PROTOCOLO DEL PROYECTO DE INVESTIGACIOacuteN TYCANOC TITULADO

MODELACIOacuteN MATEMAacuteTICA DE LA ACTIVIDAD ELEacuteCTRICA DEL VENTRIacuteCULO DERECHO EN EL SIacuteNDROME DE BRUGADA PARA EXPLICAR LA GEacuteNESIS DE SU MANIFESTACIOacuteN ELECTROCARDIOGRAacuteFICA Y LA GENERACIOacuteN DE ARRITMIAS VENTRICULARES

Responsable Dr Andreacutes Fraguela Collar A) CONSIDERACIONES SOBRE LA ORIGINALIDAD DE LA PROPUESTA

Existen varios meacutetodos experimentales incluyendo varios modelos matemaacuteticos que explican la generacioacuten del electrocardiograma (ECG) de superficie humano Igualmente existen varios meacutetodos experimentales y algunos modelos matemaacuteticos que explican de manera parcial o total dependiendo de la enfermedad subyacente la generacioacuten de arritmias ventriculares incluyendo la taquicardia ventricular (TV) y la fibrilacioacuten ventricular (FV) Sin embargo dichos meacutetodos comuacutenmente utilizados para la visualizacioacuten de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten como son la cartografiacutea oacuteptica o eleacutectrica han demostrado ser insuficientes para avanzar en el conocimiento de los mecanismos de generacioacuten tanto del ECG de superficie como de las arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural un importante grupo de sujetos presentan arritmias ventriculares malignas (TVFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano Dentro de estos casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada (ver 8) y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) la elevacioacuten del segmento ST en las derivaciones V1 a V3 durante ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica o FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC)

La originalidad de esta propuesta consiste en el uso de modelos matemaacuteticos que reflejen de la mejor forma posible lo maacutes apegada a la realidad el conocimiento actual sobre la los mecanismos baacutesicos subyacentes en el siacutendrome de Brugada de manera que mediante la solucioacuten de problemas directos e inversos asociados a dichos modelos se pueda entender la geacutenesis de la manifestacioacuten ECG y arriacutetmica del siacutendrome y nos sugiera posibles soluciones terapeuacuteticas que permitan normalizar el ECG y prevenir el desarrollo de arritmias malignas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica tanto cliacutenica como experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son por un lado la manifestacioacuten ECG consistente en la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 en ritmo sinusal y por otro lado la manifestacioacuten arriacutetmica la aparicioacuten de TV

polimoacuterficaFV con los mecanismos baacutesicos de su generacioacuten descritos hasta el momento Estos mecanismos incluyen tanto alteraciones ya demostradas como son la presencia de mutaciones en los canales de sodio e incluso otros canales ioacutenicos de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares como alteraciones hipoteacuteticas Tal es el caso de las anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten supuestamente provocadas por la irregular distribucioacuten de las corrientes Ito en las ceacutelulas ventriculares ya que se han demostrado diferencias significativas entre en el epicardio comparado con el endocardio y en el ventriacuteculo derecho comparado con el ventriacuteculo izquierdo Al igual que en otras enfermedades se ha comprobado que las extrasiacutestoles ventriculares actuacutean como desencadenantes (ldquogatillosrdquo) de las arritmias que aparecen en el siacutendrome de Brugada y se ha comprobado en algunos casos que su eliminacioacuten puede a su vez evitar la aparicioacuten de las taquiarritmias antes mencionadas Se conoce que a nivel celular estas extrasiacutestoles estaacuten asociadas con la aparicioacuten de postpotenciales de las ceacutelulas ventriculares pero se desconocen los mecanismos exactos de la generacioacuten de dichas extrasiacutestoles y si estas pudieran ser consecuencia de trastornos de la conduccioacuten (hipoacutetesis antes sentildealada) Es por ello que queremos comprobar no soacutelo las teoriacuteas actualmente maacutes aceptadas acerca de los mecanismos baacutesicos del siacutendrome de Brugada sino tambieacuten investigar teoriacuteas alternativas como la posible presencia de focos ectoacutepicos y la posible influencia de trastornos de la conduccioacuten relacionados con zonas de fibrosis (que han sido documentadas en algunos casos con la enfermedad) en la generacioacuten de las extrasiacutestoles capaces de desencadenar las taquiarritmias que se observan en el siacutendrome de Brugada En los muacuteltiples estudios sobre siacutendrome de Brugada realizados por el Dr Antzelevich (ver 8-13) y otros grupos de investigacioacuten alrededor del mundo se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas de ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares Sin embargo la presencia de dichas alteraciones es un criterio necesario pero no suficiente para explicar las manifestaciones cliacutenicas observadas por lo que se requiere tomar en consideracioacuten otros posibles mecanismos como los ya mencionados acerca de las anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de la aparicioacuten de arritmias ventriculares tambieacuten la posibilidad de la existencia de focos ectoacutepicos o zonas con fibrosis Es por ello que la aplicacioacuten de la matemaacutetica al estudio de este tipo de arritmias ventriculares tal y como lo concebimos debe comenzar con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente Posteriormente se continua con la construccioacuten de modelos de reaccioacuten-difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten

celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le pueden antildeadir ciertos teacuterminos asiacute como modificaciones a los coeficientes mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas (fisiopatoloacutegicas) de la generacioacuten de arritmias Posteriormente en una fase maacutes avanzada se podriacutean tambieacuten simular los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento especiacuteficamente el uso de medicamentos y la ablacioacuten con cateacuteter Asiacute a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se pretende 1-Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada 2- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada 3- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten 4- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Todo esto permitiraacute sugerir estrategias terapeacuteuticas de prevencioacuten y control de la enfermedad que tendraacuten repercusioacuten en el aacutembito tanto preventivo como curativo Aunque la complejidad matemaacutetica de los problemas que se estudian en el proyecto es suficiente como para considerarlo como un proyecto soacutelido en el aacuterea de Matemaacuteticas no podemos obviar su caraacutecter multidisciplinario debido a que requiere la participacioacuten de expertos en aacutereas de Cardiologiacutea Electrofisiologiacutea Cardiacuteaca e Ingenieriacutea Computacional Los problemas que nos planteamos resolver dan respuesta a muchas preguntas las cuales han sido sugeridas por especialistas de alto nivel en la cardiologiacutea cliacutenica del Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo de Meacutexico y que son de gran intereacutes para grupos de trabajo en esta aacuterea reconocidos a nivel mundial como lo es el grupo de trabajo del Dr J Jalife y el Dr O Berenfeld en la Universidad de Michigan y el Grupo de trabajo del Proyecto ANUBIS de INRIA dirigido por el Dr Jacques Henry quienes ademaacutes son participantes del presente proyecto

Desde el punto de vista matemaacutetico en el planteamiento de los problemas que se estudiaraacuten en este proyecto haremos la distincioacuten entre problemas directos inversos y problemas de control y estabilizacioacuten

Los problemas directos son aquellos en los que el modelo se utiliza para simular una hipoacutetesis de trabajo y a traveacutes del anaacutelisis cualitativo y numeacuterico de las soluciones del modelo se trata de extraer conclusiones sobre la forma en que va a evolucionar la situacioacuten modelada Los problemas inversos que nos planteamos los cuales son mucho maacutes complejos son aquellos en que utilizamos los modelos para identificar la causa que estaacute originando una anomaliacutea y una vez detectada la

causa se investiga que se puede hacer para revertirla o controlarla para lo cual se resuelven problemas de control y estabilizacioacuten

