HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III

Qumica Biolgica Patolgica

Dra. Silvia Varas

qbpatologica.unsl@gmail.com

Tema:13 (Bolilla 8)

2011

Clasificacin General Dficit en LPL (Tipo I)

Dficit Apo CII (Tipo Ib)

Hipertrigliceridemias endgena

Hiperlipidemia familiar combinada

Hipercolesterolemia familiar

Apo B100 defectuosa familiar

Hipercolesterolemia Polignica

Abeta Lipoproteinemia

Hipobetalipoproteinemia familiar

Dficit Lipasa Heptica

DisbetaLipoproteinemia (Tipo III,Beta ancha)

Hiper

Hipo

VIA ENDOGENA

VIA EXOGENA

VIA

EXOGENA y ENDOGENA

Hipo--lipoproteinemia familiar

Deficiencia LCAT (ojo de pez)

Enfermedad de Tangier

Deficiencia Apo AI

Hiper--lipoproteinemia

Deficiencia CETP

Deficiencia HDL

Alteraciones Familiares del Metabolismo

HDL

VIA REVERSA

Historia: 1950. Fue descrito por primera vez por Gofman y col. y lo llamo

originalmente xantoma tuberosum, basado en excesivo numero de xantomas en tendones extensores y en la superficie de las manos.

1967. Fredrickson y col. la establecen como una hiperlipoproteinemia tipo III. Bas su clasificacin de las distintas dislipoproteinemias usando ultracentrifugacin y electroforesis en papel. Se la denomina tambin como enfermedad de la banda ancha, enfermedad de la remocin de remanentes y disbetalipoproteinemia

1973. Havel y Kane demuestran en plasma de pacientes con esta enfermedad, un incremento en los niveles plasmticos de Apo E o apoprotena rica en arginina. Apo E es un componente de VLDL, QM y ciertas subclases de HDL. Apo E fue descubierto como el mayor ligando del R de LDL y es la apoprotena que media la captacin de los QM y VLDL remanentes. La apo E mutante no se une normalmente a los receptores de lipoprotenas, generando la acumulacin de -VLDL.

1977. Utermann y col. identifican la Apo E2/2.

Actividad de Binding del receptor de Apo E-2 (), Apo E-3 () y apo E-4() seguido como un ensayo de competicin in vitro. 125I[LDL] como un competidor para el binding de complejos apoE-DMPC (di-miristoil-fosfatidilcolina) a fibroblastos humanos normales. ApoE2 es desde pacientes HL tipo III.

PATOGENESIS

No hay depuracin de LPR: defecto en el ligando

Depuracin de Apo E-3 (E3+) y Apo E-2(E3-) simultaneamente inyectada en pacientes normales (izquierda) y con HL tipo III (derecha).

= depuracin de LPR: no hay defecto en el receptores

Introduccin

Apolipoprotein E es un componente ppalde lipoproteinas en el plasma.

ApoE fue descripta por primera vez porShore & Shore (1973) como un constituyente de VLDL.

ApoE tiene un rol importante en el transporte de lpidos en el plasma comoen el SNC.

Biologa Molecular de Apo E

Gen apoE Humano : cromosoma 19, localizado en el extremo 5 de 50-kb de una agrupamiento de genes con Apo C-I y Apo C-II.

Producido por varios tejidos: hgado, cerebro, bazo, pulmon, adrenal, ovario, rion y musculo. Apo E del plasma esgeneralmente producido por el hgado.

Biologa Molecular de Apo EII

La forma normal de ApoE es Apo E3.

HLP tipo III al menos 90% de losindividuos con HLP tipo III son homocigotos para Apo E2

APOPROTENA E: ESTRUCTURA Y FUNCIN

ArgArgCysResiduo n 158

ArgCysCysResiduo n 112E4/4E3/3E2/2Alelos

Algunas variantes raras de Apo E estanasociadas con hiperlipoproteinemia TipoIII dominante; tales como apoE3 Leiden, ApoE2 (lys146Gln), apoE3 (Cys112Arg, Arg142Cys),

El alelo E4 relacionado a gran riesgo de enfermedades cardiovasculares(fumadores)

ApoE4 es el mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer y tambin se asocia con la baja de la edad de inicio.

El alelo E4 tiene contribucin a la patognesis de la enfermedadaterosclertica.

Alelo E3- Alelo E4

Variantes Raras de Apo E

La isoforma menos comun es E4 (Cys112Arg).

From Walden & Heagle (1994) Apoprotein E in lipidemia, Annals of Internal Medicine, Vol.120, 12, 1026-1036

Gen Apo E

Elementos estructurales de Apo E:

El dominio N-terminal contiene 4-

hlices; el sitio de unin RLDL de

alta afinidad tambin requiere

Arg172 en la regin bisagra que

conecta los dominios N- y C-

terminal y dos sitios polimorficos

en posicin 112 y 158 que distingue

las tres isoformas de Apo E

C-terminal: la regin de unin a

lpidos (LP); un sitio de union a

heparina (residuos 243-272)

Isoformas de Apo E

Dominio de Unin al

Receptor de Apo-E

Porcin de binding

de LP del R LDL

Apo-E, es la protena mayoritaria en

LDL, presenta tres alelos comunes:

Apo-E3 es la forma ms comn

Apo-E4 ha sido relacionado a la enfermedad

de Alzheimer y elevado riesgo de

enfermedad cardaca.

Apo-E2 se une pobremente a R LDL y est

asociada con hiperlipidemia tipo III

Parcial estructura de

Apolipoproteina E y el R LDL

From Walden & Heagle (1994) Apoprotein E in lipidemia,

Annals of Internal Medicine, Vol.120, 12, 1026-1036

Las mutaciones en apoE en

hiperlipoproteinemia tipo III causan la

LP con propiedades de binding

anormal entre los residuos 136 to 146

Resulta en la remocin en un aa

cargado positivamente en el

dominio de unin

Enfoque Isoelctrico

Isoelectroenfocado

Disminuye el pH

LRP1Conformado por 5 unidades estructurales:

Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), = -2-macroglobulin receptor (A2MR) =apolipoprotein E receptor (APOER) = cluster of differentiation 91 (CD91)

Pasos involucrados en la depuracin y captacin heptica de QM y VLDLr:

a- Secuestro

b- Procesamiento

c- Captacin (Internalizacin)

Causas que contribuyen a la expresin de HLP tipo III:

(1) Sobreproduccin de LP

(2) Liplisis defectuosa de LP

(3) Captacin heptica defectuosa de remanentes

Cofactores:

Insulino resistencia, hipotiroidismo, alcoholismo, falla renal, estrgenos, obesidad estn asociados a su expresin.

Tabla VI: Hiperlipoproteinemia Tipo III

4Hipotiroidismo

4Diabetes mellitus

4Gota

4Enfermedad cerebro vascular

21Enfermedad Vascular perifrica

28Enfermedad coronaria

11Arco Corneal

5513647

Xantomas: PalmarTendonTuberoso y tuberoeruptivoXanthelasma

% de PacientesHallazgos Clnicos

570- 1800Triglicridos(mg/dl)

450Colesterol (mg/dl)

16 a 95Rango de edad, Aos

131/54Hombre/ Mujeres

185Nmero pacientes

Courtesy of Professor PN Durrington

Striate palmer xanthomas: yellow-orange discolouration in creases of the skin on the

palms of hands, or seed-like lesions in the palms, fingers and flexor surfaces of the

wrist

Tuberoeruptive xanthomas: raised yellow lesions usually on the elbows and knees.

Tuberoeruptive Xanthomas

Causa un incremento de tanto las concentraciones

sricas de colesterol y trigliceridos en ayunas.

270-470mg/dl para Colesterol Total

450 1800 mg/dl para Triglicridos

Mas comun en el hombres, con una definitiva incidencia

en la adultez temprana.

Condicin Autosomica Recesiva con Penetrancia

Variable

Rara en nios.

HLP Tipo III

Diagnstico basado en el Laboratorio

Lipidograma Electrofortico

Estudios de ADN para detectar los homocigotos

Ultracentrifugacin para identificar partculas -VLDL ricas en colesterol

Historia Familiar

Diagnstico Bioqumico: Mtodos Cuantitativos

(1) Mtodos electroforticos de Wikinski, Schreier y Rosental consiste en la electroforesis en gel de agarosa de suero entero, que separa quilomicrones en el origen, una banda ancha que comprende la zona entre el origen y la beta, donde tambin quedan las beta lipoprotenas (LDL). La zona alfa es ocupada por las HDL. Para separar los RLPs de la LDL, se realiza una incubacin con la solucin de Wieland y Seidel (2 h con una solucin de MgCl2 0.1 mol/l, heparina 1.5 g/l, y NaCl 10 g/l), que inmoviliza los remanentes porque neutraliza su carga elctrica, y en una segunda electroforesis se separan las LDL que conservaron su carga negativa. La banda de RLPs se visualiza, se recupera y se usa para extraer y medir el colesterol con reactivo frrico.

-LP: HDL

Pre -LP: VLDL

-LP: LDL

Incubacin 2h- con MgCl2 0.1 mol/l, heparina 1.5 g/l, y NaCl 10 g/l

2 Electroforesis se separa las LDLs

Se separan los Remanentes y se cuantifica Colesterol

Valores de Colesterol(Rvo ferrico)

Normales de Referencia:

5.7 7.0 mg/dl

Pacientes con HL Tipo III:

162 345 mg/dl

Cual es el riesgo del desarrollo de aterosclerosis?

From Klippel JH, Reynolds HY, Stein JH et al. Internal Medicine, 5th Edition. St Louis: Mosby; 1998.

HLP acelera el inicio de la

aterosclerosis.

Riesgo aumenta 5 veces

con niveles de colesterol

300 mg/dL comparado

con 200 mg/dL.

Variantes Raras de ApoE ApoE1 (Gly127Asp, Arg158Cys) - ApoE1Harrisburg

(LyS146Glu) ApoE1Hammersmith (LyS146Asn, Arg147Trp) - ApoE1Baden

(Arg180Cys) ApoE1 (Leu252Glu) - ApoE2 (Arg136Cys) ApoE2Christchurch (Arg136Ser) - ApoE2Heidelberg

(Arg136Cys) ApoE2 (Arg142Leu) - ApoE2 (Arg142Cys) ApoE2 (Arg145Cys) - ApoE2Sendai (Arg145Pro) ApoE2 (Lys146GIn) - ApoE2Dunedin (Arg228Cys) ApoE2 (Val236Glu) - ApoE3 (Ala99Thr,

Ala152Pro) ApoE3-Leiden (Cys112Arg; residues 121127a) - ApoE3 (Cys112Arg,

Arg142Cys) ApoE3 (Cys112Arg, Arg142Gly) - ApoE3 (Arg136Ser) ApoE3 (Arg145His) - ApoE3 (Arg251Gly) ApoE3(Arg136His) - ApoE4Philadelphia

(Glu13Lys, Arg145Cys)

ApoE4Freiburg (Leu28Pro) - ApoE5 (Glu3Lys) ApoE5 (Glu13Lys) - ApoE5 (Pro84Arg,

Cys112Arg) ApoE5 (GIn204Lys, Cys112Arg) - ApoE5 (Glu212Lys) ApoE7 Suita (Glu244, 245Lys)

Resumen:

Causa de aterosclerosis.

Es rara e incluye distintas variantes de alelos apo E.

Aterosclerosis es evitable! Importancia del diagnostico precoz.

Multi-factorial. Factores tanto geneticos como ambientales

contribuyen a la expresion de su fenotipo

Niveles de Colesterol e IDL se encuentran elevados por arriba de lo

normal.

TRATAMIENTO:

Disminuir Ingesta de Grasas

Inhibidores HMGCoAReductasa(cervistatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina,simvastatina)

Fibratos

Referente en el pas:

Bibliografa: JOHN D. BRUNZELL. Chapter 59: Familial Lipoprotein Lipase

Deficiency, Apo C-II Deficiency, and Hepatic Lipase Deficiency. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Volume II. Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, EDITORS. McGraw-Hill. Seventh Edition (p.1913-1932).

STANLEY C. RALL, JR, ROBERT W. MABLEY. Chapter 61: Type III Hyperlipoproteinemia (Dysbetalipoproteinemia): The Role of Apolipoprotein E in Normal and Abnormal Lipoprotein Metabolism. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. Volume II. Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, EDITORS. McGraw-Hill. Seventh Edition. (p.1953-1980).

ALDAMIZ-ECHEVARRA AZUARA L; SANJURJO CRESPO P; DALMAU SERRA J; BALDELLOU VZQUEZ A: Dislipemias primarias en la infancia: Protocolo de diagnstico y tratamiento de dislipemias primarias en la infancia.

REGINA WIKINSKI, LAURA E. SCHREIER, GABRIELA A. BERG, FERNANDO D. BRITES, GRACIELA LOPEZ, ANA I. GONZALEZ, VALERIA ZAGO LIPOPROTEINAS REMANENTES ATEROGENICAS EN HUMANOS. MEDICINA (Buenos Aires) 2010; 70: 375-380

Greenow K, Pearce JP, Ramji DP. The key role of apolipoproteinE in atherosclerosis. J Mol Med 2005; 83: 329-342

Hatters DM, Peters-libeu CA, Weisgraber KH. Apolipoprotein E structure:insights into function. Biochem Scien 2006; 31: 443-454

Alguna pregunta de esta parte?

Muchas gracias por su atencin