receptores de serotonina david e. nichols and charles d. nichols melissa brokke adriana cordero...
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RECEPTORES DE SEROTONINADAVID E. NICHOLS AND CHARLES D. NICHOLS
Melissa BrokkeAdriana CorderoKaren Barquero
Serotonina
Neurotransmisor monoamina
Grupo amina básico Núcleo aromático Grupo indol Cadena alifática (2
C)
5 – Hidroxitriptamina 5-HT
BiosíntesisDos pasos
enzimáticos1. Hidroxilación del
aminoácido esencial triptofano
(Paso limitante)
2. Descarboxilación de la cadena
lateral
Triptofano hidroxilasa
tph1 intestinotph2 cerebro
5-hidroxitriptofano descarboxilasa
Serotonina: Síntesis
Serotonina: Degradación
Serotonina: Historia
Molécula de señalización muy antigua
Presente en eucariotas unicelulares
700-750 millones de años
Evolución progresiva
Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina
Paramecium
Serotonina Receptores
Planaria Drosophila melanogaster
Serotonina: Descubrimiento
Células enterocromafines
(mucosa GI)
ExtractoProvoca contracción
del músculo liso
Sangre
Provoca vasoconstricciónen el proceso de
coagulación
Purifica y cristaliza:
SER SERUM
TONIN TONO VASCULAR
ENTERAMINASEROTONINA
1948
ElucidaEstructura
Serotonina: Receptores
Acoplados a proteínas G 7 Familias 14 Subtipos descritos 5-HT1A: primer receptor caracterizado
5-HT1
5-HT2
5-HT3
5-HT4
5-HT5
5-HT6
5-HT7
A A A
B B B
D C
E
F
Gi/o Gq Canaliónico
Gs Gi/o Gs Gs
Serotonina: Receptor
A partir de la estructura cristalizada de receptor β2-adrenérgico y agonista inverso: Orientación de las hélices
Acoplado a proteína G
7 dominios transmembrana
Serotonina: Activación del receptor
Unión del ligando Movimiento
Hélices (3,5 y 6) Libera GDP Une GTP Cambio
conformacional: α Disocia βγ Efectores
enzimáticos GTP GDP Trímero : αβγ
Receptor de Serotonina: Gq
5-HT2A
5-HT2B
5-HT2C
IP3
DAG
PKC
Ca2+
Receptor de Serotonina: 5-HT2A
Ubicación: Neocorteza Ganglios Basales Tálamo Interneuronas Corticales Tejido cardiovascular Médula espinal, fibras C y ganglios de la
raíz dorsal
Receptor de Serotonina: 5-HT2A
Cerebro Modula la neurotransmisión excitatoria
presináptica Se desensibiliza con corta exposición al
ligando Down regulation en respuesta a agonistas y
antagonistas Sitio de acción de halucinógenos
(anfetaminas) Activación: Cierre canal de K+,
despolarización y aumento de la frecuencia de corrientes excitatorias post-sinápticas
Receptor de Serotonina: 5-HT2A
Polimorfismo de un solo nucleótido en 5-HT2A (9%)
Altera la desensibilización Déficit atencional Desorden de hiperactividad
Receptor de Serotonina: 5-HT2ATejido Cardiovascular
Proliferación de fibroblastos Vasoconstricción arterial
Ganglio de la Raíz Dorsal
Activación: Analgesia Bloqueo: Hiperalgesia
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Ubicación: Fondo del estómago Intestino Hígado Riñón Pulmón Tejido cardiovascular Cerebro Cóclea
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Viabilidad del embrión
Coordina la formación de estructuras como corazón y cerebro
Regula la proliferación de cardiomiocitos Al suprimirlo se genera un defecto
embriogénico severo
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Cerebro Su expresión se asocia a la
vulnerabilidad al abuso de drogasCóclea
Función adecuada del sistema auditivo. Se relaciona con pérdida de función auditiva en la edad avanzada
Baja cantidad
Receptor de Serotonina: 5-HT2B
Tejido Cardiovascular
Agonistas: activan la proliferación de miofibroblastos, generan enfermedad valvular cardíaca
Fenfluramina: supresor del apetito Valvulopatías
Antagonistas: Podrían usarse para tratar hipertrofia cardíaca
Receptor de Serotonina: 5-HT2C
Ubicación: Plexo Coroideo Corteza Amígdala Ganglio Basal Hipocampo Tálamo Hipotálamo Núcleo Solitario
Receptor de Serotonina: 5-HT2C
Plexo Coroideo Regula el intercambio iónico entre el
cerebro y LCRAmígdala
Agonista: Genera estados de ansiedad Antagonista selectivo: Ansiolítico Mecanismo de acción propuesto: Regula
la liberación de corticotropina en respuesta al estrés
Receptor de Serotonina: 5-HT2C
Vía Mesolímbica Dopaminérgica
Inhibe la transmisión de dopamina Es de interés para tratar el abuso de
psicoestimulantes
Interviene en el mecanismo de acción de ISRS
Receptor de Serotonina: 5-HT2C
Hipotálamo y Núcleo Solitario Regula la ingesta de comida, peso
corporal y obesidad
Antagonistas o agonitas inversos: Aumentan de peso
Agonistas: Podrían usarse como supresores del apetito (tratar obesidad)
Receptor de Serotonina: Gs
Receptores serotoninérgicos: 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7
Receptores acoplados a proteínas Gs
La activación de estos receptores permite la estimulación de la Adenilato Ciclasa
Conversión de ATP a AMP cíclico
Fosforila la enzima proteinkinasa A (PKA).
Regulan el flujo del ión calcio
Receptor de Serotonina: 5-HT4
Se expresa en el SNC en:
*Ganglios basales
*Corteza
*Hipocampo
*Sustancia negra
Receptor de Serotonina: 5-HT4
Tiene un papel muy importante en el SNP, especialmente en la función gastrointestinal.
Expresado en células enterocromafines y en neuronas entéricas.
Nervios y Músculos entéricos Estimulación facilita la liberación de ACh y la
relajación del colon.
Receptor de Serotonina: 5-HT4
Agonistas Tratamiento de la constipación Constipación predominante en el Síndrome del Intestino
Irritable. Tegaserod (Zelnorm) fue retirado del mercado por
incrementar potencialmente los eventos cardiovasculares.
Antagonistas Pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de
arritmias cardíacas.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
Mayores niveles de expresión en:
*El núcleo acumbens estriado *La corteza *El bulbo olfatorio
También expresión en:
Hipocampo, tálamo, amígdala, cerebelo
hipotálamo.
La expresión es postsináptica*Procesos cognitivos mayores.
El bloqueo del receptor 5-HT6 aumenta la neurotransmisión colinérgica
En modelos animales facilita los procesos de aprendizaje y memoria.
El receptor 5-HT6 no se expresa en neuronas colinérgicas.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
Receptor de Serotonina: 5-HT6
Niveles de glutamato son influenciados por la actividad del receptor 5-HT6
Antagonistas: Incrementar la liberación de glutamato en la corteza Agonistas: Atenúan la liberación de glutamato en cultivos del
hipocampo.
Se ha demostrado que drogas que actúan en los receptores 5-HT6 pueden alterar los niveles de dopamina
Por medios indirectos puede alterar los niveles de GABA y Norepinefrina.
Un blanco atractivo para: Aumentar el potencial cognitivo Tratamiento de déficit cognitivo como: Alzheimer y Esquizofrenia.
Receptor de Serotonina: 5-HT6
En modelos animales.
Antagonistas del receptor bloquean los efectos de los ISSR.
Agonistas pueden tener efectos similares a los antidepresivos
Receptor de Serotonina: 5-HT7
Presencia de ARNm del 5-HT7 en: *Hipotálamo *Tálamo *Hipocampo *Corteza También es expresado en vasos sanguíneos
periféricos: produce relajación del músculo liso del colon humano.
Receptor de Serotonina: Gi
Receptor de Serotonina: 5-HT1A
Núcleo de Rafe, Hipotálamo y Corteza
Autorreceptor Agonistas y los Agonistas Parciales:
tratamiento de la ansiedad. Puede afectar la respuesta de los ISRS
Receptor de Serotonina: 5-HT1B
Vasos sanguíneos cerebrales
Agonistas: Tratamiento de la Migraña Antagonistas: Mejora la memoria y
procesos de aprendizaje Agonistas: Disminuyen el consumo de
alcohol y potencian los efectos de la cocaína
Se relaciona con comportamientos agresivos e impulsivos
Receptor de Serotonina: 5-HT1D
Ganglios Basales, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales
Tratamiento de la Migraña
Receptor de Serotonina: 5-HT1E
Corteza, Hipocampo, Amígdala
Participa en procesos cognitivos y en la Memoria
Receptor de Serotonina: 5-HT1F
Corteza, Sustancia Nigra, Vasos sanguíneos cerebrales
Tratamiento de la Migraña
Receptor de Serotonina: 5-HT5
Neocorteza, Hipocampo, Cerebelo y Bulbo Olfatorio
Existen dos isoformas el 5-HT5A y el 5-HT5B
Control del Ritmo Circadiano y Humor LSD posee alta afinidad por este
receptor
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Canal selectivo de
iones Conduce cationes
mono y divalentes
La activación por serotonina permite abrir este canal de iones y rápidamente activarlo
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Se localiza en las neuronas pre y postsinápticas tanto del SNC como en el SNP.
Se compone de cinco subunidades pseudosimétricas que rodean el canal central.
Subunidades iguales: Homopentamérico (5-HT3A)
Subunidades diferentes: Heteropentamérico (5-HT3B).
Sólo el 5-HT3A es funcional en el SNC.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Altas expresiones en el SNC :
*Núcleo espinal del nervio trigémino
*Área postrema (zona gatillo de quimio-receptores)
*Núcleo del tracto solitario
También se encuentra en menores niveles en: Hipocampo, núcleo acumbens, putamen, núcleo caudado
y amígdala.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Se han empleado antagonistas en:
Tratamiento de las nauseas y émesis Síndrome del intestino irritable.
No se utilizan agonistas porque inducen nauseas y provocan ansiedad.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Antagonistas de 5-HT3 similares a ondansetron (Zofran)
Los agentes quimioterapéuticos inducen la liberación periférica de grandes cantidades de serotonina desde las células enterocromafines, las cuales estimulan receptores 5-HT3 en las aferencias vagales del núcleo del tracto solitario y en la zona gatillo de químio-receptores.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
En el intestino receptores 5-HT3 median la
neurotransmisión rápida del sistema nervioso entérico, estimula procesos de la mucosa de las neuronas mientéricas aferentes primarias.
Antagonistas del receptor 5-HT3 son constipantes y han sido usados clínicamente en el tratamiento de la diarrea en el Sd de intestino irritable.
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Este receptor puede estar involucrado en
procesos cognitivos superiores.
Los antagonistas podrían ser usados en el tratamiento de la esquizofrenia y en el abuso de psicoestimulantes
Receptor de Serotonina: 5-HT3
Ensayos clínicos muestran que antagonistas de receptores 5-HT3 tienen efectos ansiolíticos en humanos.
Por lo tanto podría ser utilizado en el síndrome de abstinencia producido por diazepam, alcohol, nicotina y cocaína.
Conclusiones
Los receptores de serotonina acoplados a las proteínas G son unos de los más importantes blancos terapéuticos.
Los sistemas serotoninérgicos han sido
conservados a través de la evolución, porque sus funciones están relacionadas con la supervivencia de las especies, como la alimentación, reproducción y homeostasis.
En el progreso de la evolución los sistemas serotoninérgicos expandieron sus funciones en la regulación de los estados de ánimo y conocimientos.
Conclusiones
los investigadores están rápidamente desarrollando y entendiendo los mecanismos regulatorios genéticos que provocan variabilidad en la expresión y función de estos receptores.
Esos tipos de estudios pueden algún día llevar al desarrollo de nuevas terapias más efectivas basadas en secuencias especificas de aminoácidos de los receptores (terapia génica)
Conclusiones
La serotonina ha tenido gran importancia en investigaciones sobre la contracción del músculo liso.
Se ha descubierto muchas funciones de la serotonina en el SNC, incluyendo memoria, conocimiento, regulación del estado de animo y su papel en desordenes psiquiátricos.
Falta mucho por conocer sobre los receptores y sobre las acciones de la serotonina. En el futuro probablemente se elucidarán nuevas funciones esenciales de los sistemas particulares de señalización de este neurotransmisor.