RECEPTOR DE CELULA T

ELABORACIÓN: MPSS Antonioni de Jesús Ortega Luis. INTRODUCCIÓN. Los linfocitos T reconocen antígenos de origen proteico que le son presentados por células presentadoras de antígenos unidos al MHC. Recordemos que un antígeno, una vez que ha sido procesado por una célula presentadora de antígeno, es expuesto en la superficie a través de moléculas MHC clase I y II, dependiendo si el antígeno es endógeno o exógeno, respectivamente. El receptor que reconoce estos complejos MHC-péptido es el receptor de célula T (TCR). Las señales que activan el reconocimiento antigénico por linfocitos T son enviadas no por el TCR, sino por proteínas asociadas al TCR, como CD3 y las cadenas ζ (CD247). Así también existen en la superficie de los linfocitos moléculas de adhesión, que estabilizan la unión o la sinapsis inmunológica entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno. Finalmente el TCR, CD3 y cadenas ζ formarán el complejo TCR. Organización de los loci del gen del TCR. Los genes que codifican para la cadena α y δ del TCR humano se localizan en el cromosoma 14, y los genes codificantes para la cadena β y γ del TCR humano se localizan en el cromosoma 7. Cada locus del TCR en línea germinal se compone de segmentos génicos V, J y C. Los loci β y δ del TCR contienen además, segmentos D como el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. En las cadenas α y la γ del TCR, los dominios variables son codificados por los segmentos V y J; en las proteínas β y δ del TCR el dominio variable es codificado por los segmentos génicos V, D y J. Recombinación V(D)J. Los genes del TCR funcional se crean en linfocitos T después del reordenamiento del ADN que pone en continuidad segmentos génicos V(D)J escogidos. El proceso de recombinación génica V(D)J implica la selección de un gen V, un segmento J y uno D cuando está presente en cada linfocito. En el caso de las cadenas β y δ del TCR, existen dos reordenamientos distintos, primero se une el segmento D con J, y después el segmento V se une al segmento DJ fusionado. En el caso de las cadenas α y la γ del TCR, solo existe un reordenamiento, uniéndose el segmento V con el J.

REORGANIZACIÓN DE LOS GENES TCR. Pro-T. La célula pro-T es el primer precursor de la línea de linfocitos T. Migran desde la médula ósea al timo. Estas células proliferan por efecto de la IL-7 producida por las células del timo. En el núcleo de algunas de estas células, se reordenan los genes que codifican la cadena β del TCR, por recombinación mediada por la V(D)J recombinasa. El TCR no se expresa aún en la superficie del pro-T. Tampoco se expresan en la membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni CD8. Por esa razón las células pro-T se denominan CD4

-/CD8

- o dobles negativas.

Uno de dos alelos se reordenara para formar la cadena β del TCR (exclusión alélica), si uno de los dos alelos falla en el reordenamiento del gen, el alelo del cromosoma homólogo completará la reorganización y una célula productiva. Pre-T. Si la recombinación VDJ tiene lugar con éxito y se sintetiza una cadena β, ésta se expresa en la superficie celular, unida a una proteína invariante denominada pre-Tα, para formar el complejo pre-TCR. La expresión de la cadena β marca el estadio pre-T y al mismo tiempo comienza el reordenamiento de la cadena α. En las pre-T, aún siguen sin expresarse en la membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni CD8, así que las células pre-T son dobles negativas. La expresión de la cadena β unida a la proteína pre-Tα, CD3 y proteínas ζ se conoce como pre-TCR y estimula el reordenamiento de uno de los alelos que codifican la cadena α. Timocito doble-positivo. Estas son las células supervivientes, que expresan tanto la cadena α como β, es decir un TCR completo, CD3, proteínas ζ y tanto CD4 como CD8. Por ello se denominan dobles positivas. Ello da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa. Selección positiva de los timocitos. En esta fase tiene lugar la puesta en marcha del mecanismo de restricción del MHC: los linfocitos T de un individuo concreto sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del mismo individuo. Los diferentes clones de timocitos dobles positivos expresan diferentes tipos de TCR αβ. Si el TCR de una célula T reconoce y se une débilmente a una molécula MHC presentando un péptido propio del individuo en la corteza tímica, esa célula T es seleccionada para sobrevivir: por eso se habla de selección positiva. Las células que no son capaces de reconocer un complejo "péptido propio-MHC" en el timo mueren por apoptosis. Durante el proceso de selección positiva, las células T que reconocen complejos péptido-MHC clase I preservan la expresión de CD8, el correceptor que se une a la molécula MHC clase I, y pierden la expresión de las moléculas de CD4. A la inversa, las células que reconocen complejos péptido-MHC clase II preservan la expresión de CD4 y pierden la de CD8. Así, lo que se obtiene al final del proceso de selección positiva son timocitos simples positivos, que son o bien CD8+, restringidos para el MHC clase I, o bien CD4+, restringidos para el MHC clase II.

Selección negativa de los linfocitos Los linfocitos dobles positivos inmaduros cuyos receptores reconocen fuertemente los complejos "péptido-MHC" en el timo también sufren apoptosis. Este es el proceso de selección negativa, que sirve para eliminar linfocitos que podrían reaccionar de forma dañina contra proteínas propias que se expresan en el timo. Por ello, se dice que este mecanismo permite el establecimiento de la tolerancia central, al asegurar que las proteínas propias no serán atacadas por los linfocitos T. Las células T que han pasado los procesos de selección positiva y negativa son linfocitos maduros, que presentan las siguientes características: Son simples positivos CD4+ o CD8+; están restringidos para las moléculas MHC propias (CD4+ a MHC clase II, CD8+ a MHC clase I); son tolerantes para las proteínas propias; son vírgenes: no han encontrado nunca un antígeno extraño. Los linfocitos maduros salen del timo y se distribuyen por la periferia a través del sistema circulatorio, donde pueden encontrar una célula que presente un complejo "péptido extraño-MHC", capaz de activar el linfocito y desencadenar una respuesta inmune.

RECEPTOR DE CÉLULA T.

RECEPTOR DE CÉLULA T. El receptor de célula T que reconoce el antígeno peptídico asociado a moléculas de MHC I y II, es el TCR αβ, compuesto por dos cadenas polipeptídicas: la cadena α y la cadena β. Ambas cadenas forman el TCR αβ, están unidas por puentes disulfuro mediante sus residuos de cisteína. Ambas cadenas pertenecen a la superfamilia de las Inmunoglobulinas, y en su estructura poseen dos dominios: un dominio Variable y un dominio Constante; y presentan dos regiones: una región transmembrana de 22 aminoácidos y una región intracitoplasmática compuesta de 5 a 12 aminoácidos. Los dominios variables de las cadenas α y β del TCR, van a ser distintas entre cada TCR de los linfocitos, dando lugar a una extensa variabilidad de receptores TCR. Es en el dominio variable del TCR donde se unirá el MHC con su péptido, dando lugar al reconocimiento antigénico. Existe otro tipo de receptor de célula T distinto al TCR αβ, es el TCR γδ. Este receptor está formado por dos cadenas polipeptídicas: una cadena γ y una δ, ambas unidas mediante puentes disulfuro. Igualmente el TCR γδ pertenece a la superfamilia de las Inmunoglobulinas, y ambas cadenas poseen un dominio variable y uno constante, una región transmembrana y una cola intracitoplasmática. Los T γδ se denominan linfocitos intraepiteliales, representan menos del 5% de los linfocitos totales, pero son abundantes en la mucosa del intestino. Los T γδ reconocen moléculas fosforiladas como hidroximetil butenil pirofosfato, alquilaminas o lípidos asociados a moléculas similares a la clase I del MHC “no clásicas” como CD1c. Los linfocitos T γδ desempeñan un papel importante en la inmunidad antimicrobiana, durante infecciones instaladas en las mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y genitourinario. Las T γδ reconocen moléculas cuya expresión se incrementa en células estresadas, al emplear el receptor NKG2D que reconoce MIC-A y MIC-B. La activación de los linfocitos T γδ conduce a dos tipos de respuestas: producción de citocinas y citotoxicidad.

Bibliografía. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012. Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007. Male D,Brostoff J, Toth D, et al. Inmunología. Séptima edición, Barcelona: Elsevier. 2007 IMÁGENES: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012