5° Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas

13 al 16 de agosto de 2014

Sesión Hepatología. La opción final: trasplante hepático

¿Qué problemas enfrentamos en el seguimiento

del paciente trasplantado, qué hacer?

Susana I. López

Médica Hepatóloga Gastroenteróloga Pediatra

Hospital de Pediatría Juan. P. Garrahan

larga expectativa de vida

Progresos• Mejor selección PELD

• Mejoría en el manejo preoperatorio y apoyo nutricional

• Técnicas quirúrgicas expansión pool de donantes

• Postoperatorio inmunosupresión

monitoreo y tto. infecciones

+ 10 años TH

• Compromiso renal 30%

• Hiperlipidemia 27%

• Hipertensión 20%

• Obesidad 12%

• Diabetes 10%

• SLP 5%

Ng V, J Pediatr 2012Diamond IR, Fecteau A et.al. Ann Surg 2007;Feng S. Curr Opin Organ Transplant. 2008;

SPLIT

32% “perfil ideal”

• primer trasplante

• monoterapia

• crecimiento normal

• sin secuelas de IS

El énfasis se traslada de la sobrevida a corto plazo a la calidad de vida alejada

Objetivos en seguimiento TH

Prevenir, diagnosticar y tratar complicaciones

Reducir ef. adversos de la IS

Manejo de la transición a la edad adulta

Estado del injerto

Integridad vascular

Integridad biliar

Respuestas inmunológicas

parénquima

estructuras biliares y vasculares

4-10%

TAH Precoz•Necrosis hepática•Sepsis•isquemia biliar

Trombectomía o Re TH 62%

Tardía •asintomática•estenosis biliar

Complicaciones vasculares

2-10%

TVPtrombectomíaderivación P-S

Complicaciones vasculares

Hiperesplenismo

HTP

Tipo de injertoEstado de la AH

•Fístulas•Estenosis•Colangitis recurrente

Intervencionismo RxCirugía

Re-TH

Complicaciones biliares10-30%

Colestasis

US - TC - RM

Respuestas inmunológicasRechazo agudo tardío

+ 3 meses posTH

Asintomático

Fiebre, astenia, anorexia

Irritabilidad

Náuseas, vómitos, diarrea

Prurito, ictericia

Hepatomegalia

Ascitis

Coagulopatía

Alteración hepatograma

≠ Infección

Obstrucción biliar

Adherencia ?

Pulsos metilprednisolona ↑ tacrolimus + MMF o sirolimus

Respuestas inmunológicasRechazo crónico

meses o años después del TX - < 5%

Factores de riesgo Baja IS

Mala adherencia

ReTH por RC

Hepatopatía 1° inmunomediada

Infección CMV

Rechazo humoral

DSA HLA

No-HLA

vasculopatía obliterativa y pérdida de ductos biliares

Banff WG 1. Hepatitis de interfase con

infiltrado linfoplasmocítico2. AutoAc ++3. Hipergamaglobulinemia4. Exclusión virus y tóxicos

• Antec. RC tardío o colestático• Sin manifest. extrahepáticas• Ac. Glutation S-transferasa T1• Inmunomarcación C4d+ portal

Vergani D and Mieli-Vergani G, Hepatology 2002

Aguilera, Liver Transpl 2011

TratamientoPrednisona – azatioprina

Respuestas inmunológicasHepatitis inmunomediada “de novo”

2-6%

Enf. autoinmune

Cáncer

HCV - HBV

Esteatohepatitis

•HAI

33% (12-46)

t½ 4,6 años

Histología típica + autoAc

Tto: esteroides + azatioprina

Mortalidad: 10%

•Colangitis esclerosante 1°

Diag ≠ rechazo crónico

Complicaciones Recurrencia de enf. de base

Anticalcineurínicos

• Transcripción de la sintetasa del ON• Endotelina-1• TGF-β• Sistema renina-angiostensina

vasoconstricción preglomerulardaño en las células endoteliales renales

Cambios en la macro y microcirculación renal

Daño glomerular progresivo

Arteriopatía irreversibleIR

Complicaciones - Compromiso renal15 - 30%

Campbell K, Am J Transplant 2010

AASLD Postgraduate Course 2013

•Síndrome hepatorrenal

•Síndrome de Alagille

•Tirosinemia

•Hepatoblastoma (QMT)

•Nefrotóxicos

Evaluación de la función renal

•Duración pinzamiento de vena cava

•Hipovolemia

•Citoquinas - CID

•Presión abdominal - ARM

•Disfunción del injerto

•Nefrotóxicos

Complicaciones - Compromiso renal

Campbell K, Am J Transplant 2010

AASLD Postgraduate Course 2013

Prevención del daño renal

• Evitar:deshidratación (insuficiencia prerrenal)nefrotóxicosAINE

• Anticalcineurínicos: niveles mínimosInducciónMicofenolato mofetilSirolimus

• Tratamiento de HTA e hiperfiltración (evitar glomeruloesclerosistemprana)

