renovación reparación y regeneración tisular

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Renovación, reparación y regeneración tisular (Cap 3- Robbins) La regeneración se refiere a la proliferación de células y tejidos para reemplazar estructuras perdidas, mientras que la reparación combina la regeneración y la formación de cicatrices, mediante el depósito de colágeno. La inflamación crónica contribuye a la cicatrización, ya que produce, por citocinas, la proliferación de fibroblastos. Este evento se conoce como fibrosis. Control de la proliferación celular y crecimiento tisular normal En los tejidos adultos, el número celular está determinado por la apoptosis, la proliferación y la diferenciación celular. Actividad proliferativa tisular: los tejidos corporales se dividen en 3, según sus funciones proliferativas: o Células de división continua (tejidos lábiles): proliferan toda la vida y sustituyen células muertas. P. Ej epitelios. Estas células provienen de células madre adultas. o Células quiescentes (tejidos estables): nivel de replicación bajo, pero rápido. Pueden reconstruir tejido de origen. P. Ej células parenquimatosas hepáticas, renales y pancreáticas. Los fibroblastos, células endoteliales, células musculares lisas, condrocitos y osteocitos son quiescentes, pero proliferan en casos de agresión. Los fibroblastos pueden proliferar ampliamente. o Tejidos que no se dividen (tejidos permanentes): células han abandonado ciclo celular, por lo que no pueden hacer mitosis. P. Ej neuronas y células musculares esqueléticas y cardiacas. Si se destruyen neuronas, se reemplazan por células gliales. Las células musculares esqueléticas no se dividen, pero pueden repararse gracias a células satélite. Músculo cardiaco casi no puede regenerarse. Lesión se continúa con cicatrización. Células madre Se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y de generar estirpes celulares diferenciadas. Estas se deben mantener a lo largo de la vida, lo que logran mediante dos mecanismos: Replicación asimétrica obligatoria

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ayyuda a estudiantes de medicina con renovacion reparacion tisular

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Renovacin, reparacin y regeneracin tisular(Cap 3- Robbins)

La regeneracin se refiere a la proliferacin de clulas y tejidos para reemplazar estructuras perdidas, mientras que la reparacin combina la regeneracin y la formacin de cicatrices, mediante el depsito de colgeno. La inflamacin crnica contribuye a la cicatrizacin, ya que produce, por citocinas, la proliferacin de fibroblastos. Este evento se conoce como fibrosis.

Control de la proliferacin celular y crecimiento tisular normal

En los tejidos adultos, el nmero celular est determinado por la apoptosis, la proliferacin y la diferenciacin celular.

Actividad proliferativa tisular: los tejidos corporales se dividen en 3, segn sus funciones proliferativas: Clulas de divisin continua (tejidos lbiles): proliferan toda la vida y sustituyen clulas muertas. P. Ej epitelios. Estas clulas provienen de clulas madre adultas. Clulas quiescentes (tejidos estables): nivel de replicacin bajo, pero rpido. Pueden reconstruir tejido de origen. P. Ej clulas parenquimatosas hepticas, renales y pancreticas. Los fibroblastos, clulas endoteliales, clulas musculares lisas, condrocitos y osteocitos son quiescentes, pero proliferan en casos de agresin. Los fibroblastos pueden proliferar ampliamente. Tejidos que no se dividen (tejidos permanentes): clulas han abandonado ciclo celular, por lo que no pueden hacer mitosis. P. Ej neuronas y clulas musculares esquelticas y cardiacas. Si se destruyen neuronas, se reemplazan por clulas gliales. Las clulas musculares esquelticas no se dividen, pero pueden repararse gracias a clulas satlite. Msculo cardiaco casi no puede regenerarse. Lesin se contina con cicatrizacin.

Clulas madre Se caracterizan por su capacidad de autorrenovacin y de generar estirpes celulares diferenciadas. Estas se deben mantener a lo largo de la vida, lo que logran mediante dos mecanismos: Replicacin asimtrica obligatoria Diferenciacin estocsticaSe han encontrado clulas madre adultas en la piel, revestimiento intestinal, crnea y tejido hematopoytico. Estas residen en un nicho, constituido por clulas mesenquimatosas y endoteliales. Estas envan seales a las clulas madre adultas (CMA) para que se diferencien.

Clulas madre Embrionarias (CME)

Se encuentran en masa interna de blastocisto. Son clulas madre pluripotenciales.

