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DIAGNOSTICO Vol. 49(4) Octubre - Diciembre 2010 . Manejo de la artritis reumatoide . Becerra Rojas; FE.

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Felipe E. Becerra Rojas J

Introducción

La terapia biológica o terapia modificadora de larespuesta biológica, se refiere a la utilización de medicamentosen los cuales interviene un organismo biológico durante elproceso de su manufactura. En Reumatología esta estrategia detratamiento tiene por finalidad modular el sistemainmunológico actuando sobre blancos muy específicos,disminuyendo de esta manera la posibilidad de que ocurranefectos secundarios graves. Esto ha aumentado considerable-mente el espectro de posibilidades terapéuticas dentro de laespecialidad, especialmente en artritis reumatoide (AR) y másrecientemente en espondilitis anquilosante. Actualmente, laterapia biológica en AR se administra a pacientes que noresponden a los fármacos tradicionales no biológicos, pero esmuy probable que llegue a convertirse en la primera opciónterapéutica, ya que los resultados que logran son superiores eneficacia y seguridad. Y aunque aún no se puede hablar decuración, la terapia biológica está cambiando el pronóstico. Elproblema más importante está en el aumento relativo en lapredisposición a contraer infecciones, por lo que se debe hacerun control cercano de los pacientes, incluyendo descartar unatuberculosis latente. La reumatología actual (2010) no puededar una atención de calidad si no se ofrece estos fármacos a lospacientes. Sin embargo, la prescripción de esta terapiabiológica está entre las más costosas de los sistemas de saludpor lo que no solamente debemos considerar el precio delmedicamento, sino también realizar estudios fármaco-económicos que incluyan al menos costo-efectividad, costo-beneficio, años de vida ajustados a calidad (AVAL ó QALY eninglés) e incremento de las tasas de costo-efectividad (ICER eninglés) (1).

Artritis reumatoide (AR)

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria

de tipo autoinmune, crónica y sistémica, que se caracteriza porinflamación y destrucción progresiva de las articulaciones,puede causar deformidades graves desde el inicio de laenfermedad, por ello actuar tempranamente eligiendo eltratamiento adecuado son elementos clave para evitar ladiscapacidad. Las lesiones estructurales de la AR constituyenuna secuela y en ausencia de tratamiento efectivo, casi siempreson progresivas provocando tempranamente incapacidadfuncional en el paciente, interfiriendo sus actividadespersonales y laborales. Así, numerosos estudios han

demostrado que la incapacidad laboral afecta a casi el 50% delos pacientes con AR. Además y puesto que se trata de unaenfermedad frecuente, con una prevalencia estimada en elmundo de un 0,5% (0,2-0,8%) de la población adulta, susconsecuencias socioeconómicas son de gran importancia.Calculamos que la artritis reumatoide en ~l Perú, afectaría acerca de 120,000 personas, principalmente mujeres en edadproductiva entre los 35 y 55 años de edad, de las cuales 50%quedan con discapacidad a los 5 años de iniciar con lossíntomas y 80% después de 20 años, esto a consecuencia de quemuchos de los pacientes no reciben el diagnóstico y tratamientoadecuados. El manejo de laAR debe dirigirse a lograr remisión,desapareciendo la actividad inflamatoria y evitando la progre-sión de la lesión estructural articular y sus consecuencias.Aunque los antiinflamatorios no esteroideos (AlNEs)proporcionan un alivio sintomático, los agentes que en estudioscontrolados han demostrado capacidad para enlentecer odetener la progresión de la AR son los fármacosantirreumáticos modificadores de la enfermedad (DARMEs),entre los que cabe destacar por su eficacia y rapidez de ácción elmetotrexato (MTX). En los últimos años, la demostración queel tratamiento precoz de la AR con DARMEs ofrece mayoresposibilidades de modificar el curso de la enfermedad paramejorar su pronóstico ha sido uno de los mayores avancesterapéuticos. Por ello, un diagnóstico precoz y un tratamiento losuficientemente eficaz que permita alcanzar remisión en elmenor tiempo posible constituyen actualmente los principiosbásicos del tratamiento de la AR. La disponibilidad cada vezmayor de agentes biológicos ha mejorado sensiblementenuestra capacidad de lograr remisión en muchos pacientes conAR. No obstante, por su alto costo y la todavía limitadainformación sobre sus posibles efectos secundarios a largoplazo, es aconsejable integrar su uso dentro de una estrategiaterapéutica general. Tradicionalmente el tratamiento de la ARse ha basado en dos formas de manejo diferentes, perocomplementarias. La primera de ellas es un control sintomáticogeneralmente única forma de tratamiento utilizada por médicosno-reumatólogos, que pretende hacer más tolerables lainflamación articular y el daño subsiguiente, pero sinmodificar la evolución de la enfermedad. A este grupopertenecen ciertos fármaco s como los analgésico s, AlNEs,prednisona a dosis bajas, diversas terapias fisicas y la cirugíaortopédica. La otra forma de manejo se basa en los DARMEs,gracias a su capacidad de retardar o detener la evolución de laAR. Este esquema doble de tratamiento se inició a partir de los60s, siendo en aquella época las sales de oro y los antimaláricoslos únicos DARMEs disponibles. Su eficacia limitada y la

