La teoría neuronal de Cajal supuso la mayor revolución en el campo de la neurocienciade todos los tiempos. Esta teoría sigue siendo el marco conceptual utilizado parainterpretar el funcionamiento del sistema nervioso y estamos tan acostumbrados a ellaque nos es sumamente difícil imaginar otra alternativa. Sin embargo, llegar a suformulación no fue una tarea fácil, ni tampoco lo fueron las numerosas observacionesque Cajal realizó para sustentarla. Aquí se presentan pinceladas sobre algunas de estasobservaciones que aún se sitúan en las fronteras del conocimiento.

Ramón y Cajal y la neurociencia del siglo XXI

Luis Miguel García Segura

Instituto Cajal, CSIC, Madrid

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Nuestra mente

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El cerebro es maleable

Un tema de indiscutible actualidad es el de la plasticidad sináp-tica. A Cajal se le cita unas veces para decir que creía en la plas-ticidad del sistema nervioso y en otras ocasiones para mantenerque opinaba todo lo contrario. Probablemente la razón de estaaparente discrepancia estriba en que Cajal mantenía que haycircuitos que por razones evolutivas debían mantenerse inamo-vibles y otros circuitos que por su función específica serían muyplásticos. Así que, dependiendo de la publicación de Cajal quese lea, se pueden obtener visiones diferentes sobre sus opinio-nes. Ejemplos de circuitos inamovibles serían los que sustentanlos reflejos de la médula espinal. Por el contrario, los circuitoscorticales encargados de las funciones cognitivas serían alta-mente maleables. Así, en la Croonian Lecture de 1894, Cajalpostulaba que en las zonas del cerebro más utilizadas se produ-ciría un aumento en la complejidad de las arborizaciones den-dríticas y axonales que sería compensada por una disminuciónparalela en zonas menos utilizadas. Hoy sabemos que efectiva-mente esto es lo que ocurre, ya que los campos receptores delas neuronas se expanden o se retraen, dependiendo de su uso.Para que no quepa duda de que Cajal creía en la plasticidad si-náptica, citemos sus palabras publicadas en la Revista de Cien-

cias Médicas en 1894: “...la corteza cerebral semeja un jar-

dín poblado de innumerables árboles, las células piramida-

les, que gracias a un cultivo inteligente pueden multiplicar

sus ramas, hundir más lejos sus raíces y producir flores y

frutos cada día más exquisitos”. Probablemente nadie ha de-finido con un lenguaje tan evocador la plasticidad del sistemanervioso. Hoy en día el concepto de plasticidad sináptica estáfirmemente establecido y una de las estructuras que está sien-do más utilizada para estudiar este fenómeno son las espinasdendríticas, descritas por vez primera por Cajal en 1888.

La organización funcionaldel sistema nervioso

Una de las aportaciones fundamentales de Cajal a la neuro-ciencia fue el descubrimiento de las sinapsis. El bello lengua-je poético de Cajal al hablar de las conexiones entre las neu-ronas no tuvo el éxito del término sinapsis acuñado por She-rrington. Pero fue Cajal quien descubrió la estructura einterpretó, correctamente, su función. Las sinapsis ejercenun papel fundamental en la teoría neuronal. Cajal describióla organización topográfica básica de circuitos neuronalescompletos y esta descripción anatómica iba siempre acompa-ñada de una interpretación. Recordemos las famosas flechascajalinas que acompañan a sus dibujos de circuitos y nos guí-an por el camino que sigue el impulso nervioso. Con sus le-yes de la polarización dinámica de las neuronas, Cajal realizóla primera interpretación predictiva sobre el funcionamientodel sistema nervioso, interpretación que no ha hecho másque confirmar posteriormente la electrofisiología. Cajal des-cribió la existencia de colaterales axónicas, introduciendolos conceptos de convergencia y divergencia y la existenciade estructuras de integración, como los glomérulos del cere-belo y del bulbo olfativo. Interpretó las relaciones locales en-tre las neuronas integradas en núcleos y en estructuras cor-ticales, considerándolos como asambleas neuronales dinámi-cas, siendo así precursor del reciente concepto de estructuramodular en la organización del sistema nervioso. Es intere-sante notar que Cajal no consideraba los circuitos neurona-les como lineales. Por el contrario, mantenía que existía unainfluencia entre cadenas neuronales separadas espacialmen-te, concepto que comienza a ser ahora explorado por la elec-trofisiología.

