Quimioprofilaxis y Resistencia Microbiana

Luz Arrunátegui Ponce

QUIMIOPROFILAXIS

Administración de un tratamiento antimicrobiano para prevenir la aparición de infecciones o poco después de la infección antes de los signos clínicos.

Se debe evaluar riesgo - beneficio en el paciente.

TIPOS DE QUIMIOPROFILAXIS

Profilaxis en personas sanas

Indicada en pacientes con sensibilidad normal a un microorganismo patógeno específico.

Enfermedad Agente Antibiótico recomendado Indicaciones

Enfermedad meningocócica

Neisseria meningitidis Rifampicina 10 mg/kg/12 h sin sobrepasar los 600 mg/día durante

2 días

Contactos íntimos de un caso índice, en especial si son niños

Infección por Haemophilus

influenzae tipo b

Haemophilus influenzae tipo b

Rifampicina 20 mg/kg/12 h sin sobrepasar los 600 mg/día durante

4 días

Contactos familiaresCompañeros de clase o de jardín de infancia de menos de 6 años de edad

Tuberculosis Micobacterrium tuberculosis

Isoniacida 10 mg/Kg sin sobrepasar los 300 mg/día. Duración óptima:

12 meses

Quimioprofilaxis primariaConvivientes tuberculinegativos con radiografía de un pacientes pulmonar activa-bacilífera Quimioprofilaxis secundariaIndividuos tuberculinpositivos con radiografía normal:- Menores de 25 años.- Recientes (menos de 2 años).- Con factores de riesgo (inmunosuprimidos, diabetes, neumoconiosis, gastrectomizados, fibróticos, etc).  

Paludismo Plasmodium sp CloroquinaMefloquina (áreas con resistencia a la cloroquina)

Viajeros a países endémicos 

Fiebre reumática Streptococcus pyógenes

Penicilina benzatínica 1,2 millones de U al mes por vía I.M.

Pacientes que han sufrido un brote de fiebre reumática

Profilaxis en pacientes sensibles

Ciertas anormalidades anatómicas o funcionales predisponen a algunos pacientes a sufrir infecciones graves que pueden ser prevenidas o controladas mediante el uso de antimicrobianos.

Profilaxis en pacientes sensibles

Pacientes con valvulopatías mayor riesgo de formación de trombos que sirven como medio de cultivo para bacterias: Riesgo de Endocarditis bacteriana

Pacientes con valvulopatías mayor riesgo de formación de trombos que sirven como medio de cultivo para bacterias: Riesgo de Endocarditis bacteriana

Mujeres con ITU recurrente, con sintomatología post-coital, uso de Nitrofurantoína disminuye el crecimiento bacteriano.

Mujeres con ITU recurrente, con sintomatología post-coital, uso de Nitrofurantoína disminuye el crecimiento bacteriano.

Leucopenia marcada postransplante o en pacientes inmunodeprimidos, uso de profilaxis hasta recuperar niveles normales

Leucopenia marcada postransplante o en pacientes inmunodeprimidos, uso de profilaxis hasta recuperar niveles normales

El uso sistémico de antibióticos en la prevención de infecciones post-quirúrgicas no fue totalmente esclarecido, hasta principios de la década de los 60s, cuando Miles y Burke establecieron las bases experimentales de esta profilaxis, demostrando que si se administraba penicilina sistemáticamente a hamsters antes o durante la inyección intradérmica de Estafilococo aureus, se reducía drásticamente la severidad de la infección, reduciéndose la eficacia si el antibiótico se administraba después de la inyección bacteriana y prácticamente no tenia ningún efecto cuando el antibiótico se aplicaba 4 horas después.

Profilaxis en cirugía

Profilaxis en cirugía

La profilaxis quirúrgica se puede definir como la administración de antimicrobianos a pacientes sin evidencia de infección, con el objetivo de reducir las complicaciones infecciosas que puedan presentarse en el postoperatorio.

Principios de la profilaxis en cirugía

ANTIBIOTICOS PROFILACTICOS Y BACTERIAS SEGÚN EL TIPO DE CIRUGÍA

MECANISMOS DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

•Principios del Siglo XX: Descubrimiento de los antibióticos (enfermedad relegada)

•Muchos agentes causantes de enfermedad resistencia a los antibióticos, Pocos antibióticos Lucha contra ellos.

•Obliga al desarrollo y utilización de nuevos agentes antimicrobiano (más costosos y muchas veces más tóxicos)

• Ha obligado a abandonar y eliminar a muchas drogas que inicialmente fueron muy útiles.

RESISTENCIA BACTERIANA

• Involucra necesariamente un cambio permanente en el material genético del microorganismo, que se transmite a sus descendientes.