1 Médico Reumatólogo. Jefe de Servicio del Hospital Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud, Lima, Perú. Profesor Asociadode la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM) y Past-Presidente de la Sociedad Peruana de Reumatologia..El autor declara no tener conflicto de intereses.

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frecuente toxicidad determinaron que la balanza terapéutica seinclinara a favor del tratamiento sintomático y no a losDARMEs. En aquella época se diseñó la "pirámideterapéutica", en la que los DARMEs se introducían en unsegundo escalón, debido principalmente a sus efectossecundarios, obviamente en forma tardía. El éxito de esteesquema de tratamiento era pobre y los reumatólogos éramossimples espectadores del progreso de la enfermedad. A lo largode los últimos años se han introducido nuevos DARMEs comoel metotrexato (MTX), la leflunomida, sulfazalacina,azatioprina, hidroxicloroquina y ciclosporina que cambiaronde manera sustancial la visión del tratamiento de laenfermedad. Así, se conoce mejor su evolución y se sabe que laaparición de erosiones articulares es muy temprana, siendo laprogresión e incapacidad funcional resultante, lineales desde suinicio. En la AR la cascada inflamatoria, que finalmente vadeterminando la lesión tisular, podría en teoría, ser bloqueada adistintos niveles. Los medicamentos biológicos interfieren deforma selectiva el curso molecular de la AR, sin debilitarmayormente el sistema inmunológico en su conjunto. Losúltimos estudios se han enfocado a fármacos que tienen comoblanco citoquinas de estimulación autocrina, el factor denecrosis tumoral-alfa (TNF-a), la intedeuquina 6, el bloqueo decélulas B CD20 positivas y el bloqueo de la activación decélulas T. En este sentido, en los últimos años se ha demostradola alta eficacia de la terapia biológica con agentes inhibidoresdel factor de necrosis tumoral-alfa (terapia anti-TNF), conetanercept (receptor soluble del TNF), infliximab (unanticuerpo monoclonal humanizado anti-TNF), adalimumab(anticuerpo monoclonal humanizado anti- TNF). Otros agentesbiológicos disponibles en el Perú son rituximab (anticuerpomonoclonal quimérico anti células B CD20), abatacept(anticuerpo monoclonal modulador de la activación de lascélulas T) y tocilizumab (bloqueador de los receptores de IL-6).Estos nuevos fármacos han generado expectativas muy altas enlos esquemas de tratamiento de la AR y desde que aparecieronen el año 2000, se han convertido en el patrón de referencia enel manejo de pacientes con AR de inicio reciente o yaestablecida. Estos agentes biológicos han sido lo más notableque se han producido en reumatología en las últimas décadas ynos están permitiendo modificar el curso de la enfermedad eincluso detener la progresión de la misma. Lamentablementetienen la desventaja de su elevado costo, que limita su uso. En elPerú el precio de un medicamento biológico oscila deSI. 20,000 nuevos soles hasta alrededor de SI. 60,000 nuevossoles por paciente al año (aproximadamente $US 7,000 a $US20,000). En un primer momento, estas terapias se empezaron autilizar en pacientes que no respondían a los tratamientosconvencionales con larga evolución de la enfermedad y seregistraron resultados notables, lo que motivó su administra-ción en fases menos avanzadas de la enfermedad donde todavíano hay un daño irreparable sobre el cartílago. Estos últimosestudios han revelado que con estas terapias usadas en fasestempranas se logra detener las erosiones y normalizar lasituación de los pacientes. Y tal vez lograr remisiones muyprolongadas. Por ello, recientemente en los últimos consensosse ha recomendado que los pacientes que no respondan a losfármacos tradicionales a dosis máximas, sean tratados conterapia biológica dentro del marco general de iniciar un manejo

rápido. Sin embargo, considerando los estudios fármaco-económicos disponibles los AVAC (QALY en inglés) y losincrementos de las tasas de costo-efectividad (ICER en inglés),los DARMEs convencionales solos o en combinación, siguendesempeñando el papel principal en el tratamiento inicial de laAR activa. Recientemente nos estamos planteando la posibili-dad de utilizar los agentes biológicos como primera opciónterapéutica. Si tuviésemos indicadores indudables para conocercon exactitud qué pacientes van a cursar la enfermedad deforma más grave, podríamos iniciar el tratamiento con estosfármacos. Es muy posible que su evolución fuese favorable yque la enfermedad entrase en remisión precozmente, por lo quehabría que utilizados durante poco tiempo y pasar a unmantenimiento con otras terapias. En este grupo de pacientes elcosto-beneficio de estos medicamentos podría superar cual-

,quier análisis de precios e incluso ser económicamenterecomendables. Independientemente de los aspectospuramente médico conceptuales, existen otras dificultadesprácticas que no guardan relación con la enfermedad en sí, sinocon la insuficiente e irregular cobertura sanitaria que recibenlas enfermedades reumáticas en el Perú y que hacen que elpronóstico de un paciente con AR pueda depender mucho de sulugar de residencia o acceso, más que de la agresividad de laenfermedad. También se ha hablado que en la AR existe unperíodo denominado "ventana terapéutica", en el que con untratamiento eficaz podemos detener la enfermedad y evitar eldaño estructural. Esa ventana se produse en los primeros mesesde aparición de la artritis reumatoide, por tanto, es fundamentalmejorar el diagnóstico precoz e instaurar el tratamiento eficazlo antes posible. Estos se han convertido en los principalesobjetivos de la reumatología en la actualidad. En los últimosaños se ha mejorado el diagnóstico de laAR y se ha reducido eltiempo de derivación del paciente de atención primaria alespecialista. Sin embargo, todavía tenemos que realizar un granesfuerzo para lograr que el reumatólogo evalúe a los pacienteslo antes posible. En esta línea es preciso impulsar una mayorcolaboración y coordinación entre los especialistas y losmédicos de atención primaria. La AR no es una enfermedad defácil diagnóstico ya que los signos y síntomas de la misma sepresentan de manera insidiosa y con mucha cadencia en eltiempo y además han aparecido en los últimos años los agentesbiológicos que han cambiado la aproximación terapéutica a laenfermedad y que son desconocidos para los médicos. Por e!lo,es fundamental en este momento mejorar la formación a losprofesionales médicos con el objetivo de que puedan manejar laAR en su fase temprana. Las diferentes guías de muchos paísescoinciden en proponer el uso de fármaco s biológicos, en eltratamiento de la artritis reumatoide cuando el paciente no harespondido favorablemente a uno o más fármacos antirreumá-ticos modificadores de la enfermedad. Nosotros estamos deacuerdo que nuestras Guías de Manejo Clínico de la ARconsideren adecuado el iniciar terapia biológica fundamen-talmente en pacientes con respuesta inadecuada a losDARMEs, sin embargo dada la evidencia disponible de que laterapia biológica induce una rápida supresión de la inflamacióny posee una mayor eficacia que los DARMEs sobre el deteriororadio lógico, consideramos justificado evaluar en el futuro, laposibilidad de iniciar directamente el tratamiento con un agentebiológico en pacientes con AR de inicio reciente de la que se