Clulas madre inducibles

Estudios recientes han demostrado que hay 5 genes responsables del mantenimiento de la pluripotencialidad. Estos son el Oct3/4, Sox2, c-myc y kfl4. El 5to gen, el gen Nanog evita la diferenciacin. En estudios de laboratorio, se han cultivado clulas con estos genes sobreestimulados, dando a lugar clulas madres inducibles (CMPi). Recientemente, se han utilizado clulas hepticas, gstricas y linfocitos B para este propsito.

Clulas madre somticas

Presentes en tejidos adultos, como la mdula sea, piel y revestimiento del tubo digestivo. Pueden existir tambin en hgado, pncreas y tejido adiposo. Las CMH pueden transdiferenciarse en hepatocitos o neuronas en laboratorios. Hay evidencia de que si se inyectan in vivo, pueden transdiferenciarse a clulas hepticas, musculares cardiacas, esquelticas y neuronas.

Clulas madre en la homeostasis tisular

Clulas madre estromales: se pueden diferenciar a condorcitos, osteoblastos, adipositos, mioblastos y precursores de clulas endoteliales. Hgado: se almacenan en los conductos de Hering. Producen clulas ovales que pueden diferenciarse a hepatocitos o clulas biliares. Encfalo: las CMN pueden dar lugar a neuronas, oligodendrocitos y gla. Se encuentran en la zona sub ventricular y en la circunvolucin dentada del hipocampo. Piel: se describen en tres partes distintas: En la protrusin del folculo piloso Regiones intrafoliculares de epidermis superficial Glndulas sebceas. Su activacin se regula mediante la va Wnt y la inhibicin de las protenas BMP. Epitelio intestinal: en el ID, las criptas son derivadas de una nica clulas madre. Las clulas madres regeneran las criptas cada 3-5 das. Reguladas por la va Wnt. Se localizan encima de las clulas de Paneth. Msculo cardiaco y esqueltico: miocitos no se regeneran, se reparan. La proliferacin de las clulas satlites se regula al alza por el gen Notch. Crnea: la transparencia de la crnea depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las clulas madre del limbo.

Factores de crecimiento

Factores de crecimiento epidrmico y transformante beta:Comparten el receptor EGFR (tiene actividad tirosina cinasa). EGF es mitognico para clulas epiteliales, hepatocitos y fibroblastos. EGF es producido por queratinocitos macrfagos y clulas inflamatorias. El TGF-alfa participa en la malignizacin de clulas a cncer. En verdad, el receptor EGFR es una familia multiprotica, en la cual est el HER2/Neu, cuyo ligando no ha sido especificado.

Factor de crecimiento de los hepatocitos:Tiene efectos mitgenos sobre hepatocitos, clulas biliares y epitelio pulmonar, renal, mamario y drmico. Se produce en clulas parenquimatosas hepticas, fibroblastos y hepatocitos no parenquimatosos. Se produce a partir del pro-HGF. El reeptor de HGF es el c-Met, que suele estar sobreexpresado en carcinomas renales y tiroideos.

Factor de crecimiento derivado de plaquetas:Protena bicatenaria. Se secretan tres isoformas; (PDGF AA, AB y BB). Se unen a receptor PDFGR alfa o beta. El PDGF se encuentra almacenado en plaquetas, pero es producido por macrfagos, clulas endoteliales y musculares lisas y clulas neoplsicas. PDGF causa emigracin y proliferacin de fibroblastos, clulas musculares lisas y monocitos a sitio de inflamacin. PDGF-C y D participan en la activacin de clulas estrelladas hepticas en la fibrosis heptica.

Factor de crecimiento endotelial vascular:Es un inductor de la formacin de vasos vasculogenia y angiogenia. Induce esta ltima durante inflamacin crnica y cicatrizacin de las heridas. Se une a tres tipos de receptores: VEGFR-1: facilita movilizacin de clulas madre y participa en la inflamacin VEGFR-2: en endotelio media efectos vasculognicos y angiognicos. VEGFR-3: en vasos linfticos.

Factor de crecimiento fibroblstico: Los ms conocidos son el FGF-1 y FGF-2. Hay 4 tipos de receptores (FGFR1-4), el FGF-1 se une a todos. Los FGF contribuyen a la cicatrizacin, hematopoyesis, angiogenia, desarrollo y: Reparacin de heridas: FGF-2 y KGF (FGF-7) Formacin de nuevos vasos: FGF-2 Hematopoyesis Desarrollo: inducen desarrollo de msculo esqueltico y cardiaco, maduracin pulmonar y heptica.

Factor de crecimiento transformante Beta:Tiene 3 isoformas; TGF-B1, TGF-B2 y TGF-B3. TGF-B1 es el mas distribuido. Sus receptores tiene actividad treonina/serina cinasa y activa factores de transcripcin intracelulares llamados smad. Smad 4 se asocia a otros para regular genes. Tiene varios efectos: TGF-B es un inhibidor del crecimiento celular de muchos tejidos. Inhibe ciclo celular al aumenta expresin de genes Cip/Kip e INK4/ARF. Es unpotente agente fibrinognico, que estimla la Quimiotaxis de fibroblastos e induce la produccin de colgeno, fibronectina y proteoglucanos. Potente accin antiinflamatoria, pero fomenta algunas reacciones inmunitarias.

Citocinas: TNF-alfa e IL-1 particpan en la curacin de heridas, TNF-alga e IL-6 participan en la regeneracin heptica.

Mecanismo de transmisin de seales en el crecimiento celular

Encontramos 3 modelos de transmisin de seales: Transmisin autocrina: como en la regeneracin heptica y proliferacin de linfocitos. Transmisin paracrina: frecuente en la reparacin de tejido conjuntivo de las heridas en cicatrizacin. Tambin se ve en la regeneracin heptica. Transmisin endocrina: como lo sucedido con el HGF.

Receptores y vas de transduccin

Receptores con actividad tirosina cinasa: ligandos incluyen EGT, TGF-afa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, insulina y ligando de c-kit. Unin del ligando causa dimerizacin del receptor de dominio intracelular, con su fosforilacin. Tiene como mensajerons intracelulares a la va de la MAP cinasa, activada por el RAS-GTP (activada por SOS y GRB-2); va de la fosfolipasa C-gamma y de la IP3 cinasa. IP3 inhibe la apoptosis

Receptores sin actividad tirosina cinasa, pero que reclutan cinasas: ligandos incluyen interleucinas (IL-2 e IL-3), interfern-alfa y beta y gamma, eritropoyetina,factor estimulador de colonia de granulocitos, hormona del crecimiento y prolactina. Estimulan ncleo por va JAK cinasa.

Receptores acoplados a protena G: ligandos son vasopresina, adrenalina, quimiocinas, serotonina, histamina, noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratifoidea, corticotropina y rodopsina. La protena G puede estar asociada a fosfolipasa C-gamma.

Receptores de hormonas esteroideas: estos receptores se localizan en el ncleo y suelen ser factores de transcripcin dependientes de ligando.

Mecanismo de regeneracin tisular y de los rganos

Regeneracin heptica: la reseccin de un 60% del hgado se traduce en la duplicacin del rgano residual en un mes. Este crecimiento se debe a una hiprplasia. Los hepatocitos son clulas quisscientes, por lo que se demoran varias horas en llegar a la fase S del ciclo celular. La repliacin de hepatocitos est sincronizada con la de las no parenquimatosas. Regeneracin es practicamene paracrina, gracias a HGF e IL-6, a excepcin de TNF-alfa, que es autocrino. Hay dos puntos de control en la replicacin heptica Go/G1 y G1/S. la transicin Go/G1 incluyen transcripcin de protooncogenes como c-FOS y c-JUN que codifica el factor de transcripcin AP-1, c-MYC, NF-kB, STAT-3 y C/EBP.Bajo la influencia de HGF, TGF-alfa y HB-EGF, el hepatocito entra en etapa S y duplica su ADN. Ayudan a este proceso la NA, adrenalina, serotonina, insulina, hormona del crecimiento y hormona tiroidea. El TGF-B finalmente se opone a la regeneracin.

Matriz extracelular e interacciones clula-matriz: la MEC regula el crecimiento, proliferacin, movimiento y diferenciacin de las clulas que viven en ella. Las funciones de la MEC incluyen: Soporte Control del crecimiento celular mediante transmisin de seales por los receptores celulares de la familia de las integrinas. Mantenimiento de la diferenciacin celular: a travs de integrinas de superficie celular Andamiaje para renovacin tisular Estableciminto de un microambiente tisular Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras.

La MEC est compuesta por 3 tipos de protenas: las fibrosas, como colgeno y elastina, que aportan fuerza tensional; glicoprotenas adhesivas, que conectan componentes de la MEC entre ellos y con las clulas; y proteoglucanos y hialuronato, que aportan resiliencia y lubricacin. Colgeno: se conocen hasta 27 tipos de colgenos, codificados en 41 genes distintos, en 14 cromosomas distintos. El colgeno es una protena trimrica. Como caracterstica, tiene secuencias Gly-X-Y, donde Gly es glicina, X e Y cualquier otro aminocido, excepto cisteina o triptfano, y contiene aminocidos 4-hidroxiprolina y 4-hidroxilisina. Colgeno IV es principal componente de MEC. Colgenos I, II, III, V y XI son fibrilares. Colgenos fibrilares son codificados como pre.pro-colgeno. Disposicin trimrica depende de la lisil oxidasa, que oxida la lisina en 4-hidroxilisina, la cual une cadena fibrilares. Se necesita de vitamina C para este proceso.