• Tarde o temprano las bacterias desarrollan resistencia a cualquier antimicrobiano; a excepción de algunas como: Treponema pallidum a la penicilina G.

CONCEPTO

Resistencia microbiana es la pérdida de la sensibilidad de un microorganismo a un antimicrobiano al que originalmente era susceptible

PRIONES (encefalopatía espongiforme: vaca loca) 

COCCIDIA (Criptosporidium)

ESPORAS (Bacillus, Clostridium)

MYCOBACTERIAS (Mycobacterium tuberculosis)

CISTOS (Giardia)

VIRUS PEQUEÑOS NO ENVUELTOS (Polio) 

TROFOZOITOS(Acanthamoeba) 

BACTERIAS GRAM NEGATIVAS (Pseudomonas)  

HONGOS (Candida, Aspergillus) 

VIRUS GRANDES NO ENVUELTOS (Adenovirus)

BACTERIAS GRAM POSITIVAS (Staphylococcus aureus)

  VIRUS GRANDES ENVUELTOS (HIV)

RESISTENCIA

RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS +

-

RESISTENCIA INTRÍNSECA

“Es especie específica y género específica”. No molécula ni reacción blanco del antibiótico Antibiótico no puede ingresar Ejs.

Resistencia a penicilina en enterobacterias Resistencia E coli a la vancomicina Klebsiella pneumoniae (penicilinas: ampicilina

amoxicilina)

BACTERIAS INACTIVAS

Acciones de medicamentos requieren multiplicación bacteriana.

Bacterias inactivas (no se multiplican): son fenotípicamente resistentes a la droga. Su descendencia sí muestra sensibilidad.

Ej Micobacterias

RESISTENCIA ADQUIRIDA

Modificación de la carga genética de la bacteria. • Mutación cromosómica: selección de las mutantes

resistentes = rifampicina, macrólidos• Por transferencia: mediada por Plásmidos,

transposones o integrones.

1. Mutaciones espontáneas 2. Conjugación3. Transformación4. Transducción5. Transposición6. Bacterias inactivas

La resistencia cruzada:

Microorganismos resistentes a un determinado fármaco también pueden ser resistentes a otros fármacos (con un mismo mecanismo de acción)

•Relacionados desde el punto de vista químico o con modos similares de acción o de unión: Macrolidos-

lincomicinas.•Oxacilina en los estafilocos se cruza con todos los B

lactámicos.La resistencia asociada

•Afecta a varios antibióticos de familias diferentes•Asociación de varios mecanismos de resistencia.

•Resistencia de lo estafilococos a la oxacilina asociada a las quinolonas, aminoglucósidos, macrolidos y ciclinas.

MECANISMOS GENÉTICOS DE LA RESISTENCIA MICROBIANA

1. Involucran ya sea al DNA cromosomal, como en la mutación.

2. Por la adquisición de material genético extracromosomal, por transducción, transformación o conjugación.

3. La resistencia puede adquirirse a partir de «genes saltadores”

- Concentraciones crecientes del agente microbiano

- Mutación de locus que controla su suceptibilidad

- Frecuencia baja; pero si son expuestas a antimicrobianos sólo sobreviven las mutantes. Población resistente.

- Mutaciones en plásmidos:Mutación genes para B- lactamasas B lactamasas de mayor espectro

1. MUTACIONES ESPONTÁNEAS

Mecanismo por el cual una mutación del ADN bacteriano confiere resistencia a ciertos antibióticos debido a la síntesis de porinas mutantes, que imposibilitan el paso del fármaco

a través de la pared de las bacterias Gram. negativas

2. CONJUGACIÓN

3. TRANSFORMACIÓN

4. TRANSDUCCIÓN

5. TRANSPOSICIÓN

Transposones son Secuencias genéticas especializadas móviles

De un área del cromosoma a otra

Entre cromosomas y plásmidos o ADN de bacteriófagos

MECANISMOS BIOQUÍMICOS

1. Producción de enzimas

2. Disminución de la permeabilidad

3. Alteración del sitio de ataque

4. Bomba de eflujo

5. Alteración de rutas metabólicas

1. PRODUCCIÓN DE ENZIMAS

Inactivación enzimática de la droga

Por hidrólisis Por modificación química

Ejemplos Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas (G+ y G-) Inactivación de Cloramfenicol (50S) por CAT (G-) Inactivación de aminoglucósidos por N-acetil transferasas, O-

adeniltransferasas, O-fosfotransferasa (G-).

a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas

-lactamasas Corresponden a una familia Codificadas en el plásmido o en cromosoma

 -lactamasas Gram (+) Gram (-)