Cabe sentildealar que dada la complejidad matemaacutetica de los modelos que se estudiaraacuten y de los problemas asociados que se plantea resolver el presente proyecto no soacutelo resulta de gran intereacutes praacutectico en al campo de la cardiologiacutea sino que su estudio conlleva el desarrollo de la teoriacutea de los meacutetodos cualitativos y numeacutericos de estudio de problemas de estabilidad estabilizacioacuten control y de identificacioacuten para ciertos sistemas especiales de reaccioacuten difusioacuten constituidos por ecuaciones diferenciales parciales y ordinarias no lineales y anisoacutetropas que describen procesos de propagacioacuten de actividad eleacutectrica en tejidos bioloacutegicos Referencias Bibliograacuteficas 1- Joseacute Jalife Tiempo espacio y frecuencia en la fibrilacioacuten ventricular Rev Esp Cardiol 200659(9)859-61 2- Andreas Bollmann Daniela Husser Luca Mainardi Federico Lombardi Philip Langley Alan Murray Joseacute Joaquiacuten Rieta Joseacute Millet S Bertil Olsson Martin Stridh and Leif Sornmo Analysis of surface electrocardiograms in atrial fibrillation techniques research and clinical applications European Society of Cardiology Europace (2006) 8 911ndash926 doi101093europace eul113 3 Berenfeld O Mandapati R Dixit S Skanes AC Chen J Mansour M et al Spatially distributed dominant excitation frequencies reveal hidden organization in atrial fibrillation in the Langendorff perfused sheep heart J Cardiovasc Electrophysiol 200011869- 79 4 Zaitsev AV Berenfeld O Mironov SF Jalife J Pertsov AM Distribution of excitation frequencies on the epicardial and endocardial surfaces of fibrillating ventricular wall of the sheep heart Circ Res 200086408-17 5 Gray RA Pertsov AM Jalife J Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation Nature 199839275-8 6 Chorro FJ Guerrero J Trapero I Such-Miquel L Mainar L Caacutenoves J et al Anaacutelisis tiempo-frecuencia de la fibrilacioacuten ventricular Estudio experimental Rev Esp Cardiol 200659869-78 7 Chen J Mandapati R Berenfeld O Skanes AC Jalife J High-frequency periodic sources underlie ventricular fibrillation in the isolated rabbit heart Circ Res 20008686-93 8 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 9 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 10 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 11 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999

12 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999 13 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 B) ANTECEDENTES 1- Generalidades de las arritmias cardiacas

Existen tres tipos principales de fibras musculares cardiacuteacas las del muacutesculo auricular las del muacutesculo ventricular y las ceacutelulas del sistema especializado de conduccioacuten Las fibras de muacutesculo auricular y ventricular se contraen en gran medida de la misma manera que el muacutesculo esqueleacutetico con la diferencia de que la duracioacuten de la contraccioacuten es mucho mayor Por el contrario las fibras excitadoras y conductoras del sistema eleacutectrico se contraen deacutebilmente debido a que contienen pocas fibrillas contraacutectiles En contraste tienen actividad automaacutetica y una gran capacidad de conduccioacuten del impulso eleacutectrico con diferentes velocidades de conduccioacuten de acuerdo a las diferentes ceacutelulas que componen este sistema eleacutectrico especiacutefico del corazoacuten Trabajando en conjunto proporcionan un sistema global de estimulacioacuten cardiaca que provee un latido riacutetmico que a su vez es indispensable en la principal actividad del corazoacuten que es mantener la circulacioacuten sanguiacutenea El corazoacuten se contrae entonces en situaciones normales en forma riacutetmica y constante la cual se modifica en presencia de actividad fiacutesica estreacutes ansiedad medicamentos y diversos padecimientos Cuando la frecuencia de los latidos cardiacos yo su periodicidad son anormales se denomina arritmia Esta se puede deber a un trastorno de la formacioacuten yo de la conduccioacuten de los impulsos eleacutectricos Dichos trastornos provocan cambios en la frecuencia y el ritmo de las contracciones del corazoacuten lo cual trae como consecuencia diversos cuadros cliacutenicos y en el caso de las denominadas arritmias malignas puede ocasionar el fallecimiento del paciente Existen diversos tipos de arritmias las cuales se clasifican de acuerdo a la frecuencia cardiaca correspondiente como i) Taquicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es mayor a 100 latidos por minuto ii) Bradicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es menor a 50 latidos por minuto Las taquicardias se clasifican como ventriculares o supraventriculares por la regioacuten del corazoacuten donde se origina el ritmo anormal Dentro de las taquicardias ventriculares se encuentran la TV propiamente dicha y la FV Esta uacuteltima puede ser consecuencia de la primera y se caracteriza por una contraccioacuten miocaacuterdica tan ineficaz que generalmente condiciona la muerte De hecho la FV es la responsable de la mayoriacutea de los casos de muerte suacutebita cardiacuteaca arriacutetmica A nivel mundial el 11 de las muertes se deben a arritmias cardiacas En Estados Unidos ocurren maacutes de 250 mil muertes anuales relacionadas con la FV Aproximadamente cada 25 segundos un estadounidense tendraacute un episodio coronario y aproximadamente cada minuto uno moriraacute por esta causa