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sospeche una evolución especialmente agresiva. Somosconscientes de los cambios rápidos que se están produciendo enel tratamiento de la AR, por lo que consideramos que lasrecomendaciones actuales deben ser revisadas continua yperiódicamente, conforme aparezca más información sobre losactuales agentes biológicos o se disponga de nuevas opcionesterapéuticas (2-51.

Agentes biológicos

Medicamentos anti- TNF

Actualmente en el Perú, disponemos de tresantagonistas del TNF: la proteína de fusión con el receptorsoluble (etanercept) y dos anticuerpo s monoclonales (inflixi-mab y adalimumab). En estudios controlados los tres handemostrado una alta eficacia en mejorar los parámetros clínicosde actividad y producen el retardo o la detención de las lesionesradiográficas en un elevado porcentaje de pacientes con ARrefractaria al tratamiento convencional con DARMEs.Además, estudios controlados en pacientes con AR de inicioreciente han demostrado que el tratamiento precoz concualquier antagonista del TNF, especialmente si se lo combinacon MTX, es capaz de inducir remisión duradera en unaproporción de pacientes considerable, así como evitar eldesarrollo de lesiones radiográficas o de detener su progresión;a este respecto y son más eficaces que el tratamiento con MTXen escalada rápida de dosis hasta 20 mg semanales en 2 meses.No hay datos que avalen la superioridad de un antagonista delTNF sobre otro, por lo que la elección concreta depende delcriterio médico y de las circunstancias particulares de cadapaciente. No obstante ya que tienen diferentes estructuras,antigenicidad y mecanismos de acción, la falta de respuesta auno de ellos no implica necesariamente la ineficacia de otro. Eneste sentido, existen datos que demuestran que unos pacientesque no han respondido a un antagonista del TNF podríanresponder satisfactoriamente a otro. Por ello, consideramos quelos tres antagonistas del TNF son necesarios y no sustituiblesentre sí. Aunque adalimumab y etanercept se puedenadministrar en monoterapia, recientes estudios controlados y adoble ciego indican que ambos son más eficaces cuando seadministran junto con MTX en dosis altas (15 a 20 mgsemanales). Por tanto, la combinación de antagonistas del TNFcon MTX en dosis terapéuticas es actualmente lo másaconsejable, a no ser que el paciente presente toxicidad ointolerancia al MTX (6-111.

Anti-células B

Rituximab, es un anticuerpo monoclonal quiméricomurino/humano, obtenido por ingeniería genética, que se uneespecíficamente específico al antígeno CD20, una fosfopro-teína transmembrana no-glucosilada, expresada en loslinfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa tanto encélulas B normales como en los pacientes con AR activa perono en células madre hematopoyéticas, células pro-B, célulasplasmáticas normales ni en otros tejidos normales. El dominio

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Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie delos linfocito s B, mientras que el dominio Fc puede reclutarefectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de lascélulas B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediadapor efector incluyen cito toxicidad dependiente delcomplemento- (CDC) como resultado de la unión de Clq, y lacitotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)mediada por uno.9 más receptores Fcy de la superficie de losgranulocitos, macrófagos y células NK (natural killer).También se ha demostrado que la unión del rituximab alantígeno CD20 de los linfocito s B induce la muerte celular porapoptosis. Tras completarse la administración de la primeradosis de rituximab, los recuentos de células B periféricasdisminuyen por debajo de lo normal. En los pacientes tratadosla repoblación de células B comenzó a los 6 meses detratamiento y se recuperaron los niveles normales entre los 9 ylos 12 meses después de finalizado el tratamiento. En pacientescon AR se observa una depleción inmediata de células B ensangre periférica después de las dos perfusiones de 1.000 mgde rituximab separadas por un intervalo de 14 días. El recuentode células B en sangre periférica empieza a aumentar desde lasemana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en lamayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemen-te de que rituximab se administre en mono terapia o encombinación con metotrexato. Rituximab ha demostrado sereficaz en pacientes con AR refractarios a DARMEs, pero esespecialmente eficaz en aquellos pacientes que han falrado a unanti-TNF y que tienen factor reumatoide positivo (estudioREFLEX) (12,131.

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Inhibidor de activación de células T

Abatacept, es una proteína de fusión compuesta de unainmunoglobulina fusionada a un dominio extracelular delantígeno del receptor del linfocito T citotóxico CTLA4 unido aIgG humana, que inhibe la unión del B7 con el CD80, einterfiere así con la llamada segunda señal (coestimulación)necesaria para la activación de los linfocito s T. Generalmentela activación total de la célula T requiere unión al receptor decélulas T al antígeno MHC en la célula presentadora deantígeno (APC) y de una señal coestimuladora provista por launión de las células T proteína CD28 a la proteína B7 en laAPC. Abatacept está indicado en pacientes con AR refractariaa uno o más DARMEs o refractarios a uno o más agentesbiológicos anti- TNF 14.

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Bloqueador de receptores de interleuquina-6

Tocilizumab ) es un anticuerpo monoclonal inhibidordel receptor de la interleuquina-6 (IL-6) humanizado. Alreducir la actividad de la IL-6, que es una de las variascitoquinas claves que intervienen en el proceso inflamatorio,se produce una mejoría notable de la inflamación articular y dedeterminados efectos sistémicos de la AR, especialmenteanemia, fatigabilidad y osteoporosis. Para su evaluaciónclínica se elaboraron cinco estudios de fase III, en el cualparticiparon más de 4,000 pacientes de 41 países, incluido


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Perú, varios países europeos y EEUU. En Europa, tocilizumabha recibido recientemente una opinión positiva del Comité deMedicamentos de Uso Humano de la EMEA para su uso encombinación con MTX, en fracaso a anti-TNF y enmonoterapia en pacientes intolerantes a MTX. En Japón, este"fármaco fue lanzado en el 2005 para el tratamiento de laenfermedad de Castleman y en el 2008 se aprobaron nuevasindicaciones en artritis reumatoide, y artritis juvenil. Elmecanismo de acción de tocilizumab es interfiriendo las vías deseñalización de la IL-6 dirigiéndose de forma selectiva a losreceptores de la IL-6 solubles y a los receptores ligados a lamembrana. Mediante esta inhibición, se reduce la acción deesta sustancia en la inflamación y se minimiza la progresión dela AR en las articulaciones y en el organismo. Este anticuerpomonoclonal humanizado ha demostrado un alto porcentaje deremisión en diferentes perfiles de pacientes. Además, es elúnico fármaco biológico que ha demostrado superioridad alMTX en monoterapia durante 6 meses en pacientes con AR demoderada a severa. En estudios controlados los agentesbiológicos no anti- TNF: abatacept, rituximab y tocilizumabhan demostrado su eficacia en pacientes con AR refractaria aMTX, así como en pacientes con AR activa pese a tratamientocon antagonistas del TNF o en los que se los había suspendidopor intolerancia o efectos secundarios. Igualmente estosagentes son potencialmente útiles como terapia biológicainicial en pacientes en los que estén contraindicado eltratamiento con antagonistas del TNF (como enfermedadesdesmielinizantes o insuficiencia cardíaca) (12,15-18).

Es importante una evaluación integral de laAR

Se debe evaluar adecuadamente el costo-utilidad de los

medicamentos biológicos y para ello es imprescindible quetengamos un conjunto de parámetros que se debe obtener entodos los pacientes con AR para medir la actividad de laenfermedad y así poder determinar sobre bases objetivas si seha conseguido e! objetivo terapéutico. Estos parámetros semencionan en la siguiente tabla:

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Número de articulaciones dolorosas

Número de articulaciones tumefactas

Dolor evaluado por el paciente mediante escala visual análoga

Para facilitar en la práctica clínica la evaluaciónsistematizada de los pacientes con AR y la toma de decisionesterapéuticas debemos recomendar la instalación de consultasespecíficas para clinimetría en los diferentes servicios ounidades de reumatología.