Se encuentran en Medio extracelular Periplasma

Son Inducibles Constitutivas

Actividad Más activas contra Penicilinas que Cefalosporinas

Penicilinas = Cefalosporinas

Gram (-)

(-lactamasa)

Penicilina (-lactámico)

Espacio periplásmico

Gram (+)

-lactamasas

son secretadas extracelularmente

destrucción -lactámicos

antes que entren en la célula

Ilustración esquemática del mecanismo de resistencia de algunas bacterias gram positivas, mediante la síntesis de b- lactamasas, que rompen el anillo lactámico de penicilina, formando un compuesto inactivo (ácido peniciloico).

cloramfenicol

CAT

Cloranfenicol Acetilado

Se une al ribosoma

No se une al ribosoma

b. Inactivación de Cloramfenicol (50S) por CAT (Cloramfenicol Acetil Transferasa) (G-)

C. Inactivación de Aminoglicósidos (30S) (G-)

NH2

O

OHO

NH2

O

OH

OHOH

CH2NH2

OCH2OH

OHNH2

OH

Ac

AdeP

Ac: acetilación (N-acetil transferasas )P: fosforilación (O-adeniltransferasas)Ade: adenilación (O-fosfotransferasa)

Gram (-) producen

Enzimas adenilantes

fosforilantes

acetilantes

Modifican los AGs

Los inactivan

-Modificación química

-limita el ingreso del antibiótico.

-Presencia de grupos OH o NH2

-Hacen que un determinado aminoglicósido sea susceptible o no a modificación por estas enzimas.

-Enzimas modificadoras

-codificadas en plasmidios, transposones o integrones.

2. DISMINUCIÓN DE PERMEABILIDAD

Impermeabilidad P.C. Disminuye captación de agentes Bajo nivel de resistencia

Se revierte con una mayor concentración del antibiótico

Gram (-) M. E.: Resistencia intrínseca a antibióticos

hidrofóbicos Síntesis de porinas disminuída o porinas alteradas:

Afecta la entrada de antibióticos hidrofílicos.

Membrana cel. Externa Porinas alteradas

No permiten entrada de -lactámicos

Si -lactámicos no alcanzan PBPs

La célula es resistente

Membrana cel. Interna

PBPs

Resistente: impermeables: tetraciclinas no se acumulan

Suceptible: permeables: se acumulan tetraciclinas

Mecanismo por el cual una mutación del ADN bacteriano confiere resistencia a ciertos antibióticos debido a la síntesis de porinas mutantes, que imposibilitan el paso del fármaco a través de la pared de las bacterias gram negativas.

3. ALTERACIÓN DEL SITIO DE ATAQUE

Alteración PBPs (en G(+) y G(-)) PBPs mutadas Mutación más común en gram (+) Resistencia a penicilinas y cefalosporinas Ej Estreptococcus pneumonie y enterococos: resistentes a la penicilina por

alteración de PBP

Alteración en los ribosomas Metilación del ARNr: resistencia los macrólidos M.O. resistentes a la eritromicina

Por alteración del receptor sobre la unidad 50s del ribosoma como consecuencia de la metilación del ARNr en 23s

ADN girasa y topoisomerasa IV Mutación de estos genes: resistencia a las quinolonas y rifampicina Rifampicina: mutuación puntual en la subunidad de la RNA polimerasa.

Quinolonas (síntesis de ADN, quimioterápicos) Mutuación puntual en la subunidad α de la DNA girasa.

-lactámicos no se les pueden unir

4. BOMBA DE EFLUJO

Eflujo de la droga

Sirve para que mediante un mecanismo de transporte activo (dependiente de ATP), se expulse al antibiótico.

Son inducibles Ej. Tetraciclina

G (+) y G(-) tienen varias y diferentes bombas de eflujo

proteínas transmembrana

G(+) membrana citoplasmática

G(-) membrana interna

periplasma

membrana externa

BOMBAS DE EFLUJO

Resumen

“Enzimas que modifican el antibiótico”

“Bombas de expulsión”

“Enzimas que degradan el antibiótico”

Desarrollo de una vía que pasa por alto la reacción inhibida por el fármaco

Ej. Bacterias resistentes a sulfonamida no requieren PABA extracelular, pueden usar ácido fólico preformado

1. Cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar.

2. Desarrollo de una enzima diferente. Microbios desarrollan vías que eluden la que está inhibida

Ej.: Sulfas y Trimetoprim

5. ALTERACIONES DE RUTAS METABÓLICAS

MECANISMOS DE RESISTENCIA

EJEMPLO DE ANTIBIOTICO EJEMPLOS DE ORGANISMOS

No capatación del antibiótico PENICILINA Pseudomonas aeuginosa

Permeabilidad alterada (membrana)