En Meacutexico las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte En nuestro paiacutes ocurren entre 33 y 53 mil muertes anuales en su mayoriacutea ligadas a la enfermedad isqueacutemica del corazoacuten y arritmias asociadas (TVFV) La causa primordial de la muerte suacutebita son las arritmias ventriculares malignas Cada hora mueren siete mexicanos por alguacuten tipo de padecimiento cardiaco Solo el 45 de los pacientes atendidos en el aspecto prehospitalario sobreviven para llegar a un hospital Aunque no contamos con estadiacutesticas epidemioloacutegicas sobre la muerte suacutebita cardiacuteaca o el siacutendrome de Brugada en particular lo anterior destaca la importancia que tiene el estudio a fondo de estos trastornos de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten lo que podraacute proporcionar informacioacuten uacutetil para el tratamiento y prevencioacuten de estas arritmias malignas Existen varios mecanismos baacutesicos de generacioacuten de arritmias ventriculares

a)- Alteraciones del potencial de accioacuten en las ceacutelulas ventriculares el cual caracteriacutesticamente se prolonga temporalmente lo que condiciona que tambieacuten aumenten los periacuteodos refractarios Se establece entonces un substrato para la generacioacuten de arritmias ventriculares al existir una gran diferencia entre los valores de los periacuteodos refractarios de las ceacutelulas normales y de aquellas enfermas Esta hetereogeneidad condiciona una mayor dispersioacuten de los periacuteodos refractarios de los miocitos ventriculares que junto con las zonas de conduccioacuten lenta generadas por el tejido enfermo son el substrato de la taquicardia ventricular isqueacutemica Los factores que condicionan esta conduccioacuten lenta son intracelulares e intercelulares En este uacuteltimo contexto se ubican las alteraciones del acoplamiento celular Todas estas alteraciones electrofisioloacutegicas condicionan la posibilidad de la aparicioacuten de circuitos de reentrada en el ventriacuteculo los que se consideran responsables de la mayoriacutea de las taquicardias ventriculares monomoacuterficas sostenidas b)- Prolongacioacuten del intervalo QT Otro tipo de taquiarritmia ventricular lo constituye la ldquotorsades de pointesrdquo tambieacuten denominada taquicardia helicoidal o ldquotorcida de puntasrdquo Se trata de una taquicardia polimoacuterfica asociada a la prolongacioacuten del intervalo QT que puede tener como substrato la presencia de actividad inducida (denominada actividad ldquodisparadardquo) por posdespolarizaciones tempranas c)- Predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) En ninguno de los casos anteriores podemos olvidar la presencia del sistema nervioso autoacutenomo cuyo papel en la geacutenesis de arritmias ventriculares en el contexto tanto de la isquemia aguda como de la isquemia croacutenica esta ampliamente demostrado La alteracioacuten del equilibrio simpaacutetico-parasimpaacutetico con predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) se ha correlacionado desde las fases agudas del infarto con la generacioacuten de arritmias ventriculares d)- Zonas eleacutectricamente inactivables La presencia de zonas eleacutectricamente inactivables debidas a infartos cicatrizados (en el contexto de la cardiopatiacutea isqueacutemica) o por zonas de fibrosis (en las miocardiopatiacuteas) condiciona zonas de conduccioacuten anisotroacutepica de conduccioacuten lenta y permite la generacioacuten de circuitos sea alrededor de la cicatriz o incluso involucrando las zonas sanas que pueden permanecer como tales dentro de la zona infartada generando circuitos de morfologiacuteas complicadas y difiacuteciles de predecir

