respuesta inmunitaria humoral · ¿por qué decimos que es una respuesta ... ¿qué pasa la 2da....

Respuesta Inmunitaria humoral (continuación)

Dra. Claudia Lützelschwab

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

C. M. Lützelschwab, 2012

¿Cómo se genera la respuestra inmunitaria humoral? ¿Por qué decimos que es una respuesta específica? ¿Qué células participan? ¿Cuáles son los efectores en este tipo de respuesta? ¿Por qué decimos que hay memoria inmunitaria? ¿Qué pasa la 2da. vez que entra el mismo Ag? ¿Hay Ag que generan una respuesta humoral diferente? ¿Cómo son los anticuerpos?¿Qué funciones cumplen?


Transporte y presentación de Ag


Una CPA “muestra” en su superficie varios péptidos Diferentes en varias moléculas MHC diferentes

Moléculas MHC

Célula presentadora de Ag

Péptidos derivados del

procesamiento

Activación de diferentes linfocitos Th (diferentes especificidades) C. M. Lützelschwab, 2012

Linfocito B

L B

LTh2 efector

Plasmocito

Activación y diferenciación de LB

en células productoras de Ac

IL-4, IL-5, etc

LTh efectores

Linfocitos T (LTh)

Célula presentadora de Ag

¿Qué células participan?



Los Linfocitos CD4+ vírgenes (Th0) dan origen a dos subpoblaciones

IL-2 TNFα IFN-γ

Linfotoxina

IL-4 IL-5 IL-10 IL-13

Th0

Th1 Th2

Ag + IL-12 Ag + IL-4 LT

Colaborador virgen

Respuesta mediada por células

Respuesta humoral


Sitio de unión de factor de C’

Sitio de unión a membranas Sitio de unión a membranas

Cadena pesada

Dominio Ig

Antígeno Inmunoglobulinas

Cadena Liviana


IgA (dímero)

cadena J

cadena J

IgM (pentámero)

Isotipos de Igs

IgG IgD IgE



Funciones Biológicas de los

diferentes isotipos de anticuerpos Receptor Fc

Fagocito

NK

Receptor ↑afinidad IgE

Anticuerpos

Eosinófilo

Microrganismo

LB

Receptor C3b

Neutralización de microorg.

y toxinas

Opsonización y Fagocitosis de

microorganismos.

Citotoxicidad mediada por anticuerpos.

Lisis de microrganismos.

Fagocitosis de microorganismos

Opsonizados por el Complemento

Inflamación

Activación del complemento (via clásica)

IgG IgM IgA

IgG

IgG, IgE, IgA

IgG, IgM


Producción de inmunoglobulinas en mucosas

Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT)

M.A.L.T. Tejido Linfoide

Organizado (O-MALT)

INDUCTOR

Anillo de Waldeyer (Adenoides, Tonsilas), F. bronquiales,

placas de Peyer, etc.

Tejido Linfoide Difuso

(D-MALT)

EFECTOR/ MEMORIA

Linfocitos Intraepiteliales (IEL) Linfocitos de LP


VL Lámina Propia

Placa de Peyer

Domo

Célula M

B

T T

CG

Luz Intestinal

Pared intestinal

Epitelio Asociado a Folículo


Células M

Célula M

Célula dendrítica

Mφ

Linfocitos

Domo


Conducto Torácico

LN Regional

Sistema Linfoide Común de las Mucosas

Tejido Glandular Intestino

Glándula Mamaria Tracto Respiratorio Tracto Urogenital Sangre

Intestino Placa de Peyer


Producción de IgA secretoria

Receptor poli-Ig

IL-5 IL-6

IEL LTγδ

T

T T

LP

Lumen

Componente secretorio



Respuesta inmunitaria mediada por células

Inmunidad mediada por células

Intracelulares fagocitados

Intracelulares citoplasmáticos

L Th1 CTL

Células (LT) Células (LT)

Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados

Lisan células infectadas y eliminan

la infección

Inmunidad humoral

Microorganismo

Linfocitos involucrados

Mecanismos efectores

Funciones

Extracelular

L B

Secreción de Abs

Suero y otros líquidos

Bloquean y eliminan microrg

extracelulares


Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos.

Actúa contra de los microrganismos intracelulares, (virus, algunas bacterias y parásitos)

Induce la destrucción del microrganismo dentro de los fagocitos Induce la muerte de las células infectadas o tumorales (apoptosis).

Respuesta inmunitaria mediada por células


CD4+: linfocitos T cooperadores

(colaboradores, de ayuda o “Helper”)

CD8+: linfocitos T citotóxicos

Ambos presentan el receptor para Ag TCR pero reconocen epitopes secuenciales en diferentes moléculas MHC

Relación CD4+ : CD8+ = 2 : 1

Subpoblaciones de Linfocitos T (LT)


Procesamiento y presentación de antígeno

Presentación de antígeno a

CTL (LTc)

Presentación de Ag a Th0, Th1

y Th2

VIA ENDÓGENA

VIA EXÓGENA

Microorg. Extracelular

Fagosoma

MHC I MHC II


Célula Presentadora de Antígeno


Diferentes subpoblaciones LT colaboradores (Th CD4+)

IL-2 TNFα IFN-γ

Linfotoxina

IL-4 IL-5 IL-10 IL-13

Th0

Th1 Th2

Ag + IL-12 Ag + IL-4

Th1 y Th2 se “inhiben” recíprocamente

LT Colaborador

virgen

(-)


Estimula la producción de IFNγ

Cél. dendrítica

Presentación de Ag Activación

Microrganismos

MΦ

Interleuquina 12 (IL-12)

LT CD4+ virgen (Th0)

Actividad citotóxica

Activación de MΦ Lisis celular


Producción de IL-12

Microrganismos CPA LT CD4+

(Th0)

IL-12 Proliferación y diferenciación

Activación de MΦ (aumenta potencial

microbicida)

Opsonización y fagocitosis

Ac opsonizantes y activadores de C´

Activación de neutrófilos (aumenta potencial

microbicida)

Receptor para Fc

Funciones del Th1: Activación de Mφ

Th1

Producción de Acs

Activación de Neutrófilos


La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas

Fagolisosoma

Oxidasa

iNOS Arginina

Lisis de microrganismos

fagocitados mediante ROS y NO


mediante enzimas lisosomales



Activación de Macrófagos

Respuesta de MΦ activados

MΦ con microrganismos en fagolisosomas

Th1 Efector


fagocitados

Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas)

Aumento de la expresión de MHC II y moléculas

coestimulatorias

Pertenecen a la línea de los LT encargados de las funciones efectoras de la inmunidad celular.

Eliminan células infectadas por microorganismos intracelulares.

Se les llama comúnmente CD8+, por la presencia del receptor de membrana CD8.

Linfocitos T citotóxicos (CTL)


Inducción

Reconocimiento de Ag en órg. Linfoides 2º

Multiplicación y diferenciación

de LTc

CTL diferenciados en circulación

Th1 (CD4+) efectoras CTL

(CD8+)

LT CD4+

LT CD8+

Desarrollo de LT efectores


~5 días

LT Th1 “dan autorización” a las CPA para activar a los CTL

LT CD4+ aumentan la capacidad de las CPA para estimular la diferenciación de CTL

CTL CTL diferenciados LT CD4+

Citoquinas (IL-2)


Inducción

Migración CTL a la periferia

Funciones efectoras del LTc

Reconocimiento de Ag en órg. Linfoides 2º

Multiplicación y diferenciación de

LTc

LTc diferenciados en

circulación

Encuentro con células infectadas

en la periferia

Activación de LTc efectores

Th1 (CD4+) efectoras

LTc (CD8+)

LT CD4+ LT

CD8+

Cél. con microrganismos intracelulares

Activación de MΦ >> Lisis de microrganismos

fagocitados

Lisis de célula blanco

por LTc

Desarrollo de LT efectores


CTL

Cél. Blanco

Reconocimiento de Ag

Activación de LTc

Exocitosis de gránulos

Separación de células

Muerte de célula blanco

CTLs (LTc): Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag sobre mMHC I

Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag

Dos mecanismos de lisis: Perforinas y granzimas

Fas-FasL


AMBOS MECANISMOS INDUCEN

APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA

Célula NK

Célula infectada con virus Lisis de célula

infectada

Las células NK (Inm. Innata) también están involucradas en la respuesta inmunitaria celular


Inhibidores

Activadores

Receptores NK


Receptor Fc para IgG

Receptor MICA y MICB (Stress)

Receptor para MHC I

Receptor inhibidor estimulado

A

La activación de NK resulta de un balance entre señales de

activación e inhibición

Receptor de

activación

Ligando para NK

Célula normal

Receptor Inhibitorio

Complejo MHC+péptido

propios

NK no activada, no hay lisis

celular

NK NK


Receptor inhibidor no estimulado

La activación de NK resulta de un balance entre señales de

activación e inhibición

Célula infectada con virus

(mMHC I negativo)

Inhibición de la expresión de mMHC I

NK activadas Lisis de la

célula infectada

NK NK


Mecanismos de lisis celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos

(CTL y NK)

Exocitosis

Entrada de perforinas y granzimas

Activación

de caspasas

Apoptosis

Perforinas Granzimas Serglicina

Cél. Blanco

Endocitosis de granzimas y entrada al

citoplasma via perforinas

Activación apoptosis

Apoptosis de la célula blanco



Granzimas Célula NK

Célula Blanco

Gránulo NK

Gránulo NK

Gránulo conteniendo granzimas y perforinas

Célula NK

Célula Blanco

Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL FasL en los CTL interactúa

Con Fas sobre las células blanco

Apoptosis de la célula blanco CTL

Mecanismos de lisis celular: interacción de receptores Fas y FasL

(CTL y NK)


Mecanismos de lisis celular: Citotoxicidad mediada por Ac

(NK)

Las NK lisan células

recubiertas de Acs,

uniéndose a la porción Fc de

éstos

Epitope de superficie

Célula blanco Lisis de la célula recubierta de Ac


Citotoxicidad mediada por Ac



Tolerancia periférica

Sistema immunitario adaptativo: linfocitos B y T

Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente

Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad al azar)

Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que resulten específicas para

componentes propios

¿Por qué no atacan tejidos propios?


Ag Extraño:

Respuesta Inmunidad No Respuesta Tolerancia

Ag Propio:

Respuesta Autoinmunidad No respuesta Autotolerancia

Consecuencias del reconocimiento de antígenos


Tolerancia Inmunológica

Es la ausencia de respuesta immunitaria. En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios. La tolerancia es específica y de larga duración

En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de un individuo normal tolera sus componentes propios a

lo largo de toda su vida


Precursor Linfoide

Timocitos (LT inmaduros)

Auto Ag sobre CPA

tímicas

Maduración de clones no

específicos para auto Ag presentes

en el timo

TOLERANCIA CENTRAL: eliminación de LT autoreactivos por

apoptosis

Órganos Linfoides primarios

(timo)



Maduración de clones no

específicos para auto Ag presentes en el

timo

LT maduros

Auto Ag en tejidos periféricos

Órganos Linfoides secundarios

Ag extraño

Respuesta inmunitaria

TOLERANCIA PERIFÉRICA: deleción clonal o anergia de LT

autoreactivos



Mecanismos de tolerancia periférica:

Inactivación funcional o anergia Inactivación funcional de los Linfocitos T o B que los hace incapaces de suscitar una respuesta inmune a un antígeno.

Muerte celular inducida por la activación Inducción de apoptosis por agregación celular e interacción con FAS/FASL entre las células activadas.

Supresión por LT reguladores/supresores Subpoblación especializada de linfocitos T que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario.


Inactivación funcional o anergia

Respuesta normal

Coestimula- ción

Reconocimiento de Ag con coestimulación

Proliferación y diferenciación LT

Anergia clonal

Reconocimiento

LT virgen

Efectores

Respuesta

Sin Co estimulación

Reconocimiento de Ag sin coestimulación

Reconocimiento con interacción B7-CTLA-4

Anergia LT Restimulación


Muerte celular inducida por la activación (apoptosis)

Receptores de muerte

Reconocimiento Respuesta

Expresión de FasL/Fas

Apoptosis LT

activado


Células T reguladoras o supresoras Reconocimiento Respuesta

Respuesta normal

Supresión

Proliferación y diferenciación de LT

Inhibición de activación

Inhibición de funciones efectoras

LT efector

LT virgen CPA

LT supresor

Timo


Tolerancia Oral

Es la falta de respuesta inmune fisiológica contra antígenos provenientes del alimento y de la flora normal.

Antígenos solubles administrados oralmente inducen tolerancia específica a nivel sistémico



Tolerancia Oral: Mecanismos Propuestos

Intestino

Tr1 y Th3 supresores

TH3

Presentación por

cél. Epiteliales Intestinales

sin coestimulación

TGFβ -

TH

Supresión Anergia

T

CD del Domo

TH

Expresión de FasL/Fas

Eliminación clonal


Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad

Dosis Óptima (variable) Alta Persistencia Corta Prolongada (repetida) Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica intravenosa, oral ausente en órganos linf. Presente en órganos linf. primarios primarios Presencia de Ag+adyuv >> estimula Th Ag-adyuv >> no responde Adyuvantes CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol. coestimulatorias coestimulatorias

Inmunogenicidad Tolerogenicidad


respuesta inmunitaria humoral · ¿por qué decimos que es una respuesta ... ¿qué pasa la 2da....

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