxidativo. La inmunotinción
de 3-nitrotirosina era común en todos los grupos
8
estudiados, lo que sugiere la presencia de estrés
oxidativo en la submucosa del colon.
En lo que respecta a la microbiota intestinal y la EP,
nuevas investigaciones han permitido establecer incluso
vinculaciones entre la población bacteriana en el intes-
tino y los distintos fenotipos de enfermedad de Parkin-
son. Trabajos de Scheperjans et al.8 han documentado
que los pacientes con EP, en comparación con contro-
les, tienen una menor presencia de la bacteria Prevo-
telallaceae en el microbioma fecal (un 77,6% menos);
además, se observa un abundancia muy superior de
microbios del género Enterobactericeae, que se asoció
con una mayor severidad en la inestabilidad postural
y en la marcha de los pacientes con EP. En definitiva,
se constata que la microbiota intestinal de las per-
sonas con EP es diferente a la de sus homólogos
sanos y se detecta una correlación directa entre la
cantidad de bacterias del género Enterobactericeae
en el intestino de los pacientes y el grado de gra-
vedad en los problemas de equilibrio y de movilidad.
Se confirma que a mayor presencia de Enterobacteria-
ceae, más graves son los síntomas, de manera que la
abundancia de Enterobacteriaceae se relaciona con un
elevado grado de inestabilidad postural y de dificultad en
la marcha. Según sintetizó el Prof. Stocchi, “es una mues-
tra clara de que existe una conexión entre la microbiota
intestinal y los síntomas motores de nuestros pacientes”.
Ahora, los científicos están reexaminando a estos mis-
mos pacientes a fin de determinar si las diferencias
son permanentes y si las bacterias intestinales están
vinculadas con la progresión de la enfermedad y por
tanto con su pronóstico. Se trata de determinar si los
cambios en el ecosistema bacteriano existían antes de
la aparición de los síntomas motores. Además, se está
tratando de establecer las bases de esta relación entre
la microbiota intestinal y la enfermedad de Parkinson y
el tipo de mecanismo que los conecta.
En los estudios de Mulak et al.6, centrados en evaluar
el eje cerebro-microbiota intestinal en la enfermedad
de Parkinson, se determina que la α-sinucleína afecta
a todos los niveles de este eje y que las interacciones
cerebro-microbiota intestinal están significativa-
mente moduladas por la microbiota intestinal.
Igualmente, se postula que la desregulación del
eje cerebro-microbiota en EP puede estar aso-
ciada con las manifestaciones gastrointestinales
que frecuentemente preceden a los síntomas
motores. Todo ello, además, se relaciona con un
aumento de la permeabilidad intestinal, inflama-
ción sistémica e inicio de un mal plegamiento de
α-sinucleína.
¿Y cómo se produce esta comunicación entre el
cerebro y el intestino? Según resumió el experto
italiano, “las fibras del nervio vago atraviesan el
tracto gastrointestinal hasta el tronco cerebral,
conectando de esa manera el sistema nervioso
central y periférico”. El nervio vago está expues-
to a niveles elevados de estrés oxidativo cuando
hay niveles elevados de expresión de α-sinucleí-
na. Además, el nervio vago está posicionado en
el punto de contacto exacto entre la influencia del
medio ambiente y donde se cree que se inicia
la patología de la EP. En un estudio9 en el que
se evaluó a pacientes sometidos a una vagoto-
mía troncular, el riesgo de desarrollar EP en los
siguientes 20 años se redujo significativamen-
te en comparación con aquellas personas que
se sometieron a una vagotomía superselectiva
(HR=0,85, IC 95%, 0,56-1,27; seguimiento > 20
años: HR= 0,58, IC 95%, 0,28-1,20) o en com-
paración con la población general (HR=0,85,
IC 95%, 0,63-1,14, seguimiento >20 años HR=
0,53; IC 95%, 0,28-0,99). No se apreciaron dife-
rencias en el riesgo acumulado de desarrollar EP
a lo largo del tiempo entre el grupo de pacientes
sometidos a una vagotomía superselectiva y la
población general.
Todos estos hallazgos, según resaltó el Prof.
Stocchi, “no hacen más que subrayar el impor-
tante papel que desempeña la α-sinucleína en la
EP, habiéndose demostrado que esta proteína es
capaz de iniciar y desarrollar la enfermedad, se-
guramente por su capacidad para causar estrés
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y el papel de la microbiota
9
y éste, a su vez, dar lugar a la enfermedad”. Es
más, añadió, “se está reforzando cada vez más la
hipótesis de que la α-sinucleína podría compor-
tarse como un prion (siendo capaz de cambiar
la estructura de otras proteínas haciendo que se
propague), que afecte al intestino y al estómago,
y que termina alcanzando al cerebro y facilitando
el desarrollo de Parkinson”.
ESTREÑIMIENTO
Para concluir, el experto italiano expuso algunas
ideas novedosas sobre el impacto que tiene uno
de los síntomas más comunes y angustiosos de
la EP, como es el estreñimiento, aportando tam-
bién algunas recomendaciones terapéuticas al
respecto. Y es que, según afirmó, “durante mu-
chos años se ha ignorado este gran problema,
al no ser un síntoma motor de la EP, pero ahora
sabemos que no solo causa grandes problemas
al enfermo, sino que también nos ayuda a co-
nocer mejor la enfermedad y a abordarla más
correctamente”.
Según los criterios de Roma, que están valida-
dos como una medida objetiva, la existencia de
estreñimiento es casi tres veces superior en los
pacientes con EP que en personas de la misma
edad sin Parkinson (59% vs. 21%).10,11
Además de su frecuencia e impacto en la
calidad de vida del paciente, el estreñimiento
es un síntoma no motor precoz, que aparece
en las primeras fases de la enfermedad, junto
con la pérdida de olfato, los desórdenes en el
comportamiento del sueño REM, la denervación
simpática cardiaca (reducción de la variabilidad
de la frecuencia cardiaca), los cambios en la
vista y la depresión.
Incluso, se ha propuesto la posibilidad de tener
en cuenta la coexistencia de varios de estos
factores para determinar un riesgo elevado de
aparición futura de EP y, por lo tanto, estable-
cer precozmente tratamientos neuroprotectores
o terapias modificadoras de la enfermedad. Se
ha apuntado, incluso, que la presencia habitual
de estreñimiento aumenta entre 2,7 y 4,5 veces
el riesgo de EP (tras un seguimiento de 24 años
en 6.790 hombres de más de 50 años).12
Entre otras consecuencias, el estreñimiento de-
teriora el proceso de vaciado gástrico, induce la
aparición de fecaloma-bloqueo del colon, puede
provocar la aparición de vólvulo (que puede cau-
sar incluso el fallecimiento del paciente) y suele
inducir un fenómeno llamado toilette punding,
caracterizado por horas y horas de estancia en el
aseo diariamente que hacen que el paciente ten-
ga en el estreñimiento su principal preocupación
en relación con la EP.
Se han identificado dos mecanismos del estre-
ñimiento. El más común está determinado por la
existencia de escasas contracciones colónicas
(inercia colónica o pseudo-obstrucción). El otro
mecanismo se debe a la obstrucción del funcio-
namiento de salida de las deposiciones. En este
sentido, se ha observado que los pacientes con
náuseas y vómitos tienen más posibilidades de
experimentar una reducción de contracciones
colónicas; igualmente, se considera que los es-
fuerzos al defecar y la evacuación incompleta
pueden sugerir una obstrucción funcional del ca-
nal de salida. Este tipo de disfunción del canal de
salida se debe, principalmente, a la incapacidad
de los pacientes para relajar el suelo pélvico y,
por tanto, para enderezar el ángulo anorrectal.
Un ya clásico estudio de Stocchi et al., publicado
en el año 2000, evaluó los patrones anales du-
rante el esfuerzo en pacientes con Parkinson y en
pacientes con atrofia multisistémica (MSA), con-
cluyendo que a pesar de no diferenciarse la dis-
función intestinal y anorrectal no diferencian MSA
de EP , ambas anomalías se producen antes y de-
sarrollan más rápidamente en MSA que en la EP.13
Prof. Fabrizio Stocchi IRCCS San Raffaele Pisana, Roma, Italia
10
¿CÓMO AYUDAR A ESTOS PACIENTES CON
EP Y ESTREÑIMIENTO?
Según recomendó el Prof. Stocchi, se deben
retirar los fármacos anticolinérgicos y cualquier
otro fármaco que pueda afectar a la motilidad in-
testinal, el intestino debe vaciarse al menos dos
veces a la semana, hay que alentar a los pacien-
tes para que defequen cada día cuando están
en el periodo “ON” (en periodos “OFF” resulta
prácticamente imposible que el paciente relaje el
suelo pélvico), debe incrementarse la ingesta de
líquidos y de fibras, y tiene que aumentarse la activi-
dad física.
Desde el punto de vista farmacológico, el medicamen-
to que ha mostrado ser más eficaz para manejar los
trastornos del estreñimiento es, según indicó el espe-
cialista italiano, “el macrogol, aunque también se han
probado con cierto éxito otros abordajes basados en
inyecciones de toxina botulínica o la administración de
tegaserod”. Y, como no, el empleo de enemas tam-
bién puede ser de utilidad en muchos de estos casos.
Pero, además, hay soluciones mucho más
económicas y sencillas, que pueden colaborar frente
al estreñimiento. En ocasiones, un simple cambio
postural a la hora de hacer las deposiciones (elevando
la posición de pies con un taburete) puede suponer
una importante ayuda.
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y el papel de la microbiota
11
Referencias bibliográficas
1. Chaudhuri KR, et al. The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson’s disease: results from an international pilot study. Mov Disord 2007;22:1901–11.
2. Fasano A, et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2013;28:1241–1249.
3. Gabrielli M, et al. Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;26:889–892.
4. Sánchez-Ferro A, et al. In vivo gastric detection of α-synuclein inclusions in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015 Apr;30(4):517-24. doi: 10.1002/mds.25988. Epub 2014 Aug 11.
5. Hilton D, et al. Accumulation of α-synuclein in the bowel of patients in the pre-clinical phase of Parkinson’s disease. Acta Neuropathologica. February 2014, Volume 127, Issue 2, pp 235–241.
6. Mulak A, et al. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J Gastroenterol. 2015 Oct 7;21(37):10609-20.
7. Shannon KM, et al. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012 May;27(6):709-15.
8. Scheperjans F, et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord. 2015;30:350–358.
9. Svensson E, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2015;78:522–529.
10. Kaye J, et al. Excess burden of constipation in Parkinson’s disease: a pilot study. Mov Disord. 2006 Aug;21(8):1270-3.
11. Stocchi F, et al. Anorectal function in multiple system atrophy and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000 Jan;15(1):71-6.
12. Abbott RD, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2001 Aug 14;57(3):456-62.
13. Stocchi F, et al. Anorectal function in multiple system atrophy and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000 Jan;15(1):71-6.
CONCLUSIONES
• El sistema gastrointestinal está fuertemente involucrado en la enfermedad de Parkinson.
• Los problemas de deglución y de absorción interfieren con el tratamiento de la EP.
• El estreñimiento es un problema común en pacientes con enfermedad de Parkinson y puede dificultar
el tratamiento.
• Recientes evidencias sugieren que las inclusiones de α-sinucleína, la microbiota y el nervio vago
pueden estar involucradas en el desarrollo patológico de la EP, sugiriendo que la enfermedad podría
originarse en el tracto gastrointestinal.
12
SESIÓN 1
MODERADOR: Dr. Jaime Kulisevsky
13
La enfermedad de Parkinson es, por definición,
un trastorno progresivo. Medir exactamente
cómo se produce esta progresión y en cuánto
avanza esta enfermedad ha sido, clásicamente,
un objetivo de los investigadores y clínicos
centrados en el estudio y manejo de este trastorno
neurodegenerativo. Y es que, como reconoció
el Dr. Pablo Mir al inicio de su intervención, “la disponibilidad de parámetros clínicos que
reflejen la progresión de la enfermedad es
tremendamente útil, tanto para conocer si en un
paciente concreto se objetiva una degeneración
o facilitar su estadio de evolución como para
determinar si la administración de ciertas terapias
podría estar favoreciendo una modificación
positiva de la historia natural de la enfermedad”.
Los esfuerzos en este ámbito se han circunscrito,
principalmente, al desarrollo de escalas motoras
para tratar de averiguar la posible existencia de
propiedades neuroprotectoras en nuevos agentes.
Entre ellas, la más conocida y empleada es la
UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating
Scale).1 Sin embargo, explicó el ponente, “el uso
de esta escala para medir progresión de la EP
es problemático, ya que si cualquier tratamiento
investigado es capaz de modificar los síntomas
de la enfermedad se producirá un cambio en
el resultado de la escala y, por lo tanto, no se
sabrá si la mejora final documentada en UPDRS
se debe al efecto síntomatico del fármaco o a su
posible efecto neuroprotector o modificador de la
enfermedad”.