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

polimoacuterficaFV con los mecanismos baacutesicos de su generacioacuten descritos hasta el momento Estos mecanismos incluyen tanto alteraciones ya demostradas como son la presencia de mutaciones en los canales de sodio e incluso otros canales ioacutenicos de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares como alteraciones hipoteacuteticas Tal es el caso de las anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten supuestamente provocadas por la irregular distribucioacuten de las corrientes Ito en las ceacutelulas ventriculares ya que se han demostrado diferencias significativas entre en el epicardio comparado con el endocardio y en el ventriacuteculo derecho comparado con el ventriacuteculo izquierdo Al igual que en otras enfermedades se ha comprobado que las extrasiacutestoles ventriculares actuacutean como desencadenantes (ldquogatillosrdquo) de las arritmias que aparecen en el siacutendrome de Brugada y se ha comprobado en algunos casos que su eliminacioacuten puede a su vez evitar la aparicioacuten de las taquiarritmias antes mencionadas Se conoce que a nivel celular estas extrasiacutestoles estaacuten asociadas con la aparicioacuten de postpotenciales de las ceacutelulas ventriculares pero se desconocen los mecanismos exactos de la generacioacuten de dichas extrasiacutestoles y si estas pudieran ser consecuencia de trastornos de la conduccioacuten (hipoacutetesis antes sentildealada) Es por ello que queremos comprobar no soacutelo las teoriacuteas actualmente maacutes aceptadas acerca de los mecanismos baacutesicos del siacutendrome de Brugada sino tambieacuten investigar teoriacuteas alternativas como la posible presencia de focos ectoacutepicos y la posible influencia de trastornos de la conduccioacuten relacionados con zonas de fibrosis (que han sido documentadas en algunos casos con la enfermedad) en la generacioacuten de las extrasiacutestoles capaces de desencadenar las taquiarritmias que se observan en el siacutendrome de Brugada En los muacuteltiples estudios sobre siacutendrome de Brugada realizados por el Dr Antzelevich (ver 8-13) y otros grupos de investigacioacuten alrededor del mundo se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas de ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares Sin embargo la presencia de dichas alteraciones es un criterio necesario pero no suficiente para explicar las manifestaciones cliacutenicas observadas por lo que se requiere tomar en consideracioacuten otros posibles mecanismos como los ya mencionados acerca de las anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de la aparicioacuten de arritmias ventriculares tambieacuten la posibilidad de la existencia de focos ectoacutepicos o zonas con fibrosis Es por ello que la aplicacioacuten de la matemaacutetica al estudio de este tipo de arritmias ventriculares tal y como lo concebimos debe comenzar con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente Posteriormente se continua con la construccioacuten de modelos de reaccioacuten-difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten

celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le pueden antildeadir ciertos teacuterminos asiacute como modificaciones a los coeficientes mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas (fisiopatoloacutegicas) de la generacioacuten de arritmias Posteriormente en una fase maacutes avanzada se podriacutean tambieacuten simular los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento especiacuteficamente el uso de medicamentos y la ablacioacuten con cateacuteter Asiacute a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se pretende 1-Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada 2- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada 3- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten 4- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Todo esto permitiraacute sugerