rechazo humoral crónico renal

RECHAZO HUMORAL CRÓNICO DEL INJERTO

RENAL

MED .RESIDENTE: HEMER CALDERON ALVITES HNGAI- ESSALUD-2017

AGENDA

1. INTRODUCCION2. DEFINICION3. EPIDEMIOLOGIA4. FISIOPATOLOGIA5. DIAGNOSTICO6. TRATAMIENTO.

1.- INTRODUCCION

• RHC manifestación clínico-patológica de lesión crónica activa del injerto , resultado del Ac. dirigido por el donante.

• El diagnóstico es complicado por múltiples factores , dos grupos: por mecanismos inmunológicos (celulares o humorales) y no inmunológicos; senilidad del donante, isquemia crónica, toxicidad medicamentosa, HTA, DM, arteriosclerosis.

• Es importante determinar las características histopatológicas del RC para el PRONOSTICO.

M.R. Weir and E.V. Lerma (eds.), Kidney Transplantation: Practical Guide to Management, Springer Science+Business Media New York 2014

2.- DEFINICION

Celular•Inflamación intersticial y frecuentemente tubulitis•Fibrosis intersticial y atrofia tubular•Arteriopatía del trasplante

Humoral•Duplicación de las membranas basales (glomerular y tubular)•Capilaritis•C4d: 70% negativo y 30% positivo•Señales moleculares endoteliales

Rechazo renal crónico

Mecanismos efectores de respuesta alogénica.

• RECHAZO, HUMORAL.

•Eminentemente vascular.•Depósitos de inmunoglobulinas y complemento.

• RECHAZO, CELULAR.

• Eliminación por citotoxicidad directa.

• Perforina: permeabilización de membrana celular.

• Interacción de Fas con Fas ligando.

Posibles mecanismos de daño crónico

Nature Reviews Nephrology 8, 670-678 (November 2012)

3.-EPIDEMIOLOGIA

• Mosquera, J.M en 2011 ; 1.110 biopsias, la GT: 42 casos = 36,8% de las glomerulopatías en el injerto y el 3,7% de toda la patología del injerto.

• Gloor et al. observó un 9,5% con un seguimiento medio de 41 ± 17 meses tenían GT en una mediana de 21 ± 14 meses .

• El TG está fuerte e independientemente asociado con la supervivencia pobre del injerto .Clínica Mayo, la supervivencia del injerto fue del 62% con TG en comparación con el 95% sin TG (P <0,0001).


• La presencia de cualquier grado TG y vasculopatía crónica del aloinjerto es un factor pronóstico deficiente

• La asociación de PTC C4d tinción y injerto resultado en TG es controvertida.


4.- MANIFESTACIONES CLINICAS

• Manifestación clínica es insidiosa y no específica.

▫ Proteinuria, que puede llegar a rango nefrótico.

▫ Pérdida inexplicable de función del aloinjerto.

▫ Hipertensión.


• Una gran mayoría de los casos con TG se diagnostican después del primer año tras el trasplante.

• Sin embargo, TG se puede ver tan pronto como 2-3 meses después del trasplante.

• El desarrollo o empeoramiento de la proteinuria tras un episodio de rechazo agudo sugiere el desarrollo de rechazo crónico o GT.*


* Am J Transplant 14: 255–271, 2014

FACTORES DE RIESGO

A) RIESGOS INMUNES:

1. Rechazos agudos en el primer año del trasplante renal.2. Disapareamiento HL-A y anticuerpos contra HL-A del donador (>50% con Panel Reactive Assay).3. Antígenos asociados a MBG o MBT, células mesangiales y CREGs.4. Inmunosupresores nefrotóxicos o en dosis insuficientes.5. Reacciones inmunes (más frecuentes en DC que en VR).

B) RIESGOS NO INMUNES:

1. Tamaño reducido del injerto (niño en receptor adulto).2. Donadores viejos con reducción en glomérulos.3. Problemas de isquemia/reperfusión del injerto.4. Hipertensión arterial previa o post trasplante renal. (HTARV por estenosis arterial renal o HTA por rozamiento).5. Dislipidemia con aumento en LDL-Colesterol, triglicéridos, obesidad y peroxidación de lípidos.6. Envejecimiento celular post trasplante renal

5.- DIAGNOSTICO CATEGORÍAS DE CLASIFICACIÓN 2015 BANFF ACTUALIZADAS

Categoría 1: Biopsia normal o cambios inespecíficos.Categoría 2: Cambios mediados por anticuerpos.

▫ ABMR Agudo / activo.▫ ABMR crónico/ activo ▫ Coloración de C4d sin evidencia de rechazo.

Categoría 3: Cambios de límite. Sospechoso para TCMR agudo.Categoría 4: TCMR.Categoría 5: Fibrosis intersticial y Atrofia tubularCategoría 6: Otros cambios que no se consideran causados por rechazo agudo o crónico.

American Journal of Transplantation 2017; 17: 28–41

Categorías de clasificación 2015 Banff actualizadas

Arteriopatía obliteranteArteriopatía obliterante

• Las terapias actuales para la AMR crónica probablemente tengan un valor limitado. No hay evidencia clara de un abordaje terapéutico seguro y eficaz.

• El fracaso progresivo del injerto y el retorno a la diálisis es el resultado común.

• Las estrategias para tratar la RMA aguda son en general más eficaces

6.-TRATAMIENTO.


Transplantation Reviews 31 (2017) 1–9

Hum Immunol. 2016 Apr;77(4):346-52.

Estrategias para prevenir el ABMR

1. No trasplante pacientes altamente sensibilizados

2. Evitar la transfusión de sangre

3. Intercambio pareado de riñón

4. En pacientes sensibilizados, la caracterización precisa de sus aloanticuerpos y la tipificación HLA exacta del donante .

5. Eliminación de DSA (plasmaféresis, inmunoadsorción)

6. Inhibición directa o indirecta de la producción de DSA

a. Agentes anti-células B (rituximab)

b. Agentes de células anti-plasma (inhibidores de proteasoma, por ejemplo, bortezomib)

c. ¿Imunoglobulinas de timocito anti-humano de conejo (por ejemplo, timoglobulina)?

d. ¿Bloqueo de coestimulación (por ejemplo, belatacept)?

7. Inhibición de la cascada del complemento (eculizumab)

8. Inmunoglobulina intravenosa.

e. Neutralización DSA: actividad anti-idiotípica.

f. Inhibiendo la activación del complemento uniendo C3b, C4b

g. Inhibición de la activación de macrófagos.

h. Apoptosis de células B (inhibe la expresión de CD19).

9. Esplenectomia.

• Actualmente no hay terapia efectiva para reducir los niveles de anti-HLA Ab para reducir el riesgo y mejorar la supervivencia del injerto.

• Billing et al. Inició un estudio piloto sobre el tratamiento de la RAM crónica en seis pacientes con trasplante renal pediátrico con 4 dosis semanales de IVIG (1 g / kg / dosis) seguidas de una dosis única de anti-CD20 (375 mg / m 2) una semana después de la última IVIG. ▫ Cuatro pacientes habían mejorado o estable GFR durante el

seguimiento .


• El rechazo agudo mediado por anticuerpos es un predictor de desarrollar ABRM .

• El rechazo crónico suele ser irreversible y predominantemente causado por DSA clase 2 que tienden a ser persistentes y difíciles de tratar.

CJASN ePress. Published on April 26, 2017 as doi: 10.2215/CJN.00700117

Sobrevida del injerto según MFI

Sobre vida 1 , 3 y 8 años: •< 460 = 95 % -- 93.8 %--82.5% • 466 – 3000 = 100%-- 92.1 % --78.4% •> 3000 = 85% -- 75 %- -60.6%

La sobrevida de pacientes con MFI > 3000 es significativamente Inferior que con MFI < de 3000 .

J Am Soc Nephrol 21: 1398–1406, 2010. doi: 10.1681/ASN.2009101065

Sobrevida del injerto en pacientes con ADEs según fuerza de MFI en ausencia de AMR clínica

Rechazo humoral subclínico

J Am Soc Nephrol 21: 1398–1406, 2010. doi: 10.1681/ASN.2009101065

• El tratamiento con rituximab y / o Ig intravenosas puede proporcionar un control parcial de la actividad humoral y se informó que mejora la supervivencia del injerto.

CJASN ePress. Published on April 26, 2017 as doi: 10.2215/CJN.00700117

• Los intentos de eliminar agresivamente las DSA de clase 2 (especialmente el DQ) pueden no ser alcanzables, ya que pueden poner al paciente en un gran riesgo de sobreimmunosupresión.

• Bortezomib y las dosis grandes de Ig intravenosas reducen el nivel de DSA de la clase 2 de manera menos eficaz que el nivel de DSA de la clase 1.

Transplantation 2014;98: 660Y665

• Bortezomib se ha utilizado para reducir el anticuerpo HLA, pre-trasplante o como tratamiento ABMR.• Se evaluó en 13 pacientes que fueron desensibilizados por trasplante renal incompatible.

• El nivel de DSA de clase I de HLA disminuyó en un 32%, el de clase II DSA aumentó a 29%.

• El tratamiento con bortezomib in vitro de linfocitos resultó en una disminución media de 23% en la expresión de MHC de clase I en linfocitos B y sin cambio (+ 1,08%) en la expresión de MHC clase II (P = 0,0003).

• Kulkarni et al. informaron recientemente de un ensayo piloto de 6 meses de tratamiento con eculizumab para el rechazo crónico mediado por anticuerpos.

• Se plantea la hipótesis de que el DSA de novo provoca la lesión de células endoteliales dependiente del complemento

• En total, 15 participantes (cinco de control, 10 tratamiento) con DSA y con deterioro de la función renal.

• El grupo de tratamiento recibió 6 meses de eculizumab seguido de 6 meses de observación, mientras que los controles se observaron .

• El tratamiento con eculizumab puede estabilizar la función renal en pacientes con DSA persistente crónica

• (A) Análisis de Kaplan-Meier del tiempo transcurrido hasta la pérdida del injerto después del rechazo precoz mediado por anticuerpos

Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014 Nov; 23 (6): 597 - 604

(B) Principales ensayos que evalúan estrategias de tratamiento de rechazo mediadas por anticuerpos

Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014 Nov; 23 (6): 597 - 604

GRACIAS

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