¿qué hay de nuevo en hta? - fesemi.org · • receptor-bound prorenin displays ang i generating...
TRANSCRIPT
-
¿Qué hay de nuevo en HTA?
Alejandro de la Sierra. Servicio de Medicina Interna.
Hospital Clínic. Barcelona
-
Principales contribuciones en el último año
• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La
mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:
• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH
• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina
-
Principales contribuciones en el último año
• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La
mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:
• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH
• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina
-
2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension
European Society of Hypertension European Society of Cardiology
Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
-
Novedades en la guía 2007• Introducción del síndrome metabólico como exponente
de alto riesgo (similar a la DM o a la LOD)– Otorga la consideración de riesgo elevado o muy elevado a
cualquier categoría tensional desde normal alta– Recomienda tratamiento farmacológico para todos los
hipertensos con SM y valorar la posibilidad del mismo en lossujetos con PA normal alta si las MEV no consiguen mejorar loscomponentes del SM
• Introduce nuevas técnicas para la determinación de la LOD– Recomienda su uso no sólo en el diagnóstico sino también en el
seguimiento y aconseja guíar el tratamiento en función de supresencia y del tipo de LOD
– Especial énfasis en la relación entre capacidad predictiva, disponibilidad y coste.
• A pesar de mantener los BB como terapia inicial, no recomienda su uso, especialmente si van asociados a diuréticos, en hipertensos con SM o riesgo para el desarrollo de DM (salvo indicaciones específicas)
-
Título
Evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial en España 2008.Documento de consenso.
Autores
Alejandro de la Sierra a, Manuel Gorostidi b, Rafael Marín c, Josep Redón d, José R. Banegas e, Pedro Armario f, Juan García Puig g, Julio Zarco h, José L. Llisterri i, Carlos Sanchís j, Benjamín Abarca k, Vicente Palomo l, Ramón Gomis m, Alfonso Otero n, Fernando Villar o, Jesús Honorato p, Juan Tamargo q, José M. Lobos r, Juan Macías-Núñez s, Antonio Sarría t, Pedro Aranda u y Luis M. Ruilope v,
en representación de la Sociedad Española de Hipertensión – Liga Española para la Luchacontra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA) a,b,c,d,e,f,u,v, Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) g, Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) h,i, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC)j, Sociedad Españolade Medicina General (SEMG) k,l, Sociedad Española de Diabetes (SED) m, SociedadEspañola de Nefrología (SEN) c,n, Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) o, SociedadEspañola de Farmacología Clínica (SEFC) p,q, Comité Español Interdisciplinario para laPrevención Cardiovascular (CEIPC) r , Sociedad Española de Geriatría y Gerontología(SEGG) s, Instituto de Salud Carlos III t, Asociación Española para la Prevención del Riesgo Cardiovascular (PRECAR) a,v
-
Principales contribuciones en el último año
• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La
mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:
• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH
• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina
-
34
+
methods
1 2
Spanish Society of HypertensionABPM Registry
-
Publicaciones• Banegas JR, et al. Hypertension 2007; 49: 62-68.
• Gorostidi M, et al. J Hypertens 2007; 25: 977-984
• Sierra C, et al. Med Clin (Barc) 2007; 129: 1-5
• Hernandez R, et al. J Hypertension 2007; 25: 2406-2412.
• Vinyoles E, et al. J Hypertens 2008; 26: 438-445
-
Prevalencia de la HCA en la población Española no tratada. Proyecto MAPAPRES
HCA: PA diurna < 135/8515.5
84.5
HCA HS
HCA: PA diurna < 130/80
29.2
70.8
HCA HS
Vinyoles E, et al. J Hypertens 2008
-
Grado de control de la HTA en España. Proyecto MAPAPRES
23.651.6
76.448.4
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Control PA clínica(
-
Prevalencia de los patrones circadianos
47%53%
dipper no dipper
6,6
39,9
40,2
13,4
Perfil dipper extremo Perfil dipperPerfil no dipper Perfil riser
Sierra C, et el. Med Clin (Barc) 2007Gorostidi M, et al. J Hypertens 2007
-
Principales contribuciones en el último año
• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La
mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:
• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH
• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina
-
Efectos de un combinación fija de perindopril e indapamida sobreeventos de tipo Macrovascular y microvascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (estudio
ADVANCE): estudio aleatorizado y controlado.
-
ADVANCE12877 registrados con
diabetes tipo 2
11140 randomizados
5569 con perindopril/indapamida
1737 excluidos durante el run-in
4.3 años
4908 (88%) evaluados al final de la visita 4081 (73%) cumplidores con el tratamietno
4 perdidos en seguimiento
11 perdidos en seguimiento
4.3 años
4863 (87%) evaluados al final de la visita 4143 (74%) cumplidores con el tratamiento
5571 con placebo
-
Objetivo combinado primarioeventos micro y macrovasculares
20
0
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
PlaceboPerindopril / indapamida
Reducción riesgo relativo9%: IC 95%: 0 to 17%
p=0.041Inc
iden
cia
acum
ulad
a(%
)
Seguimiento (meses)
-
Mortalidad total
0
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
PlaceboPerindopril/indapamida
471 (8,5%)In
cide
n cia
acum
ulad
a(%
)
408 (7,3%)
Reduccion riesgo relativo 14%: IC 95%: 2-25%
p=0.025
5
Seguimiento (meses)
-
SBP
Reduccion de la PA en el contexto de UKPDS:
UK Prospective Diabetes Study
UKPDSADV
-
The ONTARGET Trial ProgrammeObjectives
• To compare the efficacy of telmisartan with ramipril in preventing cardiovascular morbidity and mortality.
• To determine any additional benefit of combining telmisartan with ramipril, compared with the respective monotherapies.
• With patients intolerant to an ACE inhibitor, the parallel TRANSCEND trial will compare the efficacy of telmisartan and placebo on top of standard therapy in preventing cardiovascular morbidity and mortality. Unger T., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):28G–34G
Zimmerman M., Unger T., Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201-8
-
The ONTARGET Trial ProgrammeStudy Design
* †
* Planned. Actual = 25,620 † Planned. Actual = 5,926
The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61
-
ACCOMPLISH trialAvoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension
• 11454 hypertensives with previous CHD (46%), stroke (13%), and/or T2DM (60%) randomized to:– ACEI benazepril + CCB amlodipine– ACEI benazepril + HCTZ
• Trial stopped due to differences in mortality/morbidity
• Results available on March 31st
Weber MA, et al. Blood Press 2007; 16: 13-19
-
Principales contribuciones en el último año
• Guía 2007 de la ESH/ESC• Proyecto CARDIORISC/MAPAPRES: La
mayor base de datos de MAPA en el mundo• Ensayos clínicos:
• JIKEI Heart• ADVANCE• ONTARGET• ACCOMPLISH
• Nuevas opciones terapéuticas• Inhibición directa de la renina
-
Sites of inhibition of RAS
Feedback Loop
AT1 Receptor
ReninAng I
Angiotensinogen
Ang II
Direct renin inhibitor
ARBs
ACE
Non ACE pathways
ACEIs
↓↑↓↓DRI↑↑↑↑ARB↑↑↓↑ACEI
PRAReninAng IIAng I
Azizi M et al. 2006
-
Aliskiren: the first orally available direct renin inhibitor
O
NH
CONH2
OHH2N
CH3O
O
CH3O
• Molecular weight = 609.8• High solubility in water and biological fluids• Non-peptide drug suitable for oral
administration
Wood JM, et al. 2003
-
Aliskiren has a high specificity for human renin
• Aliskiren has a high specificity for human renin and is thus challenging to study in animal models
• Animal model developed to test human renin inhibitors:double TransGenic Rat (dTGR)
– expresses genes for human renin and human angiotensinogen
– animals develop severe hypertension and end-organ damage
Renin isoform IC50 (nM)
Human 0.6
Marmoset 2
Dog 7
Rabbit 11
Guinea pig 63
Rat 80
Pig 150
Cat 8500
Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997
-
Aliskiren prevents albuminuria andinhibits renal inflammation in dTGR
Renal macrophage infiltrationin dTGR
40
10
20
0
30
Albuminuriain dTGR (mg/day)
Weeks5 6 7 8 9
Vehicle
††
*
Valsartan 1Valsartan 10Aliskiren 0.3Aliskiren 3
mg/kg/d
40
10
20
0
30
1 10 0.3 3Valsartan Aliskiren
†
mg/kg/d
*p
-
Desarrollo clínicoResumen de eficacia y seguridad
• Reducción de la PA independientemente de la edad y el sexo. Reducciones similares en grupos en función de la presencia de Obesidad, SM y/o Diabetes
• Reducción similar a otras clases terapéuticas (algo superior en las comparaciones con ramipril e HCTZ)
• Efectos aditivos en estudios de combinación con otras clases
• Efecto durante 24 h con una sola dosis diaria• Tolerabilidad similar a placebo hasta 300 mg
(aumento de la frecuencia de diarrea a partir de dicha dosis)
-
Aliskiren provides significant reductions in BNP compared with placebo
−70
−60
−50
−40
−30
−20
−10
0
Mean change from baseline in BNP (pg/mL)−90
−80
n=137 n=148
p=0.0160
−12.2
−61
Optimal HF therapy+ placebo
Optimal HF therapy+ aliskiren 150 mg
Data presented as mean ±SEM McMurray JJV 2007. Presented at ESC
-
Aliskiren significantly reduced UACR from baseline to week 24 endpoint compared with placebo
Mean change from baseline in UACR (%)5
2%
20% reduction inUACR vs placebo
0
–5
–10
–15
Aliskiren (n = 287)Placebo (n = 289)
–18%*
–20
*p = 0.0009Data are shown as percentage change in geometric meanBaseline was week −2 valueUACR, urinary albumin:creatinine ratio
Parving HH, et al 2007. Presented at ASN
-
Renin has separate enzymatic and receptor-mediated effects
Receptor-mediated effectsEnzymatic effects
Cell membrane
Cellular effects
Aog Ang I
Ang II effects
-
Prorenin also possesses Ang I-generating activity
• Prorenin prosegment has a ‘gate and handle’ structure– Prorenin receptor binds to the handle region of prorenin, causing the gate to open,
exposing the active site 1
• Receptor-bound prorenin displays Ang I generating activity comparable to that of renin in solution 2– Activation of receptor-bound prorenin has also been observed in vivo 3
Aog Ang I
Cell membrane
(Pro)renin receptor
1 Suzuki et al. 2003; 2 Nguyen et al. 2002;3 Methot et al. 1999.
-
Activation MAPK cell signalling pathways by renin may lead to tissue fibrosis and cellular hypertrophy
↑DNAsynthesis
Activation
Hypertrophy
1 Nguyen et al. 2002; 2 Nguyen et al. 1996; 3 Ichihara et al. 2006a.
MAPK, mitogen-activated protein kinasePAI-1, plasminogen activator inhibitor-1
↑PAI-1levels
MAPKMAPK
(Pro)renin receptor
Cell membrane
Renin
Fibrosis
• Binding of renin to the (pro)renin receptor activates cell signalling pathways and may lead to increased tissue fibrosis and cellular hypertrophy 1-3
-
¿Vacuna para la HTA?
J Hypertens 2007: 25: 63-72