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Reemplazo por régimen con RAL
Estudio canadiense CHEER Estudio de Montreal EASIER SWITCHMRK SPIRAL
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Diseño
Puntos finales– Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48*
(non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis
– Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos
Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs
Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs
* La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Randomización*1 : 1
Etiqueta abierta
Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r
HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**
Naïve de raltegravirN = 140
N = 142
S48
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Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar)– Progresión a SIDA– Mortalidad– Fallo virológico– Discontinuación de la medicación del estudio – Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento
Fallo de tratamiento (en-tratamiento)– Progresión a SIDA– Mortalidad– Fallo virológico durante el tratamiento– Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento,
cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados Cambios en lípidos plasma
– Análisis por intención de tratar
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
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RAL PI/rPacientes incluidos en el análisis de eficacia 139 134
Mujeres 19% 28%
ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58% ; 19% 55% ; 20%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 37% ; 11% 45% ; 33% ; 13%
Pacientes en su primer régimen ARV 12% 10%
Pacientes con previa terapia ARV* subóptima 41% 35%
Pacientes con fallo virológico previo 40% 36%
Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico 57% 49%
CD4/mm3, mediana (IQR) 529 (377-780) 509 (369-726)
Ingreso 19% 21%
Discontinuación antes de S48, n (%) 13 (9%) 14 (10%)
Por eventos adversos 3 3
Por fallo virológico 2 2
Características basales y disposición de pacientes
* 1 o 2 NRTI exclusivamente
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
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Resultados: análisis de eficacia
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
SPIRAL
Ausencia de fallo de tratamiento
95%CI por el ≠= -5.2 ; 10.6
Punto final primario de eficacia
Ausencia de fallo virológico
- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6
Fallo virológico previo o terapia suboptima
%
89.2 88.6 9096.9 97.2 96.4
86.6 83.189.9
95.1 93.1 96.9
0
20
40
60
80
100
139N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64
Todos los pacientes
Si No
Fallo virológico previo o terapia suboptima
Todos los pacientes
Si No
128 122
RAL PI/r
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Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Tiempo al fallo de tratamientopor rama de tratamiento
Tiempo al fallo virológicopor rama de tratamiento
134 131 124 121 116139 138 132 130 124
Log rank p = 0.4775
Semanas
RAL PI/r
134 122 119 119 116139 128 126 125 124
Log rank p = 0.46020,6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0,7
0,8
0,9
1
0
0.6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0.7
0.8
0.9
1
0
Semanas
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Fallo virológico
– Dos CV consecutivas ≥ 50 c/mL separadas por un mínimo de 2 semanas– Fallo virológico a S48: 4 (2.9%) en la rama de RAL vs 6 (4.4%) en la rama de IP/r
• No hubieron diferencias en pacientes con o sin fallo virológico en – Demográfico, parámetros HIV, N(t)RTI backbone, IP, duración de la supresión
viral al ingreso– Mediana de tiempo con supresión virológica previo a la inclusión : 62.85
meses en pacientes sin fallo virológico previo vs 65 meses en pacientes con fallo previo
– 74/250 pacientes (50%) tuvieron fallo virológico previo con test de resistencia genotípico
– GSS como backbone N(t)RTI fue < 1 en 15/38 (39%) en el grupo RAL y en 9/36 (25%) en el grupo IP/r: se desarrolló fallo virológico en 0/15 vs 2/9 (22%), respectivamente (p = 0.13)
• 0/11 pacientes con GSS ≤ 0.5 en la actividad del régimen de soporte desarrollaron fallo virológico en la rama RAL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Blanco JL. Antiviral Therapy 2015, epub ahead of printSPIRAL
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Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48
Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALp < 0.0001
p < 0.0001
p < 0.001
p < 0.0001p < 0.05
-22.09
-11.18
-6.49
-3.17-4.85
4.72
1.822.96
5.84
-1.28
-20
-15
-10
-5
0
5
10Triglicéridos Colesterol
totalColesterol
LDLColesterol
HDLRazón colesterol
total a colesterol HDL
%
-25
RAL PI/r
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Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente
Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r
No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos
La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos
SPIRAL
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Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Conclusiones
