Histiocitosis de células de Langerhans 61

ACTUALIZACIONES

RELACION ENTRE LA HISTOPATOLOGIAY EL TRATAMIENTO EN LA HISTIOCITOSISDE CELULAS DE LANGERHANS

Dres. Amelia Marta Laterza, Alejandro Daniel Olivera

INTRODUCCIONLa histiocitosis de células de Langerhans (HCL)

es una enfermedad poco frecuente que se obser-va sobre todo en la infancia. Se caracteriza por laproliferación clonal de histiocitos con el fenotipocorrespondiente a la célula de Langerhans (CL)1,2.Esta célula, que pertenece a la familia de las célu-las dendríticas, se origina en la médula ósea y seencuentra normalmente en la epidermis, en lasmucosas orobucal y vaginal, en el timo y en losganglios linfáticos. Es una célula inmunocompeten-te cuya función principal es el reconocimiento delos antígenos y su presentación a las células T.

El comportamiento biológico de la HCL es varia-do e impredecible; su presentación clínica incluyedesde casos unisistémicos benignos (Figura 1), mu-chas veces autorresolutivos, formas intermedias y,en el otro extremo, casos multisistémicos agresivos(Figura 2), diseminados, muchas veces mortales.

La búsqueda de factores que permitan predecirel pronóstico es constante, también en el terrenohistopatológico. Con este fin se han estudiado másde 140 casos de HCL de este hospital llegándose alas conclusiones que se comentarán más adelante.

Etiología y patogeniaLa etiología es hasta ahora desconocida a pe-

sar de las múltiples e intensivas investigacionesorientadas a detectar agentes virales, así comoalteraciones inmunológicas primarias, neoplásicaso genéticas.

Servicio de DermatologíaHospital de Pediatría Juan P. Garrahan

Figura 1

Figura 2

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Con la coloración de hematoxilina-eosina lascélulas de la HCL tienen un diámetro de aproxima-damente 12 micrómetros, abundante citoplasmaeosinofílico y núcleos indentados; no poseendendritas.

A nivel ultramicroscópico se observa el gránulode Birbeck, organelo característico de la CL.

En cuanto al fenotipo inmunohistoquímico, lasCL se marcan específicamente con CD1a. Estapositividad permite arribar a un diagnóstico de cer-teza y es indispensable para decidir el tratamien-to. La proteína S100 es positiva pero inespecíficaya que marca muchas otras estructuras.

Se ha demostrado que las CL de la HCL cons-tituyen una proliferación clonal3, tanto en las formasunisistémicas autoinvolutivas como en las multisis-témicas letales, lo que permite deducir que la clo-nalidad no se relaciona con el pronóstico. La HCLparece corresponder a una alteración clonal reac-tiva debida a una disfunción inmunológica más quea una enfermedad clonal neoplásica.

En la HCL la interacción entre la CL y los linfo-citos T produce la liberación de gran cantidad decitoquinas4; esta cascada de citoquinas activa a laCL cuya proliferación podría desencadenar la en-fermedad. La expresión de citoquinas no se rela-ciona con la edad, el sexo, el sitio de la biopsia oel curso clínico de la enfermedad.

El desequilibrio entre apoptosis y proliferaciónde las CL es importante en la patogénesis de laHCL y es probable que el predominio de uno u otromecanismo se relacione con el comportamientobiológico de cada caso5.

HistopatologíaEn las lesiones cutáneas a nivel de la dermis

papilar se observan cúmulos de células que pre-sentan la morfología y el fenotipo de la CL, conmarcado epidermotropismo (Figuras 3 y 4). A ellasse asocian en variado número eosinófilos, linfoci-tos, hematíes extravasados y macrófagos; en laslesiones antiguas pueden verse histiocitos multinu-cleados y focos de fibrosis.

Figura 3

Figura 4

Figura 5

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“Langerin” es un receptor endocítico que indu-ce la formación de gránulos de Birbeck6; este mar-cador es un nuevo tipo de lectina específica parala CL, ya que otras células CD1a positivas comolas indeterminadas que no tienen gránulo deBirbeck no se marcan con langerin. Este nuevomarcador específico para la CL sería muy útil pararealizar un diagnóstico exacto pero su uso se limi-ta al campo experimental.

Los hallazgos histopatológicos antes descriptosson uniformes independientemente de la presenta-ción clínica, la gravedad de la enfermedad y surespuesta al tratamiento.

LA DIVERSIDAD CLINICAY SU CORRELATO HISTOLOGICO

Se describen a continuación en forma sucinta ya modo de ejemplo cuatro pacientes asistidos eneste Hospital que presentaron marcadas diferen-cias en el aspecto clínico, la evolución y la respues-ta al tratamiento, si bien el aspecto histopatológicofue semejante e indistinguible.

Caso 1: HCL unisistémica autolimitada: niña quellega a la consulta con lesiones cutáneas papularesy petequiales en el tronco y los miembros superio-res aparecidas a los 11 meses de edad; no se en-contró ninguna otra localización de la enfermedad,por lo cual la paciente se mantuvo bajo estricto con-trol pero sin tratamiento; las lesiones cutáneas in-volucionaron espontáneamente antes de los 2 añosde edad y no volvieron a aparecer.

Caso 2: HCL forma intermedia con evolucióncrónica: niña cuya enfermedad comenzó cerca delaño de edad, con lesiones en el cuero cabelludoconsistentes en costras seborreicas con eritema ypúrpura; algunos meses después aparecieron po-liuria, sed intensa, exoftalmos y lesiones cutáneaspápulo-purpúricas en el tronco, las ingles y lasaxilas. Se hallaron asimismo múltiples lesionesosteolíticas diseminadas. Fue tratada con quimio-terapia durante seis meses. Actualmente no pre-senta enfermedad activa y sólo persiste como se-cuela la diabetes insípida.

Caso 3: HCL multisistémica con respuesta fa-vorable al tratamiento: niña internada en neonato-logía debido a que a los 10 días de edad presentóuna erupción cutánea pápulo-vesiculosa de aspectoherpetiforme, por lo que fue tratada con aciclovirsin respuesta. Treinta y cinco días después presen-tó una erupción de lesiones pápulo-purpúricas ypancitopenia; una vez realizado el diagnóstico deHCL fue tratada con quimioterapia. Actualmentetiene 3 años de edad y continúa bajo tratamiento.

Caso 4: HCL multisistémica letal: niño cuyaenfermedad comenzó a los 4 meses de edad conlesiones costrosas de aspecto seborreico en elcuero cabelludo y lesiones cutáneas diseminadaspápulo-purpúricas; llegó al hospital a los 7 meses

de edad, detectándose pancitopenia, hepatoesple-nomegalia, otitis supurada y múltiples lesiones os-teolíticas. No respondió al tratamiento con quimio-terapia; se intentó sin éxito una terapia de salvatajepero murió un mes más tarde.

Las biopsias cutáneas realizadas a estos cua-tro pacientes tan distintos desde el punto de vistaclínico y evolutivo presentaron el mismo aspectohistopatológico caracterizado por la proliferación decélulas con la morfología y el fenotipo inmunohis-toquímico típicos de la CL.

COMENTARIOSHasta la fecha no se han encontrado criterios

histopatológicos de valor pronóstico que permitanla elección del tratamiento de los pacientes porta-dores de HCL.

Se han publicado recientemente algunos hallaz-gos inmunohistoquímicos que permitirían identificarcasos unisistémicos más benignos y casos multi-sistémicos diseminados. Estos estudios se han rea-lizado en un número limitado de casos, pero po-drían ser la llave que abra nuevas puertas para lainterpretación histológica de la HCL.

Al estudiar 25 pacientes con distintas formas deHCL, Geissmann y sus colaboradores7 encontraronque, en las formas multisistémicas crónicas, las CLproliferantes se detienen en un estadio inmadurode su evolución probablemente como resultado deseñales extrínsecas; en las formas unisistémicas debuen pronóstico las CL proliferantes muestran unfenotipo maduro y diferenciado. Recientemente,otros autores8 han comunicado la detención de lamaduración de las CL de las HCL.

En la reunión de la Histiocyte Society realizadaen Italia en 2001, se han presentado trabajos refe-ridos a la expresión de proteínas que intervienen enla proliferación (MIB-1) y en la apoptosis (Fas, Fasligando, Caspasa 3) en las células de la HCL. Es-tos trabajos intentan determinar si el nivel de expre-sión de estas proteínas puede contribuir a predecirel curso de la enfermedad9. Los autores concluyenque los factores marcadores de apoptosis predomi-nan en las formas unisistémicas, mientras que losfactores de proliferación están muy elevados en lasformas multisistémicas. Por lo tanto, la extensión delas lesiones parece estar relacionada con el balan-ce entre apoptosis y proliferación. La identificaciónde los marcadores correspondientes podría influir enla decisión terapéutica ya que permitiría predecir elpronóstico de la enfermedad.

CONCLUSIONESLa histopatología es indispensable para realizar

el diagnóstico correcto de HCL usando marcado-res específicos de la CL (CD1a), que permiten di-ferenciar estas células de otras proliferacioneshistiocíticas con implicaciones clínicas y terapéuti-

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cas muy distintas. Sin embargo, una vez confirma-do el diagnóstico, el tratamiento se instituirá deacuerdo con la estadificación clínica, sobre la basede los factores de riesgo que son, principalmente,la disfunción orgánica y la edad de comienzo. Larespuesta al tratamiento a las seis semanas es unfactor pronóstico de suma importancia.

Hasta el momento actual no existen rasgos his-tológicos que marquen el pronóstico. Confiamos enque el desarrollo de las técnicas inmunohistoquí-micas de factores de apoptosis y de proliferacióncelular puedan establecer señales que identifiquenlos casos de riesgo, a fin de evitar tratamientosagresivos innecesarios y mejorar la eficiencia de laterapéutica.

REFERENCIAS1. Chu T, D´Angio G, Favara B, et al. Histiocytosis syndromes in

children. Lancet. 1987;1: 208-209.

2. Nezelof C, Basset F, Rousseau MF. Histiocytosis X: histogeneticargument for a Langerhans cell origin. Biomedicine. 1973;18:365-371.

3. Yu RC, CHU C, Buluwela L, et al. Clonal proliferaction of Langer-hans cells in Lagerhans cell histiocytosis. Lancet. 1994;343:767-768.

4. Egeler RM, Favara BE, Van Meurs M, et al. Differential in situcytokine profiles of Langerhans-like cells and T cells in Langer-hans cell histicytosis: abundant expression of cytoquines relevantto disease and treatment. Blood. 1999;12:4195-4201.

5. Rengtved P, Petersen BL, Carstensen H. Langerhans cells inLangerhans cell histiocytosis express large amounts of activecaspase 3 [trabajo presentado en la XVII Reunión de la SociedadInternacional de Histiocitosis, Italia, 2001].

6. Valladeau J, Ravel O, Dezutter-Dambuyant C, et al. Langerin, anovel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocyticreceptor that induces the formation of Birbeck granules. Immu-nity. 2000;12:71-81.

7. Geisssmann F, Lepelletier Y, Fraitag S, et al. Differentiation ofLangerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood.2001;85:1241-1248.

8. Kohalmi F, Strausz J, Egervary M, et al. Differential expressionof markers in extensive and restricted Langerhans cells histio-cytosis. Pathol Oncol Res. 1996;2:184-187.

9. Ibsen Bank M, Rengtved P, Petersen BL, et al. High expressionof markers of apoptosis and proliferation in LCH [trabajopresentado en la XVII Reunión de la Sociedad Internacional deHisticitosis, Italia, 2001].

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