Respuesta inmune en trasplantes

Qué es una respuesta inmune?

•

Protege al organismo de sustancias potencialmente nocivas al reconocer y responder a los así llamados antígenos, los cuales son moléculas grandes (usualmente proteínas) que se encuentran en la superficie de las células, virus, hongos o bacterias. Algunas sustancias muertas como toxinas, sustancias químicas, drogas y partículas extrañas (como una astilla) pueden ser antígenos. Las sustancias que contienen estos antígenos son reconocidas y destruidas por el sistema inmunológico, incluso si las propias células corporales contienen proteínas que son antígenos (estos incluyen un grupo de antígenos llamados antígenos HLA). El sistema inmunológico aprende a ver estos antígenos como "normales" y usualmente no reacciona contra ellos

Por qué es importante la inmunología en los transplantes?

• De todas las limitantes que se presentan para realizar un transplante (escaces de organos, lo costoso del tratamiento etc.)la que tiene mayor reelevancia clinica es el rechazo del tejido transplantado a causa de la respuesta inmune del paciente.

Conceptos que se usaran con frecuencia:

• AUTOINJERTO: injerto transplantado de una parte del cuerpo a otra pero del mismo individuo.

• ISOINJERTO: injerto transplantado entre gemelos • ALOINJERTO: injerto transplantado entre 2

individuos distintos pero pertenecientes a la misma especie.

• XENOINJERTO: injerto transplantado entre 2 individuos distintos y pertenecientes a distintas especies.

• ALO o XENORREACTIVOS: anticuerpos o linfocitos que reaccionan contra alo o xenoinjertos

Rechazo del tejido

Los trasplantes mas comunes

PAPEL DE LOS ANTIGENOS MHC

Los antígenos que provocan el rechazo de lostejidos genéticamente diferentes se denominanantígenos de histocompatibilidad y estáncodificados por los genes de histocompatibilidadmayor ( MHC )

Cuando donante y receptor difieren en el MHC,la respuesta inmunitaria se conoce comorespuesta alorreactiva, porque van contraantígenos que difieren entre miembros de lamisma especie, y están dirigidos contra moléculasMHC no propia expresadas por el injerto.

En la mayoría de los tejidos éstas serán sobre todo

antígenos MHC clase I

Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto

Existen dos maneras de presentar aloantígenos a

los linfocitos T del receptor:

1. ALORRECONOCIMIENTO DIRECTO

El trasplante constituye el único caso en que las

células T pueden ser activadas directamente sobre

todo por moléculas MHC clase I alogénico no

compatible y que constituye una causa importante

de rechazo. A esto se le conoce como

alorreconocimiento directo

Los LT nativos deben ser activados previamente por

APC del donante: “ linfocitos pasajeros “ que

expresan MHC, tengan actividad coestimuladora y

son causa de rechazo y un estímulo importante para

la autorreactividad. ( Fig. 13-23 , izquierda )

MECANISMOS PARA EL RECONOCIMIENTO DE

ALOANTIGENOS EN EL ORGANO TRASPLANTADO

2. ALORRECONOCIMIENTO INDIRECTO

Un segundo mecanismo que lleva al rechazo es la

captación de proteínas alogénicas por las APC del

propio receptor y su presentación a las células T por

MHC propio ( Fig. 13-23 , derecha )

Estas son presentadas a los LT por las moléculas del

MHC propio clase I y clase II alogénicas expresadas

en el trasplante.

Entre los péptidos presentados están los Antígenos H

menores y también péptidos de las propias moléculas

del MHC extraño.

ALO - RECONOCIMIENTO

No se conoce las contribuciones relativas del

alorreconocimiento directo e indirecto del rechazo. Se cree

que el directo es en gran parte el responsable del rechazo

agudo, sobre todo cuando las incompatibilidades en el

MHC significan que la frecuencia de las células T

directamente alorreactivas es alta. Además un ataque

directo de las células T citotóxica contra las células del

trasplante solo puede ser mediado por células T que

reconozcan directamente las moléculas MHC del injerto.

No obstante, las células T con alo-especificidad indirecta

pueden contribuir al rechazo del trasplante activando los

macrófagos que causan daño tisular y fibrosis y que

probablemente son importantes en el desarrollo de una

respuesta de alonticuerpos contra el injerto.

IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA

ACTIVACION DE LAS CELULAS ALO REACTIVAS

El endotelio vascular de los aloinjertos es el sitio en que se

establece el primer contacto entre las células

inmunocompotentes del huésped y las células del donante.

Uno de los primeros daños que se produce en el rechazo es la

activacion del endotelio vascular que se acompaña de un

aumento en la expresión de numerosas moléculas de

superficie y la secreción de citocinas y quimiocinas que

regulan el proceso inflamatorio.

El endotelio vascular puede influenciar en el rechazo mediado

por los linfocitos T alorreactivos del huésped a través de dos

mecanismos:

a) Regulando la extravasación de los linfocitos al parénquima

del injerto

b) Activando los L.T. alorreactivos vía presentación de los

aloantígenos y el suministro de señales coestimuladoras.

IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA ACTIVACION DE LAS

CELULAS ALO REACTIVAS

Tras la activación de L.T. virgenes se trasforman el células efectoras o de memoria.

Los L.T. diferenciados son atraídos a los focos inflamatorios en un proceso de

migración mediado por la interacción entre moléculas de adhesión expresadas en la

superficie de las células endoteliales activadas ( selectinas E , VCAM-1, ICAM-1 ) y sus

ligados respectivos en los L.T. diferenciados ( VLA-4 y FLA-1 ).

Otros de los factores que regulan el tránsito de los linfocitos al interior del injerto son

las Quimiocinas que, aparte de su acción quimiotáctica, facilitan la migración al

injerto de leucocitos mediante el aumento de su capacidad adhesiva de determinadas

Integrinas que se expresan en la superficie de las células T y sus ligandos en la

superficie endotelial.

• -Ac IgG específicos preexistentes – Activación

complemento

• Oclusión trombótica de los vasos del injerto

minutos u horas después del trasplante

Rechazo Hiperagudo

No responde a ningún tratamiento

Se puede prevenir, no realizando transplantes entre individuos:

1. De distintas especies o grupos sanguíneos

2. O que puedan haberse inmunizado previamente en embarazos o

transfusiones sanguíneas.

Vascular

-Vasculitis y necrosis mediado por Ac IgGgenerados posterior al trasplante. SEMANAS

Celular

-Necrosis de células parenquimatosas con infiltración de células T CD8 + y macrófagos

Se puede prevenir

Eligiendo donantes y receptores histocompatibles

Eliminando del injerto las APCs del donante.

Se puede tratar

Tratamiento inmunosupresor con altas dosis de esteroides

Anticuerpos anti-linfocitos T (OKT-3).

Fibrosis del injerto

Reacción mediada por infilrados celulares de

linfocitos y macrófagos con secreción de

factores de crecimiento

Su frecuencia disminuye con :

1. Prevención: elección de donantes y receptores histocompatibles.

2. Tratamiento inmunosupresor triple con ciclosporina A, azatioprina y

corticoesteroides.

Inmunosupresores: Ciclosporina, FK506 y Rapamicina

◦ La ciclosporina el agente inmunosupresor más importante en la práctica

clínica con ella comienza la era moderna en el trasplante.

Inhibe la transcripción de la interleucina, bloquea el crecimiento y diferenciación de

células T dependiente de la IL-2 .

Inconveniente toxicidad renal considerable.

◦ FK506 Margen terapéutico más amplio. Streptomyces FKBP (tacrolimus)

◦ Rapamicina Streptomyces Rapa ui inhibe transducción desde IL-2R

(Sirolimus)

Rapamicina (sirolimus)

DUP 785(Brequinar) un inhibidor nocompetitivo de

la dihidroorotatodeshidrogenasa mitochondrial

15-deoxispergualina (spanidin) detiene la maduración de

linfocitos T y B

Anti-CD20 Anticuerpo especifico del antígeno de células

B CD20

– La transfusión continua siendo el trasplante mas común.

– Solo requieren compatibilidad en ABD y Rh.

– Si un paciente recibe una transfusión y se expresen antígenos no expresados en los eritrocitos propios, se producirá una reacción transfusional.

– Resulta esencial tipificar el grupo ABO del donante y del receptor.