Microfotografía realizada por Cajal que muestra una sección de corteza cerebral en la que pueden apreciarse las células nerviosas.

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La generación del cerebro

Con sus estudios sobre el sistema nervioso en desarrollo, Cajalsentó las bases de lo que hoy es un activo y potente campo deestudio. El proceso de neurogénesis, la proliferación en la zonasubependimaria, la migración de neuroblastos y glioblastos, elproceso de diferenciación neuronal y glial fueron ya descritospor Cajal. La neurobiología del desarrollo moderna parte, pues,de su obra. Un hito esencial fue el descubrimiento del cono decrecimiento axonal, descrito por Cajal en 1890. El cono de cre-cimiento ha ido recibiendo una atención creciente en los últi-mos años, en la medida en la que ha ido progresando el conoci-miento del citoesqueleto neuronal, los factores neurotróficos ylas moléculas de señalización y adhesión. El cono de crecimien-to es la estructura que debe decidir el camino para dirigir elcrecimiento de las neuritas y la formación de conexiones apro-piadas entre las neuronas. En 1892, en un artículo publicado enla revista La Cellule, Cajal propuso la teoría neurotrófica, segúnla cual los conos de crecimiento se orientan hacia sus dianasatraídos por sustancias específicas. Cajal no tenía aún elaboradoel concepto preciso de lo que hoy conocemos como neurotrofi-na, que tardaría algunos años en desarrollar en su forma másperfeccionada. En 1892 Cajal hablaba –no olvidemos aquí suformación microbiológica– de factores quimiotáxicos que atraí-an o repelían. Así, él consideraba que la migración neuronal y el

crecimiento axonal estaban regulados por una quimiotaxis posi-tiva y negativa. El factor trófico positivo era un factor atrayente,según el concepto microbiológico. Pero en sus estudios sobre ladegeneración y regeneración del sistema nervioso de 1913-1914, Cajal ya considera a los factores tróficos como fermentoso agentes catalíticos para los que las neuronas tienen recepto-res y que estimulan el crecimiento y ramificación del protoplas-ma nervioso. Este revolucionario concepto fue el resultado de laobservación de que los trasplantes de células de Schwann, encerebros lesionados, promovían la regeneración axonal. Paraaquel entonces es obvio que Cajal ya había elaborado, a partirde la idea de la quimiotaxis, un concepto totalmente original: elde lo que hoy conocemos como factor trófico. Es decir, que Ca-jal dio el gran salto intelectual para completar el mecanismo deatracción, heredado de la microbiología, por una nueva idea fas-cinante e innovadora: la estimulación del crecimiento. Este me-canismo, que hoy resulta tan familiar y aparentemente elemen-tal para explicar cómo actúan los factores tróficos, fue uno delos mayores logros intelectuales de la historia de la neurocien-cia. Hoy sabemos que tanto la atracción-repulsión como la esti-mulación del crecimiento ejercen un papel esencial en el siste-ma nervioso y aún se están identificando moléculas con estaspropiedades. En todo caso, hay que hacer notar que Cajal, en1914, tenía ya elaborado el concepto de neurotrofina y de re-ceptores para neurotrofinas, mucho antes de su identificaciónmolecular.

Trozo de un corte de la sustancia gris del cerebro según un dibujo de Ramón y Cajal.

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Degeneración yregeneración el sistema nervioso

Los estudios de Cajal y Tello sobre la degeneración y regenera-ción cerebral sentaron las bases para comprender los fenómenosneurodegenerativos. Es una experiencia recomendable leer aho-ra estos estudios para darse cuenta de lo sorprendentemente ac-

tuales que resultan. Cajal ya observó que la regeneración axonalno ocurría de una forma natural en el sistema nervioso central, adiferencia de lo que sucede en el sistema nervioso periférico.Propuso que las células de Schwann, presentes en el sistemanervioso periférico pero no en el central, estaban relacionadascon esta diferencia y fue el precursor del uso terapéutico detrasplantes de estas células para promover la regeneración axo-nal central. Este tipo de estudios, abandonados durante muchosaños, han vuelto a resurgir con una gran fuerza en tiempos re-cientes.

Dibujo original de Cajal que muestra una laminilla cerebelosa y distintos tipos de células nerviosas, de acuerdo a los descubrimientos que realizó en 1888.

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La glía

Nuestro conocimiento actual sobre los tipos de glía que exis-ten en el sistema nervioso debe mucho a Cajal y a sus directoscolaboradores, que partieron de una falta prácticamente abso-luta de conocimientos previos sobre estas células. Distinguirlos oligodendrocitos de la microglía o relacionar a los oligo-dendrocitos con la mielina fue una tarea muy difícil que supu-so mucho trabajo, mucha reflexión y también muchas contro-versias incluso dentro del mismo laboratorio de Cajal. El inte-rés de Cajal por la glía comenzó muy pronto y se mantuvodurante toda su vida científica. Pero quizás fue en los últimosaños en los que su laboratorio dedicó un mayor esfuerzo al es-tudio de estas células. A Cajal y su escuela debemos las prime-ras descripciones detalladas de la astroglía y las primeras hi-pótesis sobre su función. También, el descubrimiento de laglía reactiva y la correcta identificación de la microglía y losoligodendrocitos.

Neurobiología celular

Las aportaciones de Cajal a la biología celular han quedado en-sombrecidas por sus otros estudios, pero no por eso son menosrelevantes y actuales. Pensemos por ejemplo que Cajal ya ob-servó que el citoesqueleto neuronal sufría modificaciones de-pendiendo del estado funcional de la célula. Pensaba que erauna estructura inestable y dinámica que sufría alteracionesfuncionales rápidas. De nuevo Cajal se adelantaba en muchosaños a los modernos descubrimientos de la biología celular y ala identificación de los componentes moleculares del citoes-queleto. Además Cajal observó que el citoesqueleto se modifi-caba en condiciones patológicas, tema que es hoy el objeto de

importantes investigaciones. Otros importantes estudios debiología celular de Cajal son los relacionados con el núcleo,puesto que son uno de los mejores ejemplos de la actualidadde su obra. Las descripciones muy detalladas del núcleo celu-lar neuronal realizadas por Cajal incluyen toda una serie de es-tructuras cuyo significado permanecía oculto hasta que en losúltimos años han ido siendo redescubiertas. Según se ha idoidentificando la localización de nuevos componentes molecula-res en el núcleo celular, con modernas técnicas de hibridaciónin situ o microscopia confocal, las estructuras nucleares caja-lianas han ido reapareciendo. Tal es el caso de unas estructu-ras que en 1903 Cajal describió con el nombre de cuerpos ac-cesorios del nucléolo. Estas estructuras, redescubiertas en1969 con el microscopio electrónico, han resultado ser centrosclave para el procesamiento del ARN y hoy son conocidas co-mo cuerpos de Cajal.

¿Superar a Cajal?

No cabe ninguna duda de que la obra científica de Cajal sigueplenamente viva y de que su figura es la más importante en to-da la historia de la neurociencia. Como se ha mencionado alprincipio, el paradigma científico establecido por Cajal siguesiendo el marco conceptual que se utiliza hoy para abordar to-dos los estudios del sistema nervioso. Hasta ahora ha servidopara interpretar la estructura y el funcionamiento del cerebro ytanto la neuropatología como la neurología se basan en él. Peroaún quedan muchas fronteras por cruzar en el estudio del cere-bro. Una de ellas es la interpretación de los fenómenos menta-les. Sin duda la neurobiología cognitiva tiene aún mucho caminopor recorrer y es muy probable que sufra un gran desarrollo enlas próximas décadas. ¿Seguirá siendo válido el paradigma caja-liano para explorar las relaciones entre mente y cerebro?J

Célula motriz de la médula espinal según un dibujo de Ramón y Cajal.

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