Elastina, fibrilina y fibras elsticas: las fibras elsticas estn compuestas por un ncleo de elastinas y fibras perifricas, de fibrilina.

Protenas de adhesin celular: las MAC se pueden dividir en 4 familias: las inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y selectinas. Las integrinas se unen a las protenas de la MEC, como fibronectina, laminina y osteopontina. La fibronectina se une a colgeno, fibrina y proteoglucanos. Es una protena dimrica, cuyas cadenas se unen por enlaces disulfuro. Fibrina plasmtica ayuda a estabilizar los cogulos.La laminina es la glicoprotena mas abundante de la membrana basal. Las cadherinas e integrinas unen la superficie celular con el citoesqueleto mediante la unin de actina y filamentos intermedios. Protenas relacionadas al complejo de adherencia focal de las integrinas son la talina, vinculina y paxilina. Las cadherinas son protenas de unin dependientes de calcio. Forman dos tipos de unin: znula adherens y desmosomas. Las -cateninas unen a las cadherinas con la alfa-catenina, la cual se une a la actina del citoesqueleto.

Glucosamino glucanos y proteoglucanos: Los GAG se unen a protenas centrales para forman proteoglucanos, excepto por el hialuronato. Los proteoglucanos actan como moduladores de la inflamacin, respuestas inmunitarias y del crecimiento y diferenciacin celular. Existen 4 tipos de GAG: heparn sulfato, condroitn/dermatn sulfato, queratn sulfato y hialuronato. Las 3 primeras se sintetizan y ensamblan dentro del aparato de golgi y RER como proteoglucanos. El hialuronato se sintetiza en la membrana celular por la hialuronato sintasa. HA es comn en vlculas cardiacas, piel, tejido esqueltico, lquido sinovial, humor vtreo ocular y cordn umbilical. Dota al tejido capacidad de resistir compresin. Se encuentra aumentado en procesos inflamatorios.

Curacin mediante reparacin, formacin de cicatrices y fibrosis

No se puede curar mediante regeneracin un tejido que tiene lesiones crnicas o de clulas parenquimatosas. En este caso, el principal modo de reparacin es el depsito de colgeno. La reparacin mediante depsito de TC muestra las siguientes caractersticas: Inflamacin Angiogenia Migracin y proliferacin de fibroblastos Remodelacin del tejido conjuntivo.Mecanismos de la angiogenia

Consiste en la extensin y ramificacin de vasos previos adyacentes, pero tambin se puede dar a partir del reclutamiento de clulas endoteliales progenitoras.

Angiogenia a partir de vasos preexistentes: Vasodilatacin por NO y aumento de permeabilidad por VEGF Degradacin de membrana basal por metaloproteinasas Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico Proliferacin de las clulas endoteliales, justo por detrs del frente de avance de las clulas en migracin. Maduracin de las clulas endoteliales Reclutamiento de las clulas periendoteliales.

Angiogenia a partir de clulas precursoras endoteliales: CPE reclutadas desde mdula sea. Estas expresan VEGFR-2 y VE-Cadherina. CPE pueden contribuir a la reendotelizacin de implantes vasculares y neovascularizacin de tejidos isqumicos, heridas cutneas y tumores.

Receptores y factores de crecimiento en la angiogenia

El VEGF es el mas importante en la angiogenia fisiolgica y patolgica. Este es ligando del VEGFR-2, que tiene actividad tirocina cinasa. Se expresa en clulas endoteliales y algunos tumores. Las formas circulantes de VEGF son los tipos 121 y 165. Estas inducen la movilizacin de las EPE (precursosres endoteliales) en la mdula para su posterior diferenciacin en focos angiognicos. Tanto el VEGF y el FGF-2 fomentan la proliferacin, diferenciacin migracin de clulas endoteliales. La va Notch induce la ramificacin correcta de la vasculogenia. La va Notch tiene 4 receptores (Notch 1-4) y 5 ligandos (Jagged 1 y 2; [DII] 1, 3 y 4). DII-4 es especfico de clulas endoteliales, expresado en arterias y capilares, pero no venas.

Notch 1 y 4 se expresan en las clulas del tallo de la vescula angiognica, mientras que el ligando DII-4 se expresa en las clulas de la punta.

La angiopoyetina 1, 2, PDGF y TGF-estabilizan el vaso. Angiopoyetina 1 interacta con Tie2 para reclutar clulas periendoteliales. PDGF recluta clulas musculares lisas. TGF- estimula sntesis de MEC. Angiopoyetina 2 tiene efectos opuestos a angiopoyetina 1, sobre Tie2.

VEGF ES ESTIMULADO POR HIF!!!

Curacin de las heridas cutneas.

Se divide en tres fases: inflamacin, proliferacin y maduracin. La agresin inicial causa agregacin plaquetaria, lo que causa inflamacin. La fase proliferativa consiste en migracin de clulas de tejido conjuntivo y reepitelizacin de tejido herido. La maduracin incluye depsito del MEC, remodelacin tisular y contraccin de la herida. Hay dos tipos de curacin de heridas: De intencin primaria: fciles, porque no se lesionan muchas clulas. P.ej corte o incisin quirrgica. De intencin secundaria: difciles, involucran depsito de colgeno y amplia muerte celular. P.ej me ca y me rasp toda la rodilla con vidrios cortados, sobre un suelo de piedritas.

Ambos tipos usan los mismos mecanismos de curacin. Estos son:1. Formacin del cogulo de sangre: se forma un cogulo en superficie de herida. Este sirve para detener hemorragia y atrapar clulas que son atradas. El cogulo tiene eritrocitos, fibrina y protenas del complemento. VEGF aumenta permeabilidad de los vasos y causa edema. A las 24 horas, aparecen neutrfilos en borde de incisura. 2. Formacin del tejido de granulacin: fibroblastos y endotelio maduran durante las 24-72h, creando un tejido de granulacin caractersticas histolgicas son neovasos y proliferacin de fibroblastos. A los 5-7 das, tejido de granulacin llena herida y neovascularizacin es mxima. 3. Proliferacin celular y depsito de colgeno: neutrfilos reemplazados por macrfagos en 48-96 horas. Estos eliminan restos celulares, fibrina y cuerpos extraos. Migracinn de fibroblastos al foco de lesin est mediado por: TNF, PDGF, TGF- y FGF. La proliferacin es mediada por todos los anteriores + IL-1 y TNF (secretadas por macrfagos). FGF-7 e IL-6 estimulan migracin y proliferacin de queratinocitos. Reepitelizacin mediada tambin por HGF y HB-EGF.

Se produce al principio una matriz provisional, donde abunda la fibrina, fibronectina y colgeno III, pero luego, se sustituye a la matriz permanente, compuesta por colgeno I. TGF- es el factor fibrognico mas importante.

La formacin de la cicatriz es casada por el esqueleto del tejido de granulacin, que se convierte en tejido a vascular, con fibroblastos, colgeno, tejido elstico y MEC.La contraccin de la herida se da cuando la herida es extensa. Se busca juntar bordes. Miofibroblastos (que expresan alfa-actina y vimentina) se expresan en el borde de la herida. Estos se contraen y juntan herida. Pueden formar mucha MEC, bajo estmulos de PDGF, TGF- y FGF-2.

Factores locales y sistmicos que condicionan la cicatrizacin de las heridas

Factores sistmicos Estado nutricional: deficiencia proteca y de vitamina C evitan cicatrizacin Estado metablico: diabetes mellitus retrasa cicatrizacin. Estado circulatorio: pobre perfusion retrasa cicatrizacin Hormonas: como glucocorticoides (antiinflamatorio) evitan sntesis de colgeno. Factores locales: Infeccin: es la causa ms importante de retraso de ciatrizacin Factores mecnicos: como movilizacin precoz de la herida. Cuerpos extraos: como puntos innecesarios Tamao, localizacin y tipo de herida: zonas bien irrigadas (cara) cicatrizan mejor que zonas hipoperfundidas (pie).

Aspectos patolgicos de la reparacin La formacin inadecuada de tejido de granulacin o el ensamblaje de la cicatriz puede causar deshicencia (rotura de la herida en proceso de cicatrizacin) de la herida y ulceracin. Formacinn excesiva de componentes del proceso de reparacin puede dar como resultado cicatrices hipertrficas o queloides. Esceso de la contraccin de heridas causa provoca deformaciones en las heridas y tejidos circundantes.

Fibrosis

Es el depsito excesivo de colgeno y otros componentes de la MEC en tejidos. Son causa principalmente de inflamaciones persistentes (crnicas), que estimulan los pasos de cicatrizacin de heridas prolongadamente.