TETRACICLINA Bacterias entericas

Inactivacion del antibiotico (B- lactamasa )

PENICILINACLORAMFENICOLAMINOGLUCOSIDOS

Staphylococcus auereusBacterias entericasNeisseria GonorrahaeStaphycocus auerus Staphylococcus aeurus Bacterias entericas

Alteración del blanco (sitio especifico)

ERITROMICINA Staphyloccocus aeurus

Desarrollo de vías resistentes SULFANOMIDAS Bacterias entericas Staphylococus auereus

IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS

•1930- 39 sulfonamidas, años más tarde, gran parte de las cepas ya eran resistentes•La mayor parte de los gonococos eran aún muy susceptibles a la penicilina, hubo un incremento gradual de la resistencia a la penicilina, pero grandes dosis de este fármaco todavía eran curativas. •1970-79 aparecieron los gonococos productores de lactamasa, fueron curadas con espectinomicina, apareció después resistencia a la espectinomicina. •En la actualidad se recomiendan las cefalosporinas de tercera generación o las quinolonas.

GONOCOCOS

•Hasta 1962, susceptibles a las sulfonamidas, Subsecuentemente, los meningococos resistentes a la sulfonamida se propagaron extensamente •Las penicilinas aún son eficaces para el tratamiento, y se emplea rifampicina para la profilaxis. •Sin embargo, los meningococos resistentes a la rifampicina persisten en casi 1% de los individuos a quienes se ha administrado rifampicina para profilaxis.

MENINGOCOCOS

•En 1944, susceptibles a penicilina G•Estafilococos aislados de hospitales en 1948 fueron productores de lactamasa•Con el desarrollo de penicilinas resistentes a la 3 lactamasa (p.ej., nafcilina) se logró una tregua transitoria•La vancomicina es el fármaco que se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones pro ducidas por S. aureus nafcilina-resistente•Algunas cepas de S. aureus ya muestran in vitro susceptibilidad intermedia a vancomicina y podrían ser clínicamente resistentes in vivo.

ESTAFILOCOCOS

•El Streptococus pneumoniae era uniformemente susceptible a la penicilina G hasta 1963•La resistencia a la penicilina se debe a alteraciones en las proteínas de unión ala penicilina, tiende a ser clonal. •Con frecuencia, los neumococos también son resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol y algunas veces a la tetraciclina.

NEUMOCOCOS

•Resistencia intrínseca a múltiples antimicrobianos: penicilina O y ampicilina con MIC altos; cefalosporinas con MIC muy altos. •Los enterococos también han mostrado resistencia adquirida a casi todos, los antimicrobianos: PBP alterada y resistencia a las B lactámicos.•Plásmido que codifica para la enzima lactamasa y son totalmente resistentes a la penicilina y a la ampicilina. •El Enterococus faecium es la especie comúnmente más resistente a la vancomicina.

ENTEROCOCOS

•Transmisión de plásmidos de resistencia entre los diferentes géneros. •Las salmonelas: resistencia tetraciclinas.•Muchas bacterias gramnegativas de la flora normal del intestino poseen plásmidos portadores de genes de resistencia a los fármacos.• El empleo excesivo de antimicrobianos, sobre todo en los pacientes hospitalizados, persistencia y el crecimiento de las bacterias resistentes, incluso Enterobacter-, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia así como hongos

BACTERIAS ENTÉRICAS GRAM (-)

•10% de M. Tuberculosis aislados: resistencia primaria a fármacos:

más comúnmente a isoniacida o estreptomicina. menos común la resistencia a rifampicina o etambutol.

•Otros fármacos de primera línea son : Pirazinamida, etambutol y estreptomicina. •La falta de cumplimiento con el tratamiento farmacológico es el factor principal en el desarrollo de la resistencia a fármacos.

Mycobacterium Tuberculosis

Pruebas de Susceptibilidad¿Cuándo?

•Agente frecuentemente resistente

•Probabilidad de mortalidad

•Necesidad de eficacia bactericida

¿Cuáles?

Pruebas de Difusión:

Pruebas de Dilución:

CIM

CBM

S

I

R

Dilución de AB

Observación

Registra

En infecciones difíciles o en pacientes q no responden a tto aparentemente apropiado

Interacción AB y Bacin vitro

Es el método más usado…

Es práctico y sencillo de realizar e implementar…

Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones…

Entrega un resultado cualitativo… (bacteria sensible o resistente)

Antibiograma por difusión…

“(Técnica de Kirby-Bauer)”

EVALUACION DE LA ACTIVIDAD BACTERIOSTÁTICA: CIM

Dilución seriada en caldo

Lectura del CIM

CIM