Objetivo terapéutico en la artritis reumatoide

En ausencia de curación, e! objetivo de! tratamiento esconseguir remisión de la enfermedad, actualmente posible enuna proporción significativa de pacientes. No obstanteconsideramos que si se comprueba una progresión signi-ficativa de las lesiones radiográficas o si existe inflamaciónpersistente en articulaciones de especial importancia funcionalpara el paciente, se debe considerar fracaso terapéutico.

Consideraciones sobre el tratamientoinicial de la artritis reumatoide

Existe evidencia de que cuanto más precoz sea eltratamiento, mejores resultados se obtienen. De hecho, larespuesta al tratamiento enAR temprana iniciado desde los tresmeses de evolución es muy superior a la obtenida cuando éstese retrasa más allá de los 12 meses. Por esto, para facilitar elacceso oportuno de los enfermos conA"Rde inicio reciente a untratamiento correcto, se considera de importancia crucial quelas unidades de reumatología establezcan los mecanismosnecesarios de comunicación con los centros de salud paraagilizar la referencia de los pacientes con artropatíasinflamatorias, con el fin de confirmar e! diagnóstico de AR einstaurar tratamiento con DARMEs lo antes posible. Seconsidera que se debe remitir a los pacientes lo antes posible alreumatólogo, a fin de iniciar una terapia con DARMEs. Paraque los servicios o unidades de reumatología puedan atendercon rapidez y eficacia a estos pacientes, se debe establecerconsultorios de artritis temprana. A los pacientes consideradoscomo falla terapéutica a DARMEs y antes de iniciar terapia

~ 01,1.

Cada visita

Cada visita

Cada visita

Evaluacióngeneral de la enfermedad efectuada de forma independiente por el paciente

Cada visita

Cada visita

Evaluacióngeneral de la enfermedad efectuada de forma independiente por el médico.

Evaluación de la capacidad funcional mediante un cuestionario

Reactantes de fase agud~: velocidad de sedimentación globular (YSG) y proteina C reactiva

Cada 3 meses

Medición radio lógica y puntuación,

Puntaje de Actividad de enfermedad (DAS28)

Cada visita

Cada 6 meses

Cada 3 meses

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biológica, se debe verificar si han sido tratados correctamenteconestosDARMEs(3).

Evaluación de la respuesta y modificacionesdel tratamiento en pacientes en terapia biológica

Una vez iniciado el tratamiento con un agentebiológico, se debe evaluar la respuesta terapéutica a los 3meses. Si con el agente utilizado se obtiene la remisión, secontinúa el tratamiento. En caso que en tres evaluacionesconsecutivas realizadas cada 3 meses el paciente siga enremisión, entonces se puede suspender la terapia biológica.Esta recomendación está dada de la experiencia de más dediez 10años de tratar pacientes con terapia biológica, en la cualobservamos muchos pacientes con remisiones prolongadas demuchos años incluso al suspenderla, generalmente por razonesde costos. Si a los 3 meses de iniciado el tratamiento no se haconseguido remisión o el paciente deja de responderposteriormente, se recomienda cambiar a otro agentebiológico con un mecanismo de acción diferente, no sin antesverificar si se está utilizando la dosis máxima tolerada deMTX. Se han descrito infecciones bacterianas graves enpacientes tratados con agentes biológicos, especialmente conanti-TNF, por lo que se debe prestar una atención muy especialal posible desarrollo de infecciones durante el tratamiento. Enesta situación, el diagnóstico y el tratamiento precoces, asícomo una suspensión temporal de la terapia bíológica, sonfundamentales. Una vez resuelta la infección, se puedereiniciar el tratamiento biológico. Especial consideraciónmerece el mayor riesgo de tuberculosís, frecuentemente conclínica y localización atípicas, en pacientes tratados conantagonistas del TNF, sobre todo con los anticuerpo smonoclonales. Consideramos obligado excluir en todopaciente que vaya a iniciar tratamiento biológico la existenciade tuberculosis activa o contacto reciente con enfermos contUberculosis, así como investigar la posibilidad de infeccióntuberculosa latente. Para ello se debe recoger en la historiaclínica los antecedentes de tuberculosis y contactos recientescon pacientes con tuberculosis y realizar una radiografía detórax para descartar tuberculosís activa o signos radiográficosconcordante s con una antigua infección tuberculosa, así comouna prueba de la tuberculina (PPD). Por razones prácticas si elPPD es positivo, considerando como tal en estos pacíentes conAR una induracíón ~ 5 mm a las 72 h, se debe considerar que elpaciente tiene una infeccíón tuberculosa latente. También sehan descrito otras infecciones oportunistas, en otras latitudes,como listeriosis, aspergilosis diseminada, histoplasmosis ycoccidioidiomicosis. Por ello, se aconsej a tener enconsideración estas posibilidades diagnósticas en pacientes enterapia biológica con procesos infecciosos. En lo que respectaa la aparición de tumores en pacientes tratados con agentesanti -TNF, no hay evidencia de riesgo incrementado de tumoressólidos más allá de lo esperado en pacientes con artritisreumatoide con un alto grado de actividad. Existen datos

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discordante s en lo referente a enfermedades

linfoproliferativas, por lo que se debe mantener una vigilanciaactiva a través del registro a largo plazo de pacientes tratadoscon agentes biológicos. Siempre que haya sospecha clínica,los pacientes conAR deben ser evaluados por la aparición deenfermedades malignas. Se han descrito citopeniashematológicas (leucocito-penia, trombocitopenia, anemiaaplásica) en pacientes tratados con agentes anti- TNF. Enpacientes tratados con agentes anti- TNF se han detectadodiversos autoanticuerpos, así como cuadros clínicos similaresallupus inducido por fármacos. En cuanto a la seguridad deabatacept, rituximab y tocilizumab, aunque hay una ampliaexperiencia mundial con rituximab en su indicación aprobadapara el linfoma, la experiencia con estos biológicos en laartritis reumatoide aún es limitada a la información

procedente de los ensayos clínicos (19-23).

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Conclusiones

La AR es una enfermedad grave, peroafortunadamente los recursos terapéuticos disponibles hacenposible inducir remisión en una proporción significativa depacientes. Incluso si no se consigue la remisión, es posibleobtener una importante mejoría clínica y retardar suprogresión.

Para optimizar los resultados terapéuticos, seconsidera de especial importancia que los pacientes con ARtengan la posibilidad de un acceso rápido a tratamientoespecializado.

El tratamiento secuencial o en terapia combinada conDARMEs tiene como objetivo lograr la remisión. Por ello, larespuesta al tratamiento debe ser evaluada de forma rigurosa yfrecuente, con procedimientos estandarizados. No conseguirremisión tras la instauración de un tratamiento correcto con almenos un DARME, especialmente MTX a la dosis máximatolerada, es indicador de un curso desfavorable y constituyeindicación para iniciar terapia biológica.

Pese a que se considera indicado el tratamiento deterapia biológica en pacientes con AR refractarios aDARMEs, dada la evidencia disponible de que los biológicosinducen una rápida supresión de la inflamación y poseen unamayor eficacia que los DARMEs sobre el deteriororadio lógico, consideramos justificado evaluar la posibilidadde iniciar directamente el tratamiento con un agente biológicoen el grupo de pacientes con AR de inicio reciente que sesupone tendrán una evolución especialmente agresiva.

Debido a los rápidos cambios que se estánproduciendo en el tratamiento de la AR, las presentesrecomendaciones deben ser revisadas frecuentemente,conforme aparezca más información sobre los actualesbiológicos o se disponga de nuevas opciones de manejo.


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