Complicaciones - Compromiso renal

Campbell K, Am J Transplant 2010

AASLD Postgraduate Course 2013

• Período tardío similar a inmunocompetentes

• Elevada IS

CMV carga viral trat. preventivo

Pneumocystis jirovecii

EBV

Complicaciones - Infecciones

Campbell K, Am J Transplant 2010

AASLD Postgraduate Course 2013

inhibidores de calcineurina(-)

linfocitos T citotóxicosEBV específicos

EBV

linfocito B expansión policlonal → monoclonal

Complicaciones Infeción EBV - SLP

Infección asintomáticaInfección sintomática

SLPPolimorfo linfoma

EBV EBVEBV

EBV

EBV

EBV

EBV

EBV

EBV

Complicaciones Infeción EBV - SLP

8,7% 3,2%

87%70%

Narkewicz M, Liver Transpl 2013

Complicaciones - EBV

Presentación clínica

- Síntomas inespecíficos - linfocitosis- leucopenia

- adenomegalias - digestivo

- hipertrofia adenoidea y/o amigdalina - compr. injerto

Diagnóstico

• Monitoreo carga viral EBV

• Imágenes

• Anatomía patológica

Tratamiento

• disminución o suspensión IS

• anti CD20

• cirugía – quimioterapia

Factores de riesgo

Primoinfección IS

Complicaciones

Ng Vl, J Pediatr 2012

Madhwal S, Liver Transpl 2012

• Minimización IS

• Hábitos saludables

Sme. metabólico 20%

Riesgo cardiovascular ↑ 64%

• Compromiso renal 30%

• Hiperlipidemia 27%

• Hipertensión 20%

• Obesidad 12%

• Diabetes 10%

• SLP 5%

Inmunosupresión ideal

Efectiva

Baja toxicidad

Facilite la adherencia

Protocolos de minimización o retiro de

inmunosupresión

Inducción

Reducción de esteroides

Reducción ICN

Tolerancia: función normal estable del injerto en ausencia total de requerimientos de IS

Estrategias de inducción

Evitar el compromiso inmune y la activación de cel. Talorespuesta, influjo de cel. del donante y la injuria tisular (pres-reperf)

• Reducción o eliminación de corticoides• Niveles menores de ICN

Dell-Olio D. and Kelly D. Curr Opin Organ Transplant 2010

Monoclonales

Basiliximab

Policlonales

globulina antitimocíticaglobulina antilinfocítica

Inhiben y bloquean el receptor de IL-2 sobre las cél T activadas

Kelly D, Diseases of the Liver and Biliary System in Children, 2008

- Fibrosis progresiva y hepatitis crónica silente en evolución alejada

81/43% 5 años

91/64% 10 años

sin correlación con enzimas hepáticas

AutoAc +

- 15% cirrosis a los 10 años

- Mejoría en la fibrosis al aumentar IS

Fibrosis progresiva

Evans, Hepatology 2006Yoshitomi,Transplant 2009Sebagh, J Hepatol 2012

rechazo humoral??

adherencia??

Prevención Hábitos saludables

ETS – procreación responsable

Cáncer

• Piel

• Ginecológico

• SLP

Inmunizaciones

Evitar vacunas a gémenes vivos

Esquema ampliado de vacunación

Centro TH Pediatra de cabecera

Crecimiento post-TH

peso fin 1° año post-TH

talla 2° año

• 25% talla < 5% para edad (metabolopatías, esteroides)

• 50% talla adulta 1,3 DS < potencial genético

< 2 años mejores posibilidades de catch-up

Desnutrición y retraso de crecimiento preTH

Catch-up post-TH

Alonso,E. Liver Transplantation 2008

↓ esteroides - GH

Desarrollo cognitivo post-TH

Enf. Hepática en < 1 año impacto negativo en función cognitiva

Trastornos del aprendizaje 17 - 26% vs. 8%

Menor IQ

Trastornos del lenguaje

Lenta recuperación

Adaptación psicosocial “normal”

Trastornos emocionales o de comportamiento: 50%

Sorensen L, Am J Transplant 2011

Calidad de vida post-TH

Alonso E, Liver Transpl, 2008

Limbers C, Pediatr Transplant 2011

N: 102 2 años post-TH SPLIT

HRQOL Infant Toddler Quality of Life Instrument or Child Health Questionnaire Parent Form 50

Funcionamiento familiar Family Assessment Device FAD

≥ 5 años

• salud física p<0.001

• salud general p<0.001

• impacto emocional en padres p<0.001

• disrupción de las actividades familiares p<0.001

2-5 años

• salud general p<0.004

Funcionamiento familiar: saludable

Score más bajo

Igual

Tx.R – Ca.

Mejor

Diálisis

Peor

DBT

Empleo adultos

UNOS 25%

Adolescencia

18 - 24 años mortalidad mayor que 12 - 17 años

Falta de adherencia33% rechazo agudos tardíos

16% pérdida del injerto

conductas de riesgo

Cuestionamientos

Rechazo de la autoridad

Preocupación por la estética

Desafío facilitar la transición

• Mejorar el proceso

• Aumentar los conocimientos

• Apoyo institucional

Prevalencia NA

Meta-análisis 22.6 casos/100 personas/año

Prepúberes 3-19%

Adolescentes 30-53%

Fine R y col., American Journal of Transplantation 2009

Medición NA

Métodos directos observación

indirectos niveles, marcadores biológicos, reporte del paciente, monitoreo electrónico

No adherencia

Predictor Niveles sanguíneos – DS

Evento Rechazo agudo (biopsia)

número de biopsias

Shemesh E, Shneider B y col, Pediatrics 2004

cuestionariosN: 81

Razones NAN: 81 padres pac.

Ninguna 56% 46%

Olvidos del paciente 26% 46%

Mal sabor 4.9%

No la necesitan 4.9%

Olvidos en suministro al paciente 2.5%

Efectos adversos 1.2% 2%

Le recuerdan que está enfermo 1.2% 2%

Lleva tiempo 1.2% 4%

Shemesh E, Shneider B y col, Pediatrics 2004

Aumento de la no adherencia en la transición !

Annunziato R y col, Pediatric Transpl 2007

Factores de riesgo NA Adolescencia

Sexo masculino

Menor nivel educacional y socioeconómico

Derivación a centro de adultosFine R y col., American Journal of Transplantation 2009

Estrategias • Diálogo con el médico

• Simplificar toma de medicación

• Visitas médicas/enfermería más frecuentes

• Ambiente juvenil - lectura - guías

• Apoyo de paresDobbels F, Pediatr Transplantation 2005

adolescencia adultez

años

paciente

padresmédico

adultos

pediatratransición

derivaciónsociales

vocacionales

médicas psicológicas

Objetivos a cumplir previos a la derivación

Conocer su enfermedad de base y necesidad de TH.

Impacto en salud sexual y reproductiva:

embarazos, ETS, drogas teratogénicas

Demostrar responsabilidad en autocuidados:medicación, provisión de la misma

agendar citaciones

cuándo y dónde concurrir ante urgencias

Aceptar ser derivado a centro de adultos

Bell L y col., Am Journal of Transplantation 2008

Flexibilidad !!

Stabile L y col., Prog.Transplant 2005

Pacientes

• cambio abrupto

• falta de comunicación entre equipos

• pérdida de seguimiento

Stabile L y col., Prog.Transplant 2005

Preparación de los padres

Falta de límites o estímulo para desafíos acordes a edad

• Independencia y responsabilidad de acuerdo a edades

• Actividades extra escolares - recreación

Cuidadores supervisores consultores

temor culpa

Equipo médico pediátrico

“Dejar ir”

Trabajo conjunto con centro de adultos

Continuar en contacto luego de la derivación

Compartir protocolos

Centros de adultosConsultas de menor duración

Se asume que el paciente:

plantea sus dudas

recuerda las instrucciones

expresa su conformidad

discute planes de tratamiento

Desafíos equipo médico:

- conocimiento de patologías pediátricas

- impacto en el desarrollo psico-neurológico

- citaciones más frecuentes

Personal de enlace

Continuar con grupos de

pares

•-

Clínicas de transición

Enfermera – médico – trabajador social

Visitas conjuntas

Ambiente acorde a la edad (computadoras, internet)

Coordinador en el centro de adultos

Citación conjunta de pacientes de igual edad

Bell L, Am Journal of Transplantation 2008

Evidencia de beneficios de transición

Mayor satisfacción del paciente y padres

Mejor adherencia

Enfermedad controlada o mejorada

Mejor calidad de vida

Recursos

Considerar:

• mejoría en calidad de vida, empleo

• menor riesgo de fallo del injerto

• evitar uso de recursos escasos como órganos para reTH

Costos de programas de transición ostensiblemente altos

Ganancia a largo plazo

En que momento derivar?

Decisión colaborativa

Priorizar características del paciente a la política institucional

Transición debe comenzar un año antes de la derivación (15-22 años)

Seguimiento mínimo de un año post-TH

No deberían derivarse pacientes terminales

Bell L, Am Journal of Transplantation 2008

Reflexiones finales

• La sobrevida alejada es buena

• Diagnosticar y tratar las complicaciones

• Mejorar el manejo de IS para evitar toxicidad alejada

• Desarrollar estrategias médicas, psicológicas y en la

sociedad para cuidar e integrar a esta población vulnerable

Muchas gracias