Aunque está ampliamente aceptado que la pro-
gresión clínica de la enfermedad de Parkinson es
multidimensional y, además, incluye los efectos
del envejecimiento, no hay consenso en cómo im-
plementar mejor los end-points clínicamente más
significativos para los ensayos de progresión de la
EP que reflejarían las interacciones complejas que
afectan a la evolución de la discapacidad global en
EP. Según expone Poewe et al. en un artículo de
referencia2, se necesitan urgentemente biomarca-
dores de progresión de la enfermedad que reflejen
fielmente el avance de la neurodegeneración y el
resultado clínico de la discapacidad en la EP y que
podrían ser utilizados en ensayos clínicos a corto
plazo que prueban fármacos modificadores de la
enfermedad.
En este mismo estudio de Poewe se calculó, a par-
tir del cambio registrado en la UPDRS en los gru-
pos placebo de los más importantes estudios con-
trolados y aleatorizados de intervención en EP, cuál
sería la evolución natural de la enfermedad; así, se
estimó que la progresión normal de la EP se sitúa
en una pérdida de 8-10 puntos/año en la esca-
la UPDRS-global (unos 5 puntos/año en la escala
UPDRS-motora). Sin embargo, la progresión de la
enfermedad medida por la UPDRS no es lineal, de
manera que suele ser más acusada la evolución en
los primeros años tras el diagnóstico que en las fa-
ses más avanzadas, es decir, que “da la sensación
de que la capacidad y sensibilidad de esta escala
para medir la progresión es mayor en los primeros
estadios que en las etapas más evolucionadas de
la enfermedad”, afirmó el Dr. Mir.
También algunos autores2 destacan la posibilidad
de retomar la escala de Hoehn-Yahr para la
severidad de la Enfermedad de Parkinson,
con objeto de medir la progresión a partir de
puntuaciones determinadas; por ejemplo, se
propone que un HY de 3,0 (que indica alteración
del equilibrio en “ON”), podría determinar la
aparición de síntomas axiales que no responden
a la Levodopa.
El tiempo que transcurre hasta la necesidad de
un tratamiento sintomático ha sido, clásicamente,
otro recurso empleado para tratar de medir progresión
de la EP.1 Como explicó el ponente, “si el fármaco tiene
algún tipo de efecto neuroprotector y consigue modi-
¿Qué síntomas de la enfermedad de Parkinson son más útiles para poder seguir mejor su progresión?
Dr. Pablo Mir Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
14
ficar la enfermedad, quizás lo que se debería deter-
minar es cuándo se tiene que indicar al paciente un
tratamiento sintomático; de esta forma –prosiguió-, “si
la enfermedad está evolucionando más lentamente en
un paciente, lo más lógico es que se inicie más tarde
el tratamiento con levodopa sola o en asociación con
un agonista dopaminérgico en comparación con otro
enfermo que esté experimentando una evolución más
acelerada de su enfermedad”. De hecho, este end-
point ha sido frecuentemente utilizado en los ensayos
clínicos que han evaluado fármacos frente a la EP. Sin
embargo, como criticó el Dr. Mir, “esto tiene una cierta
trampa, ya que si el fármaco que estamos adminis-
trando tiene un efecto sintomático, esto va a conseguir
retrasar el inicio de cualquier otra terapia sintomática y,
sin embargo, no nos asegura que estemos mejorando
la evolución natural del Parkinson”.
Otra posibilidad es medir el tiempo hasta la apari-
ción de un evento importante.1 Así, por ejemplo,
se tiene en cuenta parámetros tales como el tiempo
que transcurre hasta la aparición de trastornos de la
marcha o desarrollar inestabilidad postural.
Un intento sobresaliente de buscar parámetros clíni-
camente significativos de progresión y de resultados
a largo plazo en la EP es el de Puschmann et al.3, que
han propuesto un panel de escalas de evaluación
que recoge una cantidad significativa de información
fenotípica, que se puede realizar en la consulta de ru-
tina y que permite una cierta unificación internacional.
La investigación sobre los resultados de
progresión y largo plazo de la EP tiene como
objetivo proporcionar precozmente información
pronóstica individual, la adaptación de las
opciones de tratamiento y la adopción de medidas
específicas para la atención optimizadas a las
necesidades individuales del paciente.
A los 15-20 años de diagnosticarse la EP, la mayor
parte de los pacientes manifiestan algunos trastor-
nos importantes, como demencia, depresión, in-
continencia urinaria, alucinaciones o han registrado
caídas.2 De ahí, tal y como recalcó el Dr. Pablo Mir,
“la importancia de retrasar lo máximo posible el de-
sarrollo de todo este tipo de complicaciones”.
Haciendo una comparación con las enfermedades
oncológicas, el experto del Hospital Universitario
Virgen del Rocío recordó que “en la EP no tenemos
un marcador tan definitivo como la supervivencia/
mortalidad del paciente para determinar la progre-
sión de la enfermedad, puesto que la tasa de mor-
talidad asociada al Parkinson es relativamente baja
y, por lo tanto, para probar que un fármaco contra la
EP es efectivo para reducir el riesgo de mortalidad
se precisaría un estudio enorme, con un número ex-
tenso de pacientes y de larga extensión temporal”.
EN BUSCA DE NUEVOS MARCADORES
En los últimos años, para tratar de captar lo antes
posible y de la forma más fiable y sensible la evolución
de la EP se han ido buscando nuevos recursos
más sofisticados. Dentro de esta tendencia se
encuentra el denominado análisis de dinámica de
la progresión clínica, que consiste en evaluar de
forma conjunta y a lo largo del tiempo los resultados
de diferentes escalas clínicas y establecer una
pendiente de progresión. Recientemente algunos
estudios de neuroprotección están optando por
incluir este tipo de end-point.
En la práctica clínica también se están acumulando
numerosas experiencias que tienen el objetivo fun-
damental de identificar medidas clínicas que reflejen
de forma lo más exacta posible la progresión de la
discapacidad en EP. En esta línea, Ellis et al.4 han
publicado recientemente un estudio que pone de
manifiesto como la progresión natural de la limita-
ción de la actividad relacionada con la marcha, es
el indicador más potente de la evolución de la dis-
capacidad, lo que sugiere que la evaluación rutinaria
de la marcha y la rehabilitación está justificada en
muchas personas con enfermedad de Parkinson
(Figura 1). Los autores concluyen que el análisis de
la trayectoria natural de la discapacidad proporciona
datos comparativos importantes para futuros estu-
dios de intervención.
¿Qué síntomas de la enfermedad de Parkinson son más útiles para poder seguir mejor su progresión?
15
Dr. Pablo Mir Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
Pero la marcha es un factor que se deteriora tarde,
no en los primeros estadios de la EP. Por eso, se
han buscado otros posibles marcadores, como el
balanceo de los brazos al caminar. Mirelman et al.5
han apuntado que el braceo es un marcador pro-
drómico precoz y sensible al cambio en la EP; ya
en los primeros momentos de evolución de la en-
fermedad se aprecia una disminución en el braceo,
así como una cierta asimetría.
También la evaluación de los síntomas no motores
puede servir para ofrecer una información relevan-
te sobre la evolución de la EP (Figura 2).6
De las fluctuaciones neuropsiquiátricas no moto-
ras que resultan especialmente interesantes, el Dr.
Pablo Mir destacó la importancia que puede tener
“la evaluación periódica del deterioro cognitivo”.
Pero, además, recientemente se ha observado que
las alteraciones del sueño pueden ser un buen mar-
cador precoz de cambios en la evolución de la EP.7
En un intento de unificar criterios sobre los
parámetros clínicos más adecuados para medir
la progresión y el resultado a largo plazo, se ha
establecido un consenso internacional en el que se
aconseja en la práctica clínica rutinaria el empleo
de un panel de escalas de calificación para evaluar
los resultados de la EP: UPDRS (partes I-IV) en el
momento de la visita al consultorio, documentación
del tiempo “ON” del paciente, “ON” parcial o estado
“OFF”, escala H & Y, MOCA-score, la versión de 15
ítems de la escala GDS y la escala S & E. Todo ello
facilitaría una mejor apreciación de la evolución de
la enfermedad aunque, en palabras del Dr. Mir, “se
ofrece realmente una solución que no satisface a
todos y que quizás sea poco viable para la práctica
clínica de consulta, ya que implementar todas
estas escalas precisa mucho tiempo”.
Pero también se empieza ya a disponer de recursos
más innovadores, basados en tecnología avanzada,
para mejorar el control y estudio de la evolución de
estos pacientes. En concreto, destaca una expe-
riencia de Sánchez-Ferro et al.8, donde se demues-
tra la utilización de la tecnología wearable apli-
cada en EP; el mismo autor ha efectuado revisión
sistemática sobre los nuevos métodos para medir
la evolución de la enfermedad de Parkinson.9 Lo
cierto, como afirmó el ponente, “es que se acumu-
lan también experiencias satisfactorias con las de-
nominadas machine learning10 y, sin duda, vamos
Figura 1. La exploración rutinaria de la marcha, un parámetro básico en la práctica clínica para evaluar la progresión de la EP.
16
hacia un futuro en el que se va a conseguir hacer
una monitorización constante del paciente en su
casa11, gracias a estas nuevas tecnologías basadas
en sensores, el uso de Internet, las wearables, las
Apps, los smartphones,… (Figura 3).
Es evidente que en los próximos años la tecnolo-
gía va a optimizar el seguimiento y el estudio de
la progresión de estos pacientes”.
Figura 2. Fluctuaciones motoras y no motoras de la EP: fluctuaciones Neuropsíquiátricas de la EP.
Figura 3. La casa del futuro del paciente con EP: hacia la monitorización constante.
Referencias bibliográficas
1. Lang AE, et al. Movement Disorders 2013: 28(1):86-94.2. Poewe W, et al. Clinical measures of progression in
Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009;24 Suppl 2:S671-6.3. Puschmann A, et al. Clinically meaningful parameters of
progression and long-term outcome of Parkinson disease: An international consensus statement. Parkinsonism Relat Disord. 2015 Jul;21(7):675-82.
4. Ellis TD, et al. Identifying clinical measures that most accurately reflect the progression of disability in Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Apr;25:65-71.
5. Mirelman A, et al. Arm Swing as a Potential New Prodromal Marker of Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2016 Oct; 31(10): 1527–1534.
6. Martínez-Fernandez R, et al. Movement Disorders 2016.7. Mollenhauer B, et al. Monitoring of 30 marker candidates in
early Parkinson disease as progression markers. Neurology. 2016 Jul 12;87(2):168-77.
8. Sánchez-Ferro Á, et al. Advances in sensor and wearable technologies for Parkinson’s disease. Movement Disorders 2016, Vol. 31, No. 9.
9. Sánchez-Ferro Á, et al. New methods for the assessment of Parkinson’s disease (2005 to 2015): A systematic review. Movement Disorders 2016, Vol. 31, No. 9.
10. Kubota K, et al. Technology in Parkinson’s disease: chal-lenges and opportunities. Movement Disorders. Vol. 31, No. 9, 09.2016, p. 1272-1282.
11. Espay AJ, et al. Technology in Parkinson’s disease: chal-lenges and opportunities. Movement Disorders, Vol. 31, No. 9, 2016.
CONCLUSIONES
• Las medidas clínicas de progresión de la EP que se han utilizado hasta el momento se han centrado fundamentalmente en los índices de progresión de síntomas motores.
• En la progresión de la discapacidad global en la EP influyen síntomas adicionales.• No existe un consenso ampliamente aceptado de cuales serían los mejores marcadores clínicos.• La combinación de diferentes instrumentos de medida, que evalúen tanto aspectos motores como
no motores, permitiría una caracterización más completa.• Las nuevas tecnologías podrían jugar un papel importante en el futuro e, incluso, ya se aceptan
como recursos habituales en los ensayos clínicos para evaluar fármacos frente a la EP.
¿Qué síntomas de la enfermedad de Parkinson son más útiles para poder seguir mejor su progresión?
17
La introducción de la medicación dopaminérgica en
el manejo de la enfermedad de Parkinson supuso
en su momento una verdadera revolución.
A principios del siglo pasado el tratamiento de estos
pacientes se limitaba a la atropina y derivados, la
cura búlgara y el uso de anfetamina a partir de los
años 30-40; básicamente, como los definió el Dr.
Pedro García, “eran fármacos poco útiles y extre-
madamente tóxicos”. En la década de los 50, se
comenzó a estudiar la reserpina, planta usada en
medicina tradicional hindú como tranquilizante y an-
tihipertensivo.
La reserpina dio la pista de la base bioquímica de
la EP y permitió en muy poco tiempo diseñar un
tratamiento efectivo y, por primera vez, una enfer-
medad neurodegenerativa podría tratarse. Cada
parámetro clínico estudiado mejoró con Levodopa
de forma superior a la esperada con los fármacos
convencionales. Además de una reducción marca-
da de rigidez, temblor y acinesia, se consiguió una
mejoría de la marcha, la postura, la vocalización, la
deglución, la escritura y los cambios autonómicos
,…Sin embargo, como llamó la atención el Dr. Gar-
cía, “pronto se empezó a descubrir que este trata-
miento revolucionario presentaba algunas limitacio-
nes, apreciándose cambios bruscos en el estado
de los pacientes, bloqueos de la marcha, deterioro
cognitivo, efectos secundarios inesperados…”.1
Actualmente, está perfectamente documentada la
evolución que siguen los pacientes con EP que son
tratados con levodopa, los cuales generalmente en
un inicio responden de forma extraordinariamente
positiva al tratamiento pero que, en pocos años, ex-
perimentan deterioros.
Se estima que a los 5 años de iniciarse el trata-miento con Levodopa los pacientes presentan una UPRDS similar a la que se tenía en el mo-
mento de comenzar la terapia.2
En un estudio de García Ruiz-Espiga (Figura 1),
después de evaluar la evolución de pacientes con
EP que reciben Levodopa, se encuentra que al final
de la primera década la mayoría de los pacientes
mostró discinesias (91%), fluctuaciones motoras
(62%) y el bloqueo de la marcha (68%). Se encontró
una asociación entre algunas características de los
pacientes y la presencia de complicaciones moto-
ras a los 5 años, aunque no después de 10 años de
Límites de la medicación dopaminérgica. ¿Hasta dónde hemos llegado y qué falta?
Dr. Pedro García Ruiz-Espiga Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid
Figura 1. Evolución de la EP, según la escala UPDRS, tras 10 años de tratamiento con Levodopa.
18
Dr. Pedro García Ruiz-Espiga Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid
seguimiento. La aparición de fluctuaciones motoras
se debió principalmente al tratamiento inicial (odds
ratio [OR] = 3,87). El desarrollo de discinesias esta-
ba relacionado con el tratamiento inicial (OR, 8,31),
la edad de inicio (OR, 0,90), y el sexo (OR = 12,87).
Como resumió el propio autor del estudio, “compro-
bamos que después de 10 años de tratamiento con
Levodopa casi todos los pacientes presentan com-
plicaciones motoras y discinesias”. Pero incluso,
apuntó, “con el paso del tiempo también empiezan
a surgir complicaciones no motoras en los pacien-
tes que reciben Levodopa, muchas de las cuales no
están relacionadas con esta medicación y, son las
que realmente influyen en la incapacidad funcional
de los pacientes (especialmente el deterioro cogniti-
vo y los fenómenos axiales).3
En los últimos años se ha podido conocer mejor
a la EP, evidenciándose que es bastante más que
una enfermedad motora causada por un fallo en
la neurotransmisión dopaminérgica; de hecho, se
acepta actualmente que ésta es una enfermedad
multisistémica, en la que no está afectado solo el
sistema nervioso central, sino también el sistema
nervioso periférico.
BUSCANDO ALTERNATIVAS
Hasta el momento, el tratamiento de la EP se
ha basado en la estrategia dopaminérgica.
Como reconoció el ponente, “el tratamiento
dopaminérgico ha sido un éxito terapéutico,
pero parece haber llegado a un efecto “techo”.
Puede conseguirse alivio motor y no motor durante
años, pero hay síntomas con escasa respuesta o
respuesta incompleta a este tratamiento clásico,
como es el caso de las alteraciones del equilibrio y la
marcha, la bradicinesia axial, el deterioro cognitivo,
la depresión y apatía, las alteraciones del sueño, el
dolor y las discinesias complejas (Figura 2).
Incluso, este efecto techo se aprecia aunque se ad-
ministren varios fármacos. Así, si en un paciente con
EP avanzada se añade a la Levodopa un agonista
dopaminérgico oral, la reducción del tiempo “OFF”
del paciente se reducirá unas 2,5 h, si se añade un
ICOMT disminuirá este periodo “OFF” en 1-1,5 h y
se añade un IMAO clásico la disminución del tiempo
“OFF” será de 1-1,5 h. Por lo tanto, según indicó
el Dr. García Ruiz-Espiga, “con estas opciones de
tratamiento, y se haga lo que se haga con estos fár-
macos, lo máximo que podemos aspirar es a reducir
el tiempo “OFF” unas 4 horas. Ese es el efecto techo
que tenemos con el tratamiento convencional”.
Figura 2. Ejemplo del efecto techo que tienen los fármacos dopaminérgicos (ropinirol).
Límites de la medicación dopaminérgica. ¿Hasta dónde hemos llegado y qué falta?
19
Dr. Pedro García Ruiz-Espiga Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid
Pero es que, además, hay fármacos que no siem-
pre ofrecen buenos resultados en el manejo de
síntomas característicos de la enfermedad. Resulta
especialmente dificultoso, y no siempre se consi-
gue, mejorar trastornos tales como la alteración del
equilibrio y la marcha, la bradicinesia axial, el dete-
rioro cognitivo o el dolor. Muchos de estos proble-
mas ya están presentes en las fases iniciales de
la enfermedad (especialmente el dolor), por lo que
resulta crucial conseguir un buen control de ellos.5
Partiendo de esta realidad, y según subrayó el
ponente, “es evidente que debemos buscar otras
estrategias terapéuticas no dopaminérgicas, como
puede ser la estimulación cerebral profunda (que
actúa sobre mecanismos no dopaminérgicos)”.
¿Sobre qué nuevos neurotransmisores se puede
actuar? “En realidad, sobre casi todos los neu-
rotransmisores podemos intervenir actualmente”,
declaró el Dr. García Ruiz-Espiga, quien enumeró
el largo listado de fármacos que han sido evalua-
dos en los últimos años y que plantean un abor-
daje de la EP diferente al clásico y actuando sobre
nuevas dianas.6
De todos estos fármacos, el experto de la Fundación
Jiménez Díaz destacó algunos que resultan espe-
cialmente prometedores y/o que han abierto nue-
vas líneas de investigación, como la rivastigmina, la
amantadina de liberación prolongada, la exenatida, la
4-aminopiridina o la Safinamida.
SAFINAMIDA
En relación a Safinamida, recordó que este fárma-
co “inició su trayectoria como fármaco anticomi-
cial7, aunque muy pronto se comprobó que tenía
un interesante mecanismo de acción dual”. La ac-
ción dopaminérgica de Safinamida está mediada
por la inhibición que realiza de la MAO-B, siendo
ésta una inhibición altamente selectiva (hasta 1000
veces más selectiva frente a MAO-B que frente a
MAO-A) y totalmente reversible (lo que facilita su
manejo clínico) (Figura 3). Pero a esto, además,
añade una acción no dopaminérgica, inhibiendo la
liberación excesiva de glutamato; en este sentido,
se ha comprobado que la inhibición de los canales
de sodio (que es concentración y estado depen-
diente) evita los efectos depresores en el sistema
nervioso central y la modulación de los canales de
calcio tipo N asegura la no afectación de la presión
sanguínea ni del ritmo cardiaco (Figura 4).
Figura 3. Mecanismo de acción dual de Safinamida: acción dopaminérgica.
20
Figura 4. Mecanismo de acción dual de Safinamida: acción no dopaminérgica.
La evidencia clínica sobre las propiedades antipar-kinsonianas de Safinamida ha ido creciendo sus-tancialmente en los últimos años, con un aumen-to considerable en la publicación de estudios que demuestran estos efectos.8,9 Por ejemplo, los estu-dios 016 y 018 (este último estudio de extensión del estudio 016) han evaluado el efecto de Safina-mida como tratamiento complementario (add-on) a levodopa en pacientes con EP en fase media o avanzada, mostrándose, entre otras cosas, que Safinamida reduce el tiempo “OFF” prácticamen-te en la misma proporción que lo hacen los fár-macos inhibidores de la catecol-o-metiltransferas (ICOMT) y que aumenta significativamente el tiem-po “ON” sin aumento de las discinesias (Figura 5). Pero como destacó el ponente,
“lo más sugerente que nos aporta este fármaco
es que existen indicios para sospechar que
puede inducir efectos positivos sobre el dolor,
la depresión, el sueño y la marcha (Figura 6).
Esto resulta especialmente importante si se
tiene en cuenta que éstos son aspectos que no
se consiguen mejorar significativamente con
el tratamiento convencional”. También se ha
documentado que aporta importantes beneficios
en la calidad de vida del paciente, beneficios que
son más relevantes con la dosis de 100mg/día.
Todas estas evidencias han motivado que la
Sociedad Española de Neurología incluya en
sus guías de práctica clínica de 2016 el uso de
Safinamida con un grado de recomendación
tipo A. En concreto, se señala que Safinamida,
en combinación con levodopa, es eficaz en la
reducción de fluctuaciones motoras, reduce
el tiempo “OFF” y mejora los parámetros
motores.
Por último, el ponente recordó que, junto a los
tratamientos farmacológicos, “existen recursos
muy básicos y de probada eficacia para regenerar
parcialmente el cerebro de los pacientes con EP,
como es la práctica regular de ejercicio físico”.
Dr. Pedro García Ruiz-Espiga Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid
Límites de la medicación dopaminérgica. ¿Hasta dónde hemos llegado y qué falta?
21
Figura 5. Resultados principales de los estudios 016 y 018 con Safinamida: Efecto sobre el tiempo ON.
Figura 6. Resultados principales de los estudios 016 y 018 con Safinamida: Efectos sobre el dolor, la depresión, el sueño y la marcha.
Dr. Pedro García Ruiz-Espiga Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid
22
Referencias bibliográficas
1. Schwartz A, et al. The effects of levodopa therapy in patients with Parkinson’s disease. I. Clinical response. Can Med Assoc J. 1972 Nov 18;107(10):973-6.
2. García Ruiz-Espiga, et al. What factors influence motor complications in Parkinson disease?: a 10-year prospective study. Clin Neuropharmacol. 2012 Jan-Feb;35(1):1-5.
3. Hely MA, et al. Sydney Multicenter Study of Parkinson’s disease: non-Levodopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord. 2005 Feb;20(2):190-9.
4. Lim, S.-Y., et al. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol 2009;66:167-172.
5. Erro R, et al. Non-motor symptoms in early Parkinson’s disease: a 2-year follow-up study on previously untreated patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jan;84(1):14-7.
6. Lorraine V, et al. Novel nondopaminergic targets for motor features of Parkinson’s disease: review of re-cent trials. Movement Disorders 2013, Vol 28, Nº 2.
7. Salvati P, et al. Biochemical and electrophysiological studies on the mechanism of action of PNU-151774E, a novel antiepileptic compound. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar;288(3):1151-9.
8. Caccia C, et al. Safinamide: from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. Neurology. 2006 Oct 10;67(7 Suppl 2):S18-23.
9. Borgohain R, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Study of Safinamide as Add-on to Levodopa in Mid to Late Parkinson’s Disease. Movement Disorders 2014, 29(10).
10. Alomari MA, et al. Forced and voluntary exercises equally improve spatial learning and memory and hippocampal BDNF levels. Behav Brain Res. 2013 Jun 15;247:34-9.
CONCLUSIONES
• La aparición de levodopa supuso una revolución en el manejo de la EP, cambiando absolutamente
la vida de los pacientes.
• El tratamiento con levodopa presenta limitaciones.
• El tratamiento dopaminérgico ha sido un éxito terapéutico, pero tiene un efecto techo y no obtiene
los beneficios deseados en algunos síntomas propios de la EP.
• Se requieren nuevos fármacos, como Safinamida, que se presenta como un fármaco antiparkinsoniano
no convencional.
• Safinamida ejerce una óptima inhibición de la MAO-B pero, además, tiene una acción no
dopaminérgica; la inhibición del canal de sodio es a la vez concentración y estado dependiente,
inhibiendo así la liberación excesiva de glutamato, por lo que se evitan efectos depresores en el
sistema nervioso central.
Límites de la medicación dopaminérgica. ¿Hasta dónde hemos llegado y qué falta?
23
Uno de los campos de investigación más sugerentes
y prometedores en el ámbito de la enfermedad de
Parkinson es el que se está centrando en averiguar las
posibles bases patogénicas de la enfermedad y en la
hipótesis de considerarla como una enfermedad tipo
priónica, con las consecuencias que se derivarían de
esto. La Dra. Maria Rosario Luquin, del Departamento
de Neurología de la Clínica Universidad de Navarra,
es una de las expertas españolas que más están
avanzando en esta línea de trabajo.La hipótesis de
considerar a la EP como una enfermedad prion-like se
sustenta, fundamentalmente, en dos aspectos: por
un lado, se ha descubierto el desarrollo de cuerpos de
Lewy en células dopaminérgicas fetales implantadas en
pacientes con enfermedad de Parkinson y, por otro se
cuenta con el modelo de progresión estereotipada de
la enfermedad descrito por Braak. En el año 2008. Li et
al.1 publicaron un artículo que dio un impulso definitivo
a la teoría priónica de la EP. Comprobaron que a los
16 años de implantar células dopaminérgicas fetales, y
tras el fallecimiento de los pacientes y la realización de
la correspondiente autopsia, había cuerpos de Lewy en
las neuronas dopaminérgicas implantadas. Los autores
sugirieron que estos cuerpos de Lewy no podían ser
producto del envejecimiento de las células (ya que
únicamente tenían 16 años), sino que podría deberse
quizás al desarrollo de agregados de sinucleína.
Este hallazgo animó a numerosos investigadores a
desarrollar una hipótesis. Se sugirió así que la sinu-
cleína que aparecía en las células implantadas podría
estar causada por diferentes mecanismos: porque
las células implantadas estaban en un entorno donde
había numerosos componentes inflamatorios y dis-
tróficos; o porque la sinucleína que tenían las células
implantadas podría provenir de las células enfermas
del paciente, por medio de un mecanismo de trans-
misión semejante a lo que sucede en las proteínas de
la enfermedad priónica.
La sinucleína es una proteína muy pequeña,
con tan solo 140 aminoácidos, que posee
dos dominios fundamentales: 1. El N-termi-
nal (que es donde residen todas las mutaci-
ones que se han descrito en pacientes con
EP), que es el que confiere a la sinucleína
una conformación α, facilitando la unión a la
membrana celular y el inicio de la agregación;
2. La parte NAC es la que se encarga de la
formación de láminas β y promueve la forma-
ción de las fibrillas.
La propagación estereotipada de la enferme-
dad de Parkinson según Braak también apor-
ta ideas de interés en este ámbito (Figura 1).
Figura 1. Propagación estereotipada de la enfermedad de Parkinson según Braak.
La EP como una enfermedad tipo-priónica: evidencias y contradicciones
Dra. María Rosario Luquin Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
24
Se señala que los diferentes estadios de EP y
la progresión de la enfermedad sugieren una
transferencia de α-sinucleína cell to cell, lo
que explicaría la progresión de la enfermedad.
Pero también se ha hipotetizado que podría
existir una degeneración simultánea de todas
las neuronas dopaminérgicas de todo el cere-
bro, lo que explicaría por qué la enfermedad
tarda en ocasiones mucho tiempo en manifes-
tarse. También se está barajando la hipótesis
denominada “dual hit”, que postula que la EP
aparecería simultáneamente en el tracto gas-
trointestinal y en el bulbo olfatorio, y de ahí
habría una progresión (probablemente por
axones largos) desde el tracto gastrointestinal
hasta el cerebro.
PAPEL DE LA α-SINUCLEÍNA
Respecto a la formación de oligómeros y fribri-
llas de α-sinucleína3, la Dra Luquin explicó que
“los oligómeros de sinucleína inducen la forma-
ción de protofibrillas y fibrillas con alto conteni-
do en laminas β, son insolubles, resistentes a
PK y forman cuerpos de Lewy”. En este senti-
do, añadió,
“la prion-like hipótesis sugiere que las formas
insolubles de α-sinucleína inducen cambios
en la estructura de la sinucleína endógena
y promueven su agregación y formación de
cuerpos de Lewy (diseminación)”. Aunque se
ha descrito la forma de transmisión de una
sinucleína agregada a otra célula, sin embar-
go, “por ahora, no ha podido demostrarse
que en esta situación la sinucleína que está
agregada y plegada sea tóxica y, por lo tanto,
sea capaz de producir la muerte celular”.
En un reciente editorial de Olanow et al.4 defien-
den que la α-sinucleína es una proteína priónica
que puede adoptar una conformación de au-
to-propagación que causa la neurodegenera-
ción y sugieren que este mecanismo desempe-
ña un papel importante en el desarrollo de la EP
y proporciona nuevos objetivos para posibles te-
rapias neuroprotectoras innovadoras (Figura 2).
Figura 2. Hipótesis de Olanow sobre el carácter priónico de la EP.
La EP como una enfermedad tipo-priónica: evidencias y contradicciones
25
Dra. María Rosario Luquin Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
SÍ, PERO NO
Partiendo de estas evidencias y sugerencias, la
Dra. Luquin expuso sus consideraciones per-
sonales sobre estas atractivas hipótesis. En
concreto, respecto a la posibilidad de que la EP
sea una enfermedad por priones quiso efectuar
algunas matizaciones importantes.
Según explicó, para que una enfermedad sea
considerada como priónica debe cumplir 4 cri-
terios básicos:
1. A nivel del organismo: debe existir un re-
clutamiento de una proteína que llega a la
célula de forma alterada y que es capaz de
transformar la proteína nativa en una forma
agregada.
2. A nivel tisular: debe producirse una citotoxi-
cidad inducida por la proteína que favorezca
la neurodegeneración tisular;
3. A nivel intracelular: debe existir una propaga-
ción célula a célula de las proteínas alteradas
por medio de un proceso no autónomo;
4. A nivel celular: tiene que producirse un reclu-
tamiento e inducción de malformaciones en
la proteína nativa.
En definitiva, lo que no ha podido demostrarse
es el carácter infeccioso de la proteína α-sinu-
cleína alterada, es decir, que en la enfermedad
de Parkinson sea capaz de transmitirse de un
individuo a otro o de una especie a otra.
La posibilidad de corroborar esta idea viene
también limitada por los propios estudios. La
demostración de que los oligomeros de α-si-
nucleína inducen cuerpos de Lewy-like in vitro
choca con las propios déficits que plantean es-
tos estudios (Figura 3). Entre otras limitaciones,
estos estudios se han llevado a cabo con líneas
celulares no neuronales (renales), se realiza la
inducción de la expresión de sinucleína median-
te vectores virales (con una elevada presencia
de sinucleína en la célula), las concentraciones
de sinucleína recombinante son elevadas y las
condiciones de cultivo para forzar la entrada
de sinucleína son difícilmente reproducibles in
vivo. Se trata, por lo tanto, “de condiciones de
investigación muy artificiales que resulta com-
plicado replicar en condiciones normales en
humanos”.
Figura 3. Inducción de cuerpos de Lewy-like in vitro por los oligomeros de α-sinucleina. Limitaciones de los estudios in vitro.
26
Desplats et al.5 han sido los autores del primer
trabajo que ha demostrado la transferencia
de α-sinucleína a animales transgénicos
trasplantados con precursores neurales en
hipocampo, evidenciándose la formación de
cuerpos de inclusión Lewy-like. Han puesto
de relieve que la α-sinucleína puede ser
transportada célula a célula in vitro e in vivo: a las
2 semanas un 2,5% de las células trasplantadas
expresan α-sinucleína y a las 4 semanas el 15%.
A juicio de la experta de la Clínica Universidad
de Navarra, “estos son hallazgos interesantes,
pero es evidente que no se procede como lo
haríamos en humanos, ya que en pacientes
con EP no ponemos las células implantadas en
el hipocampo ni tampoco implantamos células
progenitoras neurales corticales. Por lo tanto,
no sabemos si este hallazgo es extrapolable al
paciente con EP, donde nosotros colocamos
neuronas dopaminérgicas en un sistema que
está denervado y, además, las colocamos en
el estriado. Con todo, a este trabajo debemos
concederle la virtud de ser el primero en el que
se muestra como in vivo también es posible que
pase sinucleína del huésped (que sería el ratón
transgénico) a una célula inmadura cortical”.
También se ha demostrado la transferencia de
α-sinucleína desde el estriado a células dopa-
minérgicas implantadas. Angot et al.6 encuen-
tran que las células dopaminérgicas fetales
trasplantadas expresan α-sinucleína y que el
número de estas células que expresan α-sinu-
cleína aumenta con supervivencia prolongada.
Sin embargo, matizó la Dra. Luquin, “no es un
modelo de EP”.
Más recientemente, otro estudio7 ha determi-
nado que la inyección de extracto cerebral de
ratones transgénicos de α-sinucleína y fibrillas
de α-sinucleína recombinante induce patología
tipo cuerpos de Lewy en distintas áreas del ce-
rebro en ratones transgénicos asintomáticos.
Se observa que la inyección de extracto cere-
bral de ratones transgénicos asintomáticos no
produce alteraciones histológicas ni motoras y
que la inyección en ratones knock out de sinu-
cleína tampoco produce alteraciones.
En general, los estudios que han evaluado
la propagación de α-sinucleína en animales
transgénicos ofrecen algunas pistas de interés,
pero el hecho de emplear ratones transgénicos
conlleva una serie de limitaciones. Entre ellas,
cabe resaltar que en estos casos no existe de-
generación de neuronas dopaminérgicas, los
depósitos de α-sinucleína están generalizados
(incluida la glia), hay portadores de α-sinucleína
mutada, se emplean técnicas agresivas de in-
yección y la glia puede actuar como disemina-
dor de las formas agregadas.
Pero también existen ya experiencias in vivo
publicadas con ratones no transgénicos. En un
estudio de Luk et al.8 se aprecia como la in-
yección estriatal de protofibrillas sintéticas de
α-sinucleína recombiante induce degeneracion
neuronal y síntomas Parkinson-like.
También es resaltable un estudio de Recasens
et al.9 en el que se demuestra como extractos
de cuerpos de Lewy de cerebros humanos
con enfermedad de Parkinson desencadenan
patología de α-sinucleína y neurodegeneración
en ratones y monos. En el caso de los ratones,
se observa que los animales inyectados
con cuerpos de Lewy en la sustancia negra
y el estriado presentan una degeneración
progresiva de las neuronas dopaminérgicas
y de las fibras TH del estriado; además, los
animales inyectados con cuerpos de Lewy
muestran incremento de formas insolubles de
α-sinucleína y formas fosforiladas. Esto no
ocurre en ratones deficientes en α-sinucleína.
Se considera que la α-sinucleína es necesaria
para la toxicidad por cuerpos de Lewy. Respecto
La EP como una enfermedad tipo-priónica: evidencias y contradicciones
27
a las evidencias en monos, el estudio indica
que existe una relación directa entre formación
de α-sinucleína y muerte celular; en monos
inyectados con cuerpos de Lewy en el estriado
y sustancia negra existe una degeneración de
neuronas dopaminérgicas de mayor intensidad
con inyecciones en el estriado.
Como resaltó la Dra. Luquin en su intervención,
existen múltiples posibilidades para explicar
cómo se produce la transmisión de la
sinucleína célula a célula: por mecanismos de
endocitosis y exocitosis, lesión y fuga celular,
transmembrana, transináptica, nanotubos,
liberación de exosomas… Es importante
conocer bien todos estos mecanismos,
sobre todo porque el exitoso desarrollo de
terapias futuras para la EP (especialmente
de inmunoterapias) dependerá de si existe
sinucleína circulante en el espacio extracelular
y que sea posible el bloqueo de sinucleína de
una célula a otra”.
HIPÓTESIS DE BRAAK
Para tratar de entender cómo puede ser la po-
sible transmisión prion-like de la enfermedad de
Parkison, también se puede acudir a la propa-
gación estereotipada de la enfermedad según
Braak. En este caso, se parte de la idea de que
los diferentes estadios de la EP y la progresión
de la enfermedad sugieren una transferencia de
sinucleína cell to cell.
Recientemente, se ha publicado10 que la α-si-
nucleína se propaga desde el bulbo olfatorio
hacia estructuras cerebrales en el ratón. Al
inyectar en el bulbo olfatorio del ratón fibri-
llas con capacidad de agregación y de for-
mar cuerpos de Lewy en el bulbo olfatorio, se
descubre al cabo de 18 meses que el animal
desarrolla patología sinucleína en todas las es-
tructuras que conectan con el bulbo olfatorio.
Por lo tanto, en palabras de la Dra. Luquin,
“se apunta que es posible que la enfermedad
pueda empezar en el bulbo olfatorio y transmi-
tirse, por conexiones sinápticas ya estableci-
das, desarrollándose patología tipo sinucleína”.
Previamente, un trabajo de Pan-Montojo et
al.11 sirvió para mostrar como la administra-
ción intragástrica de rotenona en ratas induce
la acumulación de α-sinucleína, estrés oxidati-
vo e inflamación en el motor dorsal del núcleo
vago. El mismo grupo de investigadores ha
comprobado que la hemivaguectomía previene
el acúmulo de α-sinucleína en el núcleo dorsal
del vago y, de la misma forma, se evidencia
que la lesión del nervio vago reduce la pérdi-
da neuronal dopaminérgica en la sustancia ne-
gra homolateral.12 Con todo, y según opinó la
Dra. Luquin, existen formas más prometedoras
de intervenir a este nivel, que superan algunas
de las limitaciones que supone la administra-
ción de un tóxico por vía gástrica. Entre estas
aproximaciones, destacó un trabajo13 en el que
se aprecia como la inyección directa sobre la
mucosa gástrica de fibrillas de α-sinucleína in-
duce una modificación de sinucleína endógena
cerebral por transporte axonal. En esta línea,
ya hay más trabajos que ponen de manifiesto
el posible efecto neuroprotector que se deriva
de provocar una lesión del nervio vago.14 Otra
aproximación de interés, que surge también a
partir de la hipótesis de Braak, es la considera-
ción de la α-sinucleína con un biomarcador de
la enfermedad de Parkinson idiopática. En este
caso, se considera que podría existir una pro-
pagación de sinucleína desde estructuras muy
distales (aquellas que tienen axones muy lar-
gos) hasta estructuras centrales.15 También se
ha confirmado que la inyección intramuscular
de homogeneizados y protofibrillas de α-sinu-
cleína induce patología α-sinucleína y reduce la
supervivencia de los animales, descubriéndose
Dra. María Rosario Luquin Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
28
que la sección del nervio ciático previene par-
cialmente la propagación de sinucleína al siste-
ma nervioso central.16 En cualquier caso, como
concluyó la Dra. Luquin, “lo que está claro es que
actualmente no existe evidencia de transmisión
de la EP de un individuo a otro, ni interespecies.
Este es el principal problema que pone en cu-
estión, por el momento, la teoría priónica de la
EP17”.Aunque las propiedades bioquímicas de la
transmisión de proteínas priónicas y α-sinucleí-
na son muy similares, no se ha demostrado aún
que la sinucleína sea una proteína infecciosa y
se pueda transmitir dentro de la misma especie
o interespecies” (Figura 4).18
Figura 4. Comparación de las características de las proteínas priónicas y la sinucleína.
La enfermedad de Parkinson podría considerarse una Prion-like disease pero no
una Prion-disease.
CONCLUSIONES
• Estudios experimentales in vitro e in vivo demuestran la trasmisión cell-to-cell de agregados de
α-sinucleína.
• Estos hallazgos se han obtenido en condiciones de estudio difícilmente reproducibles en humanos.
Se debe valorar la contribución de otros factores intrínsecos a las neuronas dopaminérgicas.
• El desarrollo lento de los síntomas en la EP no sugiere una transmisión prion-like.
• No se ha podido demostrar la capacidad infectiva de α-sinucleína entre especies distintas o entre
individuos de la misma especie.
La EP como una enfermedad tipo-priónica: evidencias y contradicciones
29
Referencias bibliográficas
1. Li JY, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson’s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med. 2008 May;14(5):501-3.
2. Brundin P, et al. Research in motion: the enigma of Parkinson’s disease pathology spread. Nat Rev Neurosci. 2008 Oct;9(10):741-5.
3. Kalia LV , et al. α-Synuclein oligomers and clinical implications for Parkinson disease. Ann Neurol. 2013 Feb;73(2):155-69.
4. Olanow CW, et al. Parkinson’s disease and alpha synuclein: is Parkinson’s disease a prion-like disorder? Mov Disord. 2013 Jan;28(1):31-40.
5. Desplats P, et al. Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of alpha-synuclein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 4;106(31):13010-5.
6. Angot E, et al. Alpha-synuclein cell-to-cell transfer and seeding in grafted dopaminergic neurons in vivo. PLoS One. 2012;7(6):e39465.
7. Luk KC, et al. Intracerebral inoculation of pathological α-synuclein initiates a rapidly progressive neurodegenerative α-synucleinopathy in mice. J Exp Med. 2012 May 7;209(5):975-86.
8. Luk KC, et al. Pathological α-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science. 2012 Nov 16;338(6109):949-53.
9. Recasens A, et al. Lewy body extracts from Parkinson disease brains trigger α-synuclein pathology and neurodegeneration in mice and monkeys. Ann Neurol. 2014 Mar;75(3):351-62.
10. NL Rey, et al. Widespread Transneuronal Propagation of α-Synucleinopathy Triggered in Olfactory Bulb Mimics Prodromal Parkinson’s Disease. J Exp Med 2016, 213 (9), 1759-1778.
11. Pan-Montojo F, et al. Progression of Parkinson’s disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice. PLoS One. 2010 Jan 19;5(1):e8762.
12. Pan-Montojo F, et al. Environmental toxins trigger PD-like progression via increased alpha-synuclein release from enteric neurons in mice. Sci Reports. 2012;2:898.
13. Holmqvist S, et al. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol. 2014 Dec;128(6):805-20.
14. Svensson E, et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2015 Oct;78(4):522-9.
15. Donadio V , et al. Skin nerve α-synuclein deposits: a biomarker for idiopathic Parkinson disease. Neurology. 2014 Apr 15;82(15):1362-9.
16. Sacino AN , et al. Intramuscular injection of α-synuclein induces CNS α-synuclein pathology and a rapid-onset motor phenotype in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jul 22;111(29):10732-7.
17. Rajput AH, et al. Conjugal parkinsonism - Clinical, pathology and genetic study. No evidence of person-to-person transmission. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Oct;31:87-90.
18. Herva ME, et al. Parkinson’s disease as a member of Prion-like disorders. Virus Res. 2015 Sep 2;207:38-46.
Dra. María Rosario Luquin Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
30
31
Durante la celebración del 20º Congreso de la In-
ternational Parkinson and Movement Disorder So-
ciety, que tuvo lugar en Berlín en junio de 2016, se
presentaron numerosos estudios que, ya sea por
su innovación, controversia, resolución de cues-
tionesr importantes y/o planteamientos de nuevos
escenarios en el manejo de la EP, resultan de es-
pecial interés desde el punto de vista investigador y
clínico. En su conferencia en este foro, el Dr. Javier
Pagonabarraga trató de resumir algunos de los tra-
bajos más relevantes.
APORTACIONES CLÍNICAS
Un primer estudio de interés fue el de Rodri-
guez-Blazquez et al.1, que presentaron un aná-
lisis de la magnitud del cambio y rangos de
relevancia clínica tras 2 años de seguimiento
de los síntomas no-motores de la EP medidos
mediante Non-Motor Symptoms scale (NMS).
Tras evaluar a 735 pacientes (65,5 años, 6,5 años
evolución de la enfermedad, H&Y 1-3), se encontró
un cambio significativo (p<0,001) en la NMS total
(11,3%), el humor/apatía 5,3%, alteraciones percepti-
vas/alucinaciones 26,5%. Ningún rango por dominio
ni puntuación total se pudo asociar con un cambio
clínicamente relevante. La hiposmia no fue analiza-
da de manera independiente, ni se efectuaron medi-
das objetivas de cambio por dominios sintomáticos.
Tampoco se analizaron aquellos síntomas no-moto-
res cuya evolución es independiente de los fármacos
dopaminérgicos.
Knudsen et al.2 presentaron un estudio de
marcadores objetivos de disfunción gastroin-
testinal, comparando la situación en pacien-
tes con EP vs. controles, correlacionándolos
con los síntomas subjetivos. Con el denomi-
nado Motilis GI ‘motility monitoring system’ (MTS)
monitorizan el tránsito intestinal y colónico. Se con-
cluye que en la EP se registra un mayor tiempo
de tránsito a todos los niveles. Se documenta una
escasa correlación con los síntomas medidos por
los Criterios Roma III & NMSQuest (p=0,058).
El Dr. Pagonabarraga también resaltó los resul-
tados obtenidos en el seguimiento a 24 me-
ses de 123 pacientes con EP ‘de novo’ vs.
107 controles sanos en los que se estaban
monitorizando 30 marcadores candidatos
para determinar la progresión de la enfer-
medad.3 Resalta el hecho de que la mayor par-
te de los pacientes, a pesar del corto periodo
de evolución de su enfermedad (2 años) ya se
encuentran en tratamiento con diversos fárma-
cos dopaminérgicos. Como principales variables
que experimentan un cambio significativo a los
dos años, mostrándose un deterioro significati-
vo de las mismas, se encuentran: MDS-UPDRS,
SCOPA-AUT, Epworth Sleepiness Scale y RBD
Screening Questionnaire: son, sobre todo, varia-
bles no motoras. Con todo, matizó el ponente,
“debemos tener en cuenta que todas estas va-
riables pueden verse interferidas, en parte, por el
uso de fármacos dopaminérgicos”.
Este mismo estudio muestra que, al menos en los
dos primeros años de evolución de la enfermedad,
no se modifican los marcadores de líquido cefalorra-
quídeo. En muchos de los dominios sí se apreciaron
cambios en la cognición, pero no se efectúa una
discriminación adecuada de este efecto. Además,
se aprecia un deterioro lineal durante los 24 meses
de seguimiento de regiones específicas del cere-
bro (pérdida global de volumen de la sustancia gris,
pero sobre todo a nivel del hipocampo).
Más útiles para la práctica clínica diaria son
los resultados que ofrece otro grupo investiga-
dor4, que han realizado un seguimiento poste-
rior de 4,5 años en pacientes con EP de más de
5 años de evolución de la enfermedad. Durante
todo este periodo los pacientes se han sometido a
numerosas pruebas que, entre otras muchas cosas,
permiten extraer algunas conclusiones relevantes.
Haciendo un análisis de clúster, encuentran que
entre los 5 y 10 años de evolución de la EP se
pueden clasificar los pacientes en tres grupos di-
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
32
ferentes (Figura 1). En el clúster I se incluyen aque-
llos que muestran síntomas predominantemente
motores (n=40): síndrome parkinsoniano típico,
no hipotensión ortostática, sin trastorno del sueño
REM, con pocas alteraciones cognitivas, general-
mente con depresión y ansiedad leves, sin freezing
ni caídas. En el clúster II se incluyen aquellos con
una EP difusa (n=40), que muestran un síndrome
parkinsoniano con trastorno de la marcha, un 93%
tienen TCSRem por PSG, con hipotensión ortostá-
tica, el deterioro cognitivo es leve y multidominio, y
con una mayor presencia de depresión, ansiedad y
alucinaciones (25%) (Figura 2).
Finalmente, existe un clúster intermedio (n=20),
donde se encuentran pacientes con menos sínto-
mas no-motores y una clínica motora con mayor
afectación axial.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Figura 1. Nuevos subtipos clínicos de la EP y marcadores de la progresión.
Figura 2. Nuevos subtipos clínicos de la EP y marcadores de la progresión: Cluster II.
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson
33
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Partiendo de esta clasificación, confirman que el grupo de pacientes con una EP difusa tiene
una mayor progresión a demencia, disautono-
mía y clínica motora axial (OR=8.7; p<0.001).
Extrayendo una conclusión práctica de este he-
cho, los autores indican que los determinantes
más importantes del subtipo de EP y del pro-
nóstico de la enfermedad son los síntomas no
motores y, especialmente, el estatus cognitivo,
disautonomía y trastorno de la conducta del
sueño REM.
También se ha analizado la evolución de los
marcadores clínicos prodrómicos de la EP
en una cohorte de pacientes con mutacio-
nes GBA (que suelen conferir un carácter
más agresivo a la enfermedad).5 En concreto,
se encuentra que los pacientes con mutaciones
positivas en GBA muestran un deterioro de los
marcadores clínicos consistente con el pródro-
mo de la EP; e, incluso, dentro de este grupo, el
10% parece evolucionar a un ritmo más rápido.
De estos estudios sobre marcadores de la evo-
lución de la enfermedad, según expuso el Dr.
Pagonabarraga, se puede concluir que “los rit-
mos de progresión desde las fases iniciales son
independientes del tratamiento dopaminérgico,
están asociados a cada “clúster” de pacientes y
que se precisa la detección de puntos de corte
desde fases iniciales de la EP”.
En relación con este último aspecto, un
estudio6 presentado en la MSD por el
Dr. Pagonabarraga ha profundizado en
la detección de puntos de corte en tests
cognitivos aceptados internacionalmente
en 91 pacientes con EP de <5 años de
evolución (Figura 3). En primer lugar, se
realizó una distinción entre pacientes con EP
que tenían o no un deterioro cognitivo leve;
posteriormente, e independientemente del
subtipo, trataron de identificar notas de corte
en tests cognitivos de referencia y su asociación
con la disfunción cortical posterior.
Figura 3. Una nueva aproximación para seleccionar a pacientes con elevado riesgo de desarrollar demencia.
34
Así, en pacientes con menos de 5 años de evolu-
ción de su enfermedad, si en el FCSRT-total recall
(memoria) tienen una puntuación ≤33, esto se aso-
cia con la presencia de disfunción cortical posterior
con una sensibilidad del 93% y una especificidad
del 81%. Si en el Boston Naming Test (lenguaje) la
puntuación es ≤46, la sensibilidad para determi-
nar la existencia de disfunción cortical posterior es
del 98%, con una especificidad del 92%. Ya con el
VOSP (para la evaluación de capacidades visuoes-
paciales), se apunta que si la suma de dos ítems
(localización de números con el VOSP y la discri-
minación de la posición) es ≤27, la sensibilidad es
del 86% y la especificidad del 75% para identifi-
car la presencia de una disfunción cortical poste-
rior. Con todo esto, según lo expresó el ponente,
“conseguimos no perdernos en la heterogeneidad
de la EP, facilitando así una medicina más perso-
nalizada, basada en el establecimiento de puntos
de corte para diferentes dominios que permitan
informar sobre el funcionamiento de distintas
partes del cerebro”.
Numerosos estudios presentados en el últi-
mo congreso de la MSD se han centrado en
el trastorno del control de impulso. En uno de
ellos7, con cerca de 2000 pacientes evaluados, y
que tenían un tiempo de evolución de la enferme-
dad de 1,3 años (de media), se encuentra que el
9,7% tenían una adicción a los hobbies (hobbyism).
La identificación precoz de este rasgo puede ser
importante, porque podría advertir sobre el riesgo
elevado de que este paciente pudiese desarrollar
en el futuro adicciones tales como la ludopatía o la
hipersexualidad.
AVANCES EN GENÉTICA Y BIOMARCADORES
En esta línea, también se dio a conocer un es-
tudio8 que trata de predecir el desarrollo de
trastornos de control del impulsos a partir de
un modelo clínico-genético. En una población
de pacientes con EP de novo y sin tratamiento do-
paminérgico se encuentra, después de dos años
de seguimiento, que un 19% tienen algún rasgo
adictivo (medido con el QUIPscreening); en ellos
se analiza su perfil genético, determinándose un
57% de heredabilidad en este rasgo. Además, se
identifican dos genes que muestran una especial
asociación con el desarrollo de las conductas adic-
tivas: OPRK1 y TPH2. Esto coincide con el resul-
tado de otro estudio9, que ha evidenciado como
variantes en el gen TPH2 predicen la aparición de
un trastorno del control de impulsos y se correla-
cionan con un incremento del riesgo de desarrollar
conductas adictivas (marcando la intensidad de la
adicción y su pronóstico).
Junto al TPH2, hay otros genes que ya cuentan
con evidencias suficientes respecto a su impac-
to en diferentes trastornos que pueden apare-
cer en pacientes con EP. Entre ellos, se sabe
que mutaciones en el GBA confieren un riesgo
aumentado de desarrollar demencia durante el
curso de la EP (se incrementa por 6 este riesgo).
Siguiendo esta línea de investigación, en la MDS se
presentó un estudio sobre factores de riesgo
genético para desarrollar demencia y psico-
sis en EP. Tras un análisis del papel de polimorfis-
mos APOE y mutaciones GBA sobre la presencia
de demencia o psicosis en 213 pacientes con EP,
se encuentran un 8,8% de mutaciones GBA y un
21% de APOE4 + 11% APOE2. Las mutaciones en
GBA se asocian a un mayor riesgo de demencia
(OR 8,7, p=0,002), mientras que con APOE4 no se
halla esta vinculación con la demencia (Figura 4).
Las mutaciones en GBA también confieren mayor
riesgo de psicosis (OR 3,5) y, en menor medida, las
mutaciones en APOE4 (OR 2,4).
Un grupo de investigadores alemanes11 mostró
durante el último congreso de la MDS resultados
del estudio de variantes codificantes y no
codificantes de GBA. Con una muestra de
426 pacientes, se concluye que las variantes no
codificantes también confieren un riesgo significativo
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson
35
en el deterioro cognitivo de los pacientes. Se observa,
por lo tanto, una diferencia significativa tanto para
las variantes codificantes como no codificantes.
Este mismo grupo de trabajo alemán12 mostró los
resultados de un estudio llevado a cabo en pa-
cientes con EP (con una media de 5 años de
evolución) sin mutaciones de GBA, pero en
los que se analizaron los procesos de meta-
bolización alterados por GBA. Se observa un
aumento de niveles en plasma de ceramida y de
glucosilceramida, así como una elevación del ratio
ceramida/glucosilceramida. Todo ello, y tras 12 me-
ses de seguimiento, confiere un mayor deterioro a
los 12 meses en la función cognitiva global (MMSE)
+ tests atencionales, ejecutivos + memoria verbal.
Estas evidencias, según destacó el Dr. Pagonaba-
rraga, “no solo ponen el acento en la importancia
de analizar genes de riesgo en EP, sino también en
la necesidad de evaluar marcadores plasmáticos
asociados a genes, que pueden ayudarnos a pre-
decir mejor la evolución de la enfermedad”.
En este ámbito se ha mostrado un estudio13 que
ha evaluado marcadores plasmáticos aso-
ciados a respuesta inmune/inflamatoria. En
142 pacientes con EP asociada a mutaciones en
LRRK2 se ha conseguido discriminar distintos sub-
tipos clínicos en base al perfil inflamatorio; además,
se indica que IL-8, MCP-1, MIP-1-beta y BDNF
son marcadores plasmáticos de progresión EP en
pacientes con mutaciones LRRK2.
El Dr. Javier Pagonabarraga también destacó
otro estudio14 en el que se han tratado
de identificar biomarcadores de EP en el
líquido cerebroespinal (Figura 5). Tras un
análisis basal, a los 6 meses y a los 12 meses en
173 pacientes con EP de reciente diagnóstico,
y comparándolo con 112 controles sanos,
no se aprecian cambios muy importantes en
parámetros como la α-sinucleína (disminución
leve), FosfoTau (incremento leve), Tau total
(estable) y β-amiloide 1-42 (leve incremento).
Esta ausencia de modificaciones importantes
podría explicarse, en parte, por el escaso
tiempo de evolución de la enfermedad en los
pacientes analizados (menos de 5 años). Y es
que, según se ha documentado, es a partir
de los 5 años de evolución de la EP cuando
Figura 4. Mutaciones en el GBA confieren un mayor riesgo de demencia en el curso de la enfermedad de Parkison.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
36
empiezan a evidenciarse modificaciones
sustanciales en estos biomarcadores (con un
aumento especialmente elevado en los niveles
de α-sinucleína y de proteína Tau).
Un trabajo especialmente relevante, firma-
do por Carmona-Abellan et al.15, ha anali-
zado los agregados de alfa-sinucleína de
los nervios simpáticos cardiacos en las si-
nucleinopatías y en sujetos con alteracio-
nes neurológicas, así como su correlación
con la denervación simpática. Se procedió
al estudio de depósito de cuerpos de Lewy en
el sistema nervioso autónomo a nivel de teji-
do cardiaco obtenido de 125 autopsias. Tras
analizar depósitos de α-sinucleína en sistema
nervioso autónomo desde fases pre-motoras,
observan que los agregados de cuerpos de
Lewy siguen una progresión centrípeta desde
el sistema nervioso periférico.
Un paso más en este campo se está dando
desde el ámbito de las técnicas de imagen. Se
están desarrollando moléculas de bajo peso
molecular (Morphomers™) capaces de unirse
a los agregados de α-sinucleína (intraneuronal
+ extraneuronal), generando ligandos capaces
de utilizarse en estudios con PET. Varios Mor-
phomers™ han mostrado una alta y especí-
fica afinidad para agregados intraneuronales
en muestras de cerebros de pacientes con
EP, con especificidad para α-Syn, sin unión
a Tau o amiloide. Presentan buenas caracte-
rísticas farmacocinéticas, con una captación
cerebral rápida y un buen paso de la barrera
hematoencefálica. Este tipo de recurso, como
se presentó en el congreso de la MDS, está
en fase de desarrollo en pacientes con EP
(Figura 6).16
INMUNOTERAPIAS Y NUEVOS FÁRMACOS
También la inmunoterapia ha tenido un papel pro-
tagonista en este congreso, con la difusión de es-
tudios tanto de inmunoterapia pasiva como activa
para las sinucleinopatías.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson
Figura 5. Correlación entre niveles de α-sinucleína oligomérica y total en estadios pre-motor, motor y demencia de la enfermedad de Parkinson.
37
En la inmunización activa se incluyen péptidos
cortos inmunógenos de administración subcutá-
nea que imitan la región C-Terminal α-Syn. Son de
más fácil administración y más baratos, pero re-
quieren buena respuesta inmunógena del pacien-
te. En un estudio fase I se está probando Affiris
(AFFITOPE®), una vacuna testada durante 12 me-
ses en EP avanzada. Se ha mostrado un 50% de
anticuerpos efectivos en sangre periférica (SP) y
líquido cefalorraquídeo (LCR), siendo bien tolerada
y segura. Está en marcha un estudio fase II, doble
ciego con placebo en EP inicial.
Por su parte, la inmunización pasiva se basa en
anticuerpos monoclonales dirigidos contra regio-
nes patógenas. Es un abordaje más costoso, la vía
administración más difícil, pero la eficacia está más
controlada y no depende de la respuesta inmune
del paciente. Hay dos estudios en Fase I (PRX002
y BIIB054), en los que se aprecia una tasa <10%
de efectos secundarios, sin efectos secundarios
graves, con un efecto dosis dependiente de α-Syn.
Se ha iniciado un ensayo clínico aleatorizado en 60
pacientes con EP (NCT021557714) (Figura 7).
Respecto a nuevos tratamientos, el Dr. Pagona-
barraga se mostró especialmente interesado por los
estudios presentados con nilotinib para el tratamien-
to de los cuerpos de Lewy. Se trata de un inhibidor
potente de la actividad de la tirosina cinasa ABL
aprobado por la FDA para leucemia mieloide crónica
a dosis de 600-800 mg/día por vía oral.
Es un activador de los sistemas de autofagia
alterados en la EP a dosis de 100-300 mg/día,
ocasionando la disminución de la densidad de
cuerpos de Lewy y oligómeros de α-Syn patógena.
En un estudio de Pagan et al.17 se registra 1 efecto
secundario grave (infarto agudo de miocardio con
bloqueo aurículo-ventricular), Alucinaciones +/-
delirio, no contabilizándose otros efectos sistémicos
graves. En cuanto a su eficacia, se logra una
disminución de 3,6 puntos en la UPDRS-III a los 6
meses, así como un aumento de 3,85 ptos en el
MMSE a los 6 meses. Se observa un pico de nilotinib
en LCR a las 2 horas de su administración (buen
paso de la barrera hematoencefálica), aumento de
ácido homovanílico a los 2 y 6 meses, y disminución
de α-Syn a los 2 y 6 meses.
Figura 6. Nuevos marcadores de α-sinucleína para el diagnóstico por PET de la enfermedad de Parkinson.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
38
PERSPECTIVA DEL PACIENTE
Durante el congreso de la Sociedad Internacional
de Parkinson y Trastornos del Movimiento también
se han expuesto distintos estudios que tienen en
cuenta la perspectiva del paciente.
Entre ellos, destaca un estudio de Zach et al.18 en
el que se hace una valoración subjetiva/objetiva del
cambio de los diferentes síntomas del parkinsonismo
(temblor vs. rigidez/bradicinesia) en 42 pacientes con
EP de predominio tremórico. Como principal conclu-
sión, se destaca la importancia de valorar el temblor
con distracción mental, así como utilizar esta variable
en estudios de intervención terapéutica.
También se han presentado nuevos resultados
del registro con Duodopa®, GLORIA.19 Se trata
de un estudio multinacional (18 países, 75 centros)
para evaluar los datos de eficacia y seguridad de
este fármaco en la práctica clínica diaria durante
un seguimiento de 24 meses, confirmándose una
mejoría del tiempo “OFF” en 4 horas (de media), En
comparación con la estimulación cerebral profunda
(DBS-STN), se aprecia una eficacia similar (-62,1%
vs., -54,5%, p= 0,830) en relación a las mejorías del
tiempo “OFF” a los 2 y 5 años de seguimiento, aun-
que con DBS-STN se logra una mayor eficacia tanto
en la duración (-66,1% vs., -9,0%; p= 0,004) como
en la intensidad (-68,8% vs., -18,0%; p= 0,014) de
las discinesias durante todo el seguimiento; hay una
mayor frecuencia de complicaciones con Duodopa®
y se produce un mayor deterioro cognitivo (aten-
ción/memoria) con DBS-STN.
Los estudios con ultrasonidos también han
tenido cabida en este congreso, con la pre-
sentación de algunos hallazgos de interés en
cuanto al manejo del temblor.20
Y, finalmente, el Dr. Pagonabarraga quiso resal-
tar un estudio con Safinamida, de Suttrup et
al.21, en el que se han incluido a 5 pacientes
(65±10 años, 11 años evolución) con fluctua-
ciones motoras y discinesias (Figura 8). Se
les administró Safinamida 100 mg / día durante 8
semanas, y se empleó el KinetiGraphTM, un sen-
sor de muñeca capaz de valorar durante 6 días
consecutivos la presencia de bradicinesia, disci-
nesias y Score Global fluctuaciones-discinesias.
Figura 7. Inmunización activa y pasiva en la enfermedad de Parkinson.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson
39
Se objetiva una mejoría de la puntuación disci-
nesias pre-post Safinamida (13,94 à 10,3 ±
7,86) y de la puntuación global de fluctuaciones/
discinesias (14,6 à 11,42). Además, desde la
perspectiva de los pacientes, se encuentra una
mejoría clínicamente relevante en 3/5 pacientes,
que se correlacionó de manera significativa con
la puntuación de fluctuaciones/discinesias.
También se han dado a conocer los resulta-
dos a largo plazo de la eficacia de Safinamida
en el manejo de la depresión de pacientes EP
con fluctuaciones (Figura 9). En base al análisis
post-hoc de los estudios pivotales 016 (24 sema-
nas) y 018 (2 años), se demuestra el beneficio sig-
nificativo que se deriva de la administración de este
fármaco en los trastornos del humor de pacientes
con Parkinson, con una clara mejoría en la escala
de Depresión de Hamilton y en la PDQ-39.
Figura 8. Eficacia de Safinamida, valorada mediante el empleo del KinetiGraphTM, en pacientes con EP con fluctuaciobes y discinesias.
Figura 9. Eficacia a largo plazo con Safinamida en trastornos del humor.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
40
Referencias bibliográficas
1. Rodriguez-Blazquez C, et al. Non-motor symptoms trajectory in Parkinson’s disease: Magnitude and importance of the change. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
2. Knudsen K, et al. Gastrointestinal non-motor symptoms in PD: Correlation between objective markers and subjective symptoms. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
3. Mollenhauer B, et al. Monitoring of 30 marker candidates in early Parkinson disease as progression markers. Neurology. 2016 Jul 12;87(2):168-77.
4. Fereshtehnejad SM, et al. New Clinical Subtypes of Parkinson Disease and Their Longitudinal Progression: A Prospective Cohort Comparison With Other Phenotypes. JAMA Neurol. 2015 Aug;72(8):863-73.
5. Beavan M, et al. Evolution of prodromal clinical markers of Parkinson disease in a glucocerebrosidase mutation positive cohorte. JAMA Neurol. 2015 Feb 1; 72(2): 201–208.
6. Bejr-Kasem H, et al. Screening of posterior cortical dysfunction in early Parkinson’s disease with MCI as an approach to select patients at higher risk for developing dementia. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
7. Swallow DMA, et al. Neuropsychiatric, personality and impulse control disorders in recent onset Parkinson’s disease. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
8. Kraemmer J, et al. Predicting incident impulse control disorder behaviour in Parkinson’s disease patients using a clinical-genetic model. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
9. Legarda I, et al. Impulse control disorder associates with tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene variants in Parkinson’s disease patients subject to dopaminergic therapy. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
10. Oeda T, et al. Genetic risk factors of dementia and psychosis in Parkinson’s disease. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
11. Schulte C, et al. Coding and non-coding glucocerebrosidase variants have an impact on cognitive decline in Parkinson’s disease. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
12. Mielke MM, et al. Plasma ceramides and glucosylceramides predict cognitive decline among cognitively normal Parkinson’s disease patients. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
CONCLUSIONES
• La enfermedad de Parkinson es un campo de estudio que está acaparando mucho interés y en
crecimiento.
• Los esfuerzos se basan principalmente en identificar marcadores clínicos precoces para detectar
cambios en la enfermedad.
• Los avances en el estudio genético de la EP están aportando una información relevante, así como el
análisis de biomarcadores asociados.
• Se cuentan con nuevas técnicas y recursos farmacológicos para intervenir en el paciente con EP,
con un especial interés por fármacos como Safinamida.
• Ya, de cara a un futuro próximo, se espera una verdadera eclosión de terapias no orales, con la
aparición de formulaciones subcutáneas, transdérmicas, sublinguales y/o inhaladas.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
MDS “Hot topics”: Update sobre temas candentes en la enfermedad de Parkinson
41
13. Brockmann K, et al. Inflammatory profile discriminates clinical subtypes in LRRK2-associated PD. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
14. Mollenhauer B, et al. Longitudinal cerebrospinal fluid biomarkers in early Parkinson’s disease and healthy controls. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
15. Carmona-Abellán M, et al. Alpha-synuclein aggre-gates of cardiac sympathetic nerves in synucle-inopathies and neurologically unimpaired subjects. Correlation with sympathetic denervation. 20th Con-gress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
16. Tsika E, et al. Novel PET Tracers of alpha-synuclein for the diagnosis of Parkinson’s disease. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
17. Pagan F, et al. Nilotinib Effects in Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies. J Parkinsons Dis. 2016 Jul 11;6(3):503-17.
18. Zach H, et al. The patient’s perspective: The effect of dopamine on Parkinson symptoms. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
19. Poewe W, et al. Final long-term efficacy results on motor complications1 and on non-motor symptoms and quality of life2 from the GLORIA registry. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
20. Martínez-Fernandez R, et al. MRI guided high-intensity focused ultrasond for the treatment of essential tremor and Parkinson’s disease. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
21. Suttrup I, et al. Effects of safinamide in patients with Parkinson’s disease measured by Parkinson’s KinetiGraphTM. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
22. Cattaneo C, et al. Long-term efficacy of safinamide on mood in Parkinsonian patients with fluctuations. 20th Congress of the International Parkinson and Movement Disorder Society, Berlin, June 2016.
Dr. Javier Pagonabarraga Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
42
Entrevista
“En la enfermedad de Parkinson nos hacen falta fármacos que
se dirijan a más de una diana, y Safinamida es uno de ellos”
¿Qué valoración realiza de este curso?
Ha sido una reunión muy interesante, porque se
han tratado aspectos generales de la enfermedad
de Parkinson: dónde viene, por qué los pacientes
no son todos iguales, cuál es la heterogeneidad,
cuáles son las dificultades para medir la progresión
de la enfermedad… Hemos aprendido muchas co-
sas sobre los síntomas, sobre cómo hacer los en-
sayos clínicos en la enfermedad y sobre el manejo
de situaciones complejas, como son las fluctuacio-
nes y las discinesias.
Y también se han ocupado de nuevas opcio-
nes de tratamiento…
Así es. Nos hemos focalizado en nuevos tratamien-
tos que han salido y, específicamente en Safinami-
da. Hemos empezado a ganar experiencia sobre
cómo se maneja este fármaco, cuál es el paciente
más adecuado, a qué dosis darlo, cómo manejar
los otros fármacos cuando se introduce Safinamida.
También se ha discutido sobre los efectos concre-
tos que se obtienen con el fármaco en casos con-
cretos, lo que ha permitido aumentar nuestro cono-
cimiento sobre su perfil de eficacia y seguridad y, en
definitiva, sobre cómo manejarlo mejor.
Lo que ha quedado claro es que estamos
ante un fármaco con un mecanismo de acción
novedoso, y eso hace que la expectativa sea
importante. En la enfermedad de Parkinson nos
hacen falta fármacos que se dirijan a más de
una diana, y Safinamida es uno de ellos.
Entonces, a pesar de su reciente comerciali-
zación en EP, ¿considera que es un fármaco
que cuenta con una sólida y amplia evidencia
clínica?
Con un fármaco nuevo, a pesar de que sabes
cosas de los ensayos clínicos, siempre existen
nuevas informaciones que van a apareciendo al
ser utilizado en la práctica clínica. Y es que una
cosa es el paciente ideal que se recluta en un en-
sayo clínico y otra es la vida real, donde tienes
pacientes que no hubieran entrado a un ensayo
clínico porque son mayores, porque son hiperten-
sos, porque toman otro fármaco. Sin embargo, y
por lo comunicado en esta reunión, prácticamen-
te estamos reproduciendo los resultados de los
ensayos clínicos con Safinamida en una situación
de práctica clínica real.
¿Le llama algo especialmente la atención?
Estamos confirmando que es un fármaco muy
seguro. En este foro se han presentado muchos
casos clínicos y llama la atención que no se han
comunicado problemas relevantes asociados a
su uso. Ya se veía en los ensayos clínicos que
es un fármaco que se tolera muy bien, pero aho-
ra la experiencia nos demuestra que es cierto. Algún paciente puede inicialmente presentar un
aumento de discinesias que, en general, siem-
pre se controlan reduciendo la dosis de los otros
fármacos o adaptando la dosis de Safinamida.
Dr. Jaime KulisevskyHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
43
Dr. Jaime KulisevskyHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Hablando de dosis…Es un tema que ha salido
en muchas discusiones de este curso
Creo que ha quedado claro que la dosis reco-
mendada es la de 100 mg y que la dosis de 50
mg es una dosis de transición. Por supuesto,
hay pacientes que pueden ya sentirse bien y
mejorar mucho con la dosis de 50, pero la que
da más confianza en el sentido del efecto a lar-
go plazo es la dosis de 100 mg.
¿Y qué perfil de paciente puede beneficiarse
más del uso de Safinamida?
No hay un perfil único, sino que este fármaco
puede beneficiar a muchos pacientes
siempre y cuando tengan fluctuaciones, que
pueden ir desde fluctuaciones muy ligeras
hasta fluctuaciones importantes, o pacientes
que ya están bajo tratamiento con otros
fármacos e incluso con técnicas avanzadas.
Se han presentado casos en los se ha utilizado con
éxito en pacientes que habían sido sometidos a
cirugía para el Parkinson o que tomaban levodopa
por vía intestinal, demostrándose que la adición del
fármaco suponía una mejoría adicional. Por tanto, el candidato ideal parece ser aquella persona
con EP y con fluctuaciones, independientemente
de su edad y casi también independientemente
de todos los otros fármacos que tome, lo cual
hace que este fármaco tenga un interés muy
particular.
¿Y qué opina de los indicios que existen so-
bre el posible beneficio de Safinamida en las
complicaciones no motoras de la EP?
Estamos comprobando que, aparte de su efica-
cia en el manejo de los síntomas motores de la
EP, Safinamida consigue un buen control de im-
portantes síntomas no motores, como el dolor,
el sueño, otros parámetros básicos de la calidad
de vida,…
Entonces, ¿satisfecho con los resultados de
esta reunión?
Sí, muy satisfecho. Todos los asistentes se han
mostrado contentos, tanto por el contenido como
por el formato. No hemos usado toda la reunión
para hablar del fármaco, ya que la mayoría de las
ponencias han sido sobre temas que no hacían
referencia a Safinamida sino a otros temas de mu-
cha actualidad y controversia en la enfermedad de
Parkinson. Sería estupendo que este tipo de reu-
nión, con este formato, se pueda repetir anualmen-
te. Los neurólogos interesados en enfermedad de
Parkinson estaríamos encantados.
Referencias: 1. Borgohain R, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014 Feb;29(2):229-37. 2. Borgohain R, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Study of Safinamide as Add-on to Levodopa in Mid to Late Parkinson’s Disease. Move Disord. 2014; 29(10):1273-80. 3. Kulisevsky J. Emerging Role of Safinamide in Parkinson’s Disease Therapy. Eur Neurol Rev. 2014; 9(2):1-8.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Xadago 50 mg comprimidos recubiertos con película. Xadago 100 mg comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película de Xadago 50 mg contiene Safinamida metansulfonato, equivalente a 50 mg de Safinamida. Cada comprimido recubierto con película de Xadago 100 mg contiene Safinamida metansulfonato, equivalente a 100 mg de Safinamida. Para consultar la lista completa de
excipientes, ver Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película (comprimido) Xadago 50 mg: Comprimidos recubiertos con película de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 7 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “50” en un lado. Xadago 100 mg: Comprimidos recubiertos de color naranja a cobre, redondos, bicóncavos, de 9 mm de diámetro, con brillo metálico, marcados con un “100” en un lado. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Xadago está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson (EP) idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de Levodopa (Levodopa) sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Posología y forma de administración Posología El tratamiento con Xadago se debe iniciar con 50 mg diarios. Esta dosis diaria se puede incrementar a 100 mg/día en función de las necesidades clínicas del paciente. Si se olvida de tomar una dosis, se debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual. Pacientes de edad avanzada No es necesario modificar la dosis en pacientes de edad avanzada. Existe una experiencia limitada en la administración de Safinamida en pacientes mayores de 75 años. Insuficiencia hepática El uso de Xadago está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada se recomienda la dosis más baja de 50 mg/día. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver Advertencias y precauciones de empleo). Insuficiencia renal No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Safinamida en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Vía oral. Xadago se debe tomar con agua. Xadago se puede tomar con o sin alimentos. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la lista de excipientes. Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver Advertencias y precauicones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tratamiento concomitante con petidina (ver Advertencias y precauicones especiales de empleo e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Posología y forma de administración). Uso en pacientes con albinismo, degeneración retiniana, uveítis, retinopatía hereditaria o retinopatía diabética proliferativa grave (ver Advertencias y precauicones especiales de empleo). Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencia general En general, Xadago se puede utilizar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a la menor dosis eficaz, con precaución debido a los síntomas serotoninérgicos. En concreto, se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina. Si el tratamiento concomitante es necesario, estos medicamentos se deben utilizar en dosis bajas (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Debe haber transcurrido un periodo de reposo farmacológico de los ISRS administrados previamente correspondiente a cinco semividas antes de empezar el tratamiento con Xadago. Debe haber transcurrido un mínimo de 7 días entre la interrupción de Xadago y el inicio del tratamiento con los inhibidores de la MAO o petidina (ver Contraindicaciones e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Insuficiencia hepática Se debe iniciar con precaución el tratamiento con Xadago en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Si la insuficiencia hepática del paciente progresa de moderada a grave, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago (ver Posología y formade administración y Contraindicaciones). Posibilidad de degeneración retiniana en pacientes con presencia o historial previo de trastorno retiniano Xadago no se debe administrar a pacientes con antecedentes oftalmológicos que puedan aumentar el riesgo de efectos potenciales para la retina (por ejemplo, pacientes albinos, antecedentes familiares de trastorno retiniano hereditario, retinitis pigmentaria, cualquier retinopatía activa o uveítis), ver Contraindicaciones. Trastornos del control de impulsos (TCI) Los trastornos del control de impulsos se pueden presentar en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos y/o tratamientos dopaminérgicos. En algunos informes sobre TCI, se ha observado también con el uso de inhibidores de la MAO. El tratamiento con Safinamida no se ha asociado a ningún incremento en la aparición de TCI. Se debe informar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los síntomas conductuales de los TCI que se han observado en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la MAO, incluidos casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo, y de compras y gastos compulsivos. Efectos adversos dopaminérgicos Safinamida utilizada como complemento de la levodopa puede potenciar los efectos adversos de la levodopa y puede agudizar la disquinesia previa, lo cual puede hacer necesario una disminución de la levodopa. Este efecto no se observó cuando se utilizó Safinamida como complemento de agonistas de los receptores de la dopamina en los pacientes con EP en fase inicial. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas in vivo e in vitro Inhibidores de la MAO y petidina Xadago no se debe administrar con otros inhibidores de la MAO (incluidos moclobemida), ya que puede haber un riesgo de inhibición no selectiva de la MAO que puede derivar en una crisis hipertensiva (ver Contraindicaciones). Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO. Dado que puede ser un efecto de clase, la administración concomitante de Xadago y petidina está contraindicada (ver Contraindicaciones). Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de inhibidores de la MAO y medicamentos simpatomiméticos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de Safinamida, la administración concomitante de Xadago con simpatomiméticos, como los presentes en descongestivos nasales y orales o medicamentos para el resfriado que contienen efedrina o pseudoefedrina se debe realizar con precaución (ver Advertencias y precauciones de empleo). Dextrometorfano Se han notificado interacciones de medicamentos derivadas del uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. En vista de la actividad inhibidora de la MAO de Safinamida, no se recomienda la administración simultánea de Xadago con dextrometorfano. Si el tratamiento concomitante es necesario, se debe utilizar con precaución (ver Advertencias y precauciones de empleo). Antidepresivos Se debe evitar el uso concomitante de Xadago con fluoxetina o fluvoxamina (ver Advertencias y precauciones de empleo). Esta precaución se basa en la aparición, aunque rara, de reacciones adversas graves (por ejemplo, síndrome serotonínico), que se han producido al utilizar ISRS y dextrometorfano con inhibidores de la MAO. Si el uso concomitante de estos medicamentos es necesario, se debe realizar con la dosis mínima efectiva. Antes de iniciar el tratamiento con Xadago, se debe considerar un periodo de reposo farmacológico correspondiente a 5 semividas del ISRS. Se han notificado reacciones adversas graves derivadas del uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos e inhibidores de la MAO (ver Advertencias y precauciones de empleo). En vista de la actividad inhibidora reversible y selectiva de la MAO tipo B de Safinamida, se pueden administrar antidepresivos, pero a las dosis mínimas necesarias. Interacciones entre Safinamida y tiramina Los resultados de tres estudios que supusieron un reto, un estudio con tiramina intravenosa y dos estudios con tiramina oral a corto plazo, junto con los resultados del control de la tensión arterial posprandial en el domicilio de pacientes con EP, no detectaron ninguna elevación clínicamente importante de la tensión arterial. Tres estudios terapéuticos realizados en pacientes con EP sin restricción de tiramina tampoco detectaron ninguna evidencia de potenciación de tiramina. Por lo tanto, Xadago se puede utilizar con seguridad y sin ninguna restricción con respecto a la dieta con tiramina. Interacciones farmacocinéticas in vivo e in vitro No se produjeron efectos en el aclaramiento de Safinamida en pacientes con EP que recibieron Safinamida como complemento a la Levodopa crónica y/o los agonistas dopaminérgicos. El tratamiento de Safinamida no modificó el perfil farmacocinético de la Levodopa en combinación con otros medicamentos. En un estudio de interacción farmacológica in vivo realizado con ketoconazol, no hubo ningún efecto clínicamente significativo en los niveles de Safinamida. Los estudios realizados en humanos de evaluación de interacción de Safinamida con sustratos de CYP1A2 y CYP3A4 (cafeína y midazolam), no demostraron ningún efecto clínicamente significativo en el perfil farmacocinético de Safinamida. Esto concuerda con los resultados de las pruebas in vitro, en las que no se observó inhibición ni producción significativa del CYP. Se demostró que las enzimas del CYP juegan un papel poco importante en la biotransformación de la Safinamida. Safinamida puede inhibir transitoriamente la BCPR in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacciones medicamentosas con diclofenaco en humanos, no se observaron interacciones significativas. Por lo tanto, no son necesarias precauciones cuando se administra Safinamida con otros medicamentos sustratos de la BCPR (por ejemplo, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacino, metotrexato, topotecán, diclofenaco o gliburida). Safinamida se elimina casi exclusivamente mediante el metabolismo, en su mayoría debido a amidasas de alta capacidad que aún no se han caracterizado. La Safinamida se elimina sobre todo a través de la orina. En los microsomas hepáticos humanos (MHH), parece que el CYP3A4 cataliza el paso de N-desalquilación, ya que el ketoconazol inhibió el aclaramiento de Safinamida en los MHH en un 90 %. En la actualidad no se conocen medicamentos comercializados que provoquen interacciones farmacológicas clínicamente significativas a través de la inhibición o la producción de enzimas de las amidasas. Safinamida inhibe la OCT1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes en vena porta. Así pues, se debe tener precaución cuando Safinamida se administra de forma conjunta con medicamentos que son sustratos de la OCT1 y tienen una T
máx similar a Safinamida (2 horas) (p.e., metformina, aciclovir, ganciclovir) ya que, como consecuencia, la exposición a dichas sustancias puede verse incrementada. El metabolito NW-1153 es un sustrato de OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Los medicamentos inhibidores de OAT3 administrados de forma concomitante con Safinamida pueden reducir la depuración de NW-1153 y, por tanto, aumentar la exposición sistémica. La exposición sistémica de NW 1153 es baja (1/10 de Safinamida original). Es muy probable que este crecimiento no tenga relevancia clínica, dado que NW 1153, el primer producto de la vía metabólica, se transforma posteriormente en metabolitos secundarios y terciarios. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil No se debe administrar Xadago a mujeres en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos adecuados. Embarazo No se dispone de datos clínicos de exposición a Safinamida en embarazadas. Estudios con animales han mostrado reacciones adversas de la exposición a Safinamida durante el embarazo o la lactancia. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con Safinamida. No se debe administrar Xadago durante el embarazo. Lactancia Se prevé que Safinamida se excrete en la leche, ya que se han detectado reacciones adversas en crías de rata expuestas al fármaco a través de la leche. No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Xadago no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia. Fertilidad Los estudios con animales indican que el tratamiento con Safinamida está asociado a reacciones adversas en la función reproductora de ratas hembra y la calidad del esperma. La fertilidad de ratas macho no se ve afectada. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Xadago sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los pacientes deben tener precaución a la hora de utilizar máquinas peligrosas, incluidos vehículos con motor, hasta que estén seguros de que Xadago no les afecta negativamente. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad El perfil global de seguridad de Xadago se basa en el programa de desarrollo clínico aplicado a más de 3000 sujetos, de los que 500 se trataron durante más de 2 años. Se sabe que con el uso concomitante de ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO se producen reacciones adversas graves, como crisis hipertensivas (hipertensión arterial, síncope), síndrome maligno por neurolépticos (confusión, sudoración, hipertonía, hipertermia y aumento del nivel de creatina-cinasa), síndrome serotonínico (confusión, hipertensión, rigidez muscular, alucinaciones) e hipotensión. Con los inhibidores de la MAO, se han notificado interacciones farmacológicas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Trastornos del control de impulsos: la ludopatía, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras y los gastos compulsivos, la hiperfagia y comer compulsivamente se pueden manifestar en los pacientes a los que se les está administrando un tratamiento con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos. Tabla de reacciones adversas La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas que se notificaron en estudios clínicos en los que se consideró que los efectos adversos estaban relacionados. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia mediante las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Sistema de clasificación de órganos Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes RarasInfecciones e infestaciones Infección urinaria Bronconeumonía, forúnculo, nasofaringitis, piodermia, rinitis, infección dental, infección víricaNeoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) Carcinoma basocelular Acrocordón, nevus melanocítico, queratosis seborreica, papiloma cutáneo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia, leucocitopenia, alteración de los glóbulos rojos Eosinofilia, linfocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, hipercolesterolemia, hiperglucemia Caquexia, hiperpotasiemia
Trastornos psiquiátricos InsomnioAlucinaciones, depresión, sueños anormales, ansiedad, estado de confusión, inestabilidad afectiva, aumento de la libido, trastorno psicótico, agitación, trastornos del sueño
Compulsiones, delirio, desorientación, ilusiones, comportamiento impulsivo, pérdida de libido, pensamientos obsesivos, paranoia, eyaculación precoz, ataques de sueño, fobia social, ideas de suicidio
Trastornos del sistema nervioso Discinesia somnolencia, mareos, cefaleas, Parkinson
Parestesia, trastorno del equilibrio, hipoestesia, distonía, malestar cefálico, disartria, síncope, trastorno cognitivo
Coordinación anormal, trastornos de la atención, disgeusia, hiporreflexia, radiculitis, síndrome de las piernas inquietas, sedación
Trastornos oculares Catarata Vista nublada, escotoma, diplopía, fotofobia, trastorno de la retina, conjuntivitis, glaucoma
Ambliopía, cromatopsia, retinopatía diabética, eritropsia, hemorragia ocular, dolor ocular, edema del párpado, hipermetropía, queratitis, aumento del lagrimeo, ceguera nocturna, edema de papila, presbicia, estrabismo
Trastornos del oído y del laberinto VértigoTrastornos cardíacos Palpitaciones, taquicardia, bradicardia sinusal, arritmia Infarto de miocardioTrastornos vasculares Hipotensión ortostática Hipertensión, hipotensión, varices Espasmo arterial, arterioesclerosis, crisis hipertensiva
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos, disnea, rinorrea Broncoespasmo, disfonía, dolor bucofaríngeo, espasmo bucofaríngeo
Trastornos gastrointestinales NáuseaEstreñimiento, dispepsia, vómitos, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, hipersecreción salival, reflujo gastroesofágico, aftas
Úlcera gastroduodenal, peristaltismo, hemorragia digestiva alta
Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis, prurito generalizado, reacción fotosensible, eritema Alopecia, ampolla, dermatitis de contacto, dermatosis, equimosis, queratosis liquenoide, sudores nocturnos, dolor cutáneo, trastornos de pigmentación, psoriasis, dermatitis seborreica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Lumbago, artralgia, espasmos musculares, hipertonía, dolor en las extremidades, debilidad muscular, sensación de pesadez
Espondiloartritis anquilosante, dolor lumbar, inflamación articular, dolor osteomuscular, mialgia, dolor de cuello, osteoartritis, ganglión
Trastornos renales y urinarios Nicturia, disuria Urgencia miccional, poliuria, piuria, disuria inicial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Disfunción eréctil Adenoma de próstata, trastorno mamario, dolor mamario
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Paresia, astenia, alteración de la marcha, edema periférico, dolor, sensación de calor
Disminución del efecto del fármaco, intolerancia al fármaco, sensación de frío, malestar general, fiebre, xerosis
Exploraciones complementarias
Disminución de peso, aumento de peso, aumento del nivel de creatina cinasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bicarbonato en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, intervalo QT prolongado, prueba de función renal con resultado anormal, análisis de orina anormal, aumento de tensión arterial, disminución de tensión arterial, diagnóstico anormal de procedimiento oftálmico
Disminución del nivel de calcio en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución del nivel de colesterol en sangre, aumento de la temperatura corporal, soplo cardiaco, resultado de ergometría anormal, disminución del nivel de hematocrito, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del ratio normalizado internacional, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento del nivel de lipoproteínas de muy baja densidad
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Caída Fractura en el pie Contusión, embolia grasa, traumatismo craneal, lesiones bucales, lesiones esqueléticas
Circunstancias sociales Apuestas
Descripción de reacciones adversas seleccionadas al medicamento La discinesia fue la reacción adversa más frecuente notificada en los pacientes que recibieron tratamiento con Safinamida junto con Levodopa sola o en combinación con otros tratamientos antiparkinsonianos. La discinesia se produjo en las fases tempranas del tratamiento. Se notificó como “grave”, lo que llevó a la interrupción del tratamiento en unos cuantos pacientes (1,5 % aproximadamente). No requirió la reducción de la dosis en ningún paciente. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Sobredosis En un paciente sospechoso de consumir más de la dosis prescrita de 100 mg/dia durante un mes, se notificaron síntomas de confusión, somnolencia, olvidos y pupilas dilatadas. Los síntomas desaparecieron al interrumpir el medicamento, sin dejar secuelas. El patrón previsto de eventos o síntomas tras una sobredosis intencionada o accidental de Xadago estaría relacionado con su perfil farmacodinámico: Inhibición de la MAO tipo B con inhibición dependiente de la actividad de los canales de Na+. Entre los síntomas de una inhibición excesiva de la MAO tipo B (aumento del nivel de dopamina) se incluyen hipertensión, hipotensión postural, alucinaciones, agitación, náuseas, vómitos y discinesia. No existe ningún antídoto contra Safinamida ni ningún tratamiento específico para la sobredosis de Safinamida. Si se produce una sobredosis importante, se debe interrumpir el tratamiento con Xadago. Se debe administrar un tratamiento complementario según prescripción facultativa. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina; Crospovidona tipo A; Estearato de magnesio; Sílice coloidal anhidra Recubrimiento: Hipromelosa; Polietilenglicol 6000; Dióxido de titanio (E171); Óxido de hierro rojo (E172); Mica (E555) Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 30 meses Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase Blísteres de aluminio/PVC/PVDC de 14, 28, 30, 90 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases . Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Zambon S.p.A. Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italia Tel: +39 02 665241 Fax: +39 02 66501492 e-mail: [email protected] NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/14/984/001 - 008 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 24 de febrero de 2015 Presentaciones y precios: XADAGO 50 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos: PVL: 84.-€; PVP: 126,09.-€; PVPiva 131,13.- € XADAGO 100 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos: PVL: 84.-€; PVP: 126,09.-€; PVPiva 131,13.- € Medicamento sujeto a prescripción médica. Para más información consulte la ficha técnica completa en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Dos vías hacia el control
en la enfermedad de Parkinson3
¡Innovación terapéutica!
, como tratamiento complementario a
una dosis estable de Levodopa, mejora y mantiene
a largo plazo la calidad de vida de los pacientes con
enfermedad de Parkinson2-3
Safinamida, una molécula única con un mecanismo de acción
dual innovador (dopaminérgico y no dopaminérgico)3
1 ofrece un control equilibrado de síntomas motores y
complicaciones motoras1-2
ofrece el control de la enfermedad de Parkinson a corto
plazo manteniéndose los beneficios a largo plazo1-2
es bien tolerado1-2
2
3
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
MEJORANDO EL BIENESTAR DEL PACIENTE A LARGO PLAZO1-2
46
CON EL PATROCINIO DE ENTIDAD PROVEEDORA
AVALADO POR
Xadago-separata-sept.indd 34 6/9/16 12:07
FEB
’17
P67
86