– En pacientes HIV positivos adultos con carga viral sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en• Eficacia no inferior • Mejor perfil lipídico
SPIRAL
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Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95%IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114)
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
SPIRAL
Marcadores de inflamación Disfunción endotelial Resistencia a la insulina
Hiper-coagulabilidad
MCP
-1
hsCR
P
OPG
IL-6 IL-1
0
TNF-
a
ICAM
-1
VCAM
-1
E-se
lecti
n
P-se
lecti
n
Adip
onec
tin
Insu
lin
D-d
imer
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20%
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
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Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos
No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectina, ∆ P-selectina, ∆ Adiponectina, ∆ Dimero - D y algún cambio en lípidos
Conclusión– El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los
lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad
– Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
SPIRAL
∆ triglicéridos ∆ colesterol total ∆ LDL colesterol ∆ HDL colesterol
∆ hsPCR - - 0.2415 (p=0.0016) -
∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)
∆ Insulina 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -
Datos exprimidos en Spearman’s rho (p)
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
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Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
Procedimientos en la visita basal y S48– DEXA scan corporal total, lumbar y cadera– TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4)– Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego
respecto del tratamiento asignado a cada paciente
Puntos finales– Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm2)– Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal
total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total)
Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRAL
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Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/rPacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n 39 35
Mujeres 20% 31%
Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV 62% ; 33% ; 3% 69% ; 23% ; 17%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 51% ; 3% 46% ; 34% ; 0%
Tiempo en previos IP/r, meses (mediana) 35.7 30
Coinfección HCV 28% 17%
Peso, kg (mediana) 70 68.5
IMC, kg/m2 (mediana) 23.4 23.6
Características basales de los 74 participantes
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
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Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL
TCVAT (cm2) 10.9 20,7 (p=0.002) 11.4 (- 9.5 ; 38.2)
VAT (%) 12.8 11.9 1.6 (- 1.4 ; 1.9)
TAT (cm2) 3.7 21.4 (p=0.013) 10.9 (- 22.8 ; 44.8)
SAT (cm2) - 3.2 5.1 2.1 (-18.0 ; 18.5)
SAT (%) - 1.9 3.6 - 1.1 (- 4.1 ; 1.9)
SAT/VAT - 0.25 - 0.11 - 0.15 (-0.66 ; 0.15)
DEXA scanGrasa en pantorrillas (g) 32 171 85 (- 383 ; 795)
Grasa en tronco (g) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)
Grasa total (g) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)
Relación pantorrilla/tronco 0 - 0.02 - 0.01 (- 0.05 ; 0.05)
Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48)
* p no significativa para todas las mediciones
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
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Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p
DEXA scan
BMD Total (g/cm2) 0.01 (p=0.002) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) 0.079
Cuello femoral BMD (g/cm2) 0 - 0.01 0.01 (- 0.02 ; 0.02) 0.032
Cuello femoral T score 0.04 - 0.10 0.01 (- 0.18 ; 0.18) 0.016
BMD cadera total (g/cm2) 0.01 (p=0.015) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) ns
T score total cadera 0.12 (p=0.004) 0.01 0.11 (- 0.05 ; 0.20) ns
L1-L4 BMD (g/cm2) 0 0.02 0 (- 0.02 ; 0.04) ns
L1-L4 T score 0.03 0.10 0.09 (- 0.11 ; 0.31) ns
Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48)
BMD: densidad mineral ósea
No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
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Conclusión
– Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT
– El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL LSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
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Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC
Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41
Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC
Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas
Cambio a RAL Continuación de IP/r
NRTI ABC/3TC(N = 27)
TDF/FTC(N = 73)
ABC/3TC(N = 27)
TDF/FTC(N = 70)
Fallo de tratamiento* 3 (11.1%) 8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%)
Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado) 1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%)
Discontinuación por EA 0 0 04
(Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1)
* Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento
SPIRAL
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382RAL IP/r
Subestudio SPIRAL-LIP: cambios en grasa corporal a semana 48
MedianasTodas las diferencias entre IP/r vs RAL no significativas
Curran A, AIDS 2012;64:475-81
21.4
3.7 3.6
11.912.8
10.9
20.7
5.1
-3.2 -1.9-0.11 -0.25
171
32
- 28
307
-389
-0.02
0
cm2
%
TAT SAT VAT VATSAT SAT/VAT
%
Grasamiembro
Grasatronco
Totalgrasa
Ratiomiembro/tronco
g
SPIRAL
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Subestudio SPIRAL-MET: subclases de LDL y actividad de la lipoprotein-fosfolipasa A2
81 pacientes, IP/r grupo (n = 41), RAL grupo (n = 40)
Determinaciones basales a semana 48 :– LDL (tamaño y fenotipo) :
• Fenotipo A : LDL > 26.8 nm con predominancia de subfracciones de LDL flotante de gran tamaño
• Fenotipo intermedio : LDL 26.0-26.8 nm• Fenotipo B : LDL < 26.0 nm con predominancia de pequeñas subfracciones
densas– Fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociada a lipoproteinas– Proprotein convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9)– Parámetros lipídicos estándar– Insulina, peptido C, índice HOMA – Estadificación cardiovascular (Ecuación de Framingham)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7SPIRAL
![Page 21: Reemplazo por régimen con RAL Estudio canadiense CHEER Estudio de Montreal EASIER SWITCHMRK SPIRAL](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022062808/5665b4dd1a28abb57c945c50/html5/thumbnails/21.jpg)
RAL (N = 40) IP/r (N = 41)Edad, años (mediana) 44 43
Mujeres 15% 51% ; 22%
INTR: TDF/FTC ; ABC/3TC 43% ; 35% 74%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 38% ; 10% 37% ; 39% ; 12%
Tiempo en IP/r previos, meses (mediana) 35.7 30
Peso, kg (mediana) 73 71
IMC, kg/m2 (mediana) 24.5 24.4
Estimación de riesgo cardiovascular (Framingham) 7.42 8.27
Tratamiento hipolipemiante 17.5% 22.8%
Características basales
Los parámetros lipídicos no fueron significativamente diferentes entre grupos, excepto Apo B, que fue mas bajo en la rama RAL rama (p = 0.035)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
Subestudio SPIRAL-MET
SPIRAL
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Resultados – Insulina, circunferencia abdominal
• Diferencias significativas en niveles de insulina entre ramas favorable al RAL a S48 (p = 0.020)
• Indice HOMA reducido en rama RAL (0.6 mU/L x mmol/L ; p = 0.032) a S48, permaneciendo sin cambio en la rama IP/r a S48,incremento en circunferencia abdominal (3.95 cm ; p = 0.004) y relación cintura-cadera (0.01; p = 0.022) en la rama IP/r, sin cambio en la rama RAL
– Sin cambio en el numero de pacientes en tratamiento hipolipemiante
– Estudio del riesgo cardiovascular a S48• Incremento en rama IP/r (0.8% ; p = 0.032)• Sin cambios en rama RAL • Sin cambios entre ramas a S48• Incremento significativo de la TA sistólica (+ 5 mm Hg) y diastólica
(+ 8,5 mm Hg) la rama l RAL, sin cambios en la rama IP/r
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
Subestudio SPIRAL-MET
SPIRAL
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Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
< 0.001 0.023 0.108 < 0.001 < 0.001 0.026 0.004 < 0.001 0.073
TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B
SPIRAL-MET: mediana de cambios en parámetros lipídicos entre determinaciones basales y S48 según tratamiento
0.6
0.06
-0,81
0.07
-0.36
-0.04-0.11
0.10
-0.71
0.05
-0.49
0.29
-0.32
-0.01
-0.12
-0.04
-0.11
0.03
0,.11
0.4
0.2
0.0
-0.2
-0,4
-0.6
-0.8
-1.0
0.15
0.10
0.05
0.00
-0.05
-0.10
-0.15
-0.20
-0.25
IP/r (N = 41) RAL (N = 40)
Me
dia
na
de
ca
mb
io m
mo
l/l
(S4
8 –
ba
sa
les
)
Me
dia
na
de
ca
mb
io g
/l (
S4
8 –
ba
sa
les
)
p
SPIRAL
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LDLc fenotipo A: grande y baja densidad de ésteres de colesterol (no-aterogénico)
LDLc fenotipo B: pequeña y alta densidad de ésteres de colesterol (aterogénico)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
* Test de homogeneidad marginal compara proporciones a basales y S48 en cada rama** Diferencia estadísticamente significativa entre LPV y RAL a S48 (Pearson Chi-square test)
SPIRAL-MET: mediana de cambios en el porcentaje de fenotipo LDL-c en ramas RAL e IP/r estratificado por IP/r (grupo 1 vs grupo 2) a S48
SPIRAL
LDLc (fenotipo)100
80
60
40
20
0
A Intermedio B
Basales S48 Basales S48 Basales S48Grupo 1 (N = 21)** Grupo 2 (N = 19) RAL (N = 40)
grupo 1: LPV/r, FPV/r grupo 2: ATV/r, SQV/r
0.439*
0.088*< 0.001*
(%)
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Subestudio SPIRAL: función endotelial
35 pacientes, IP/r (N = 16), RAL (N = 19) La función endotelial fue evaluada con dilatación mediada por flujo (FMD)
de la arteria braquial basal, S24 y S48 Colesterol total, LDL y triglicéridos disminuyeron a S16 y S32 en rama
RAL, sin cambios en la rama IP/r Los niveles de triglicéridos fueron significativamente mas bajas en rama
RAL comparado con rama IP/r a S16, 32 y 48 Sin cambios significativos entre determinaciones basales en FMD a S24
y S48 en cada rama y comparativamente entre ramas El ajuste por diámetro arterial basal no tuvo efecto significativo en las
diferencias el FMD– Los valores basales (mediana) basales de FMD en rango normal ( > 5%)
+ el limitado tamaño de la muestra pudieron haber impedido la detecciónde diferencias entre ramas
SPIRAL Masia M, JAC 2013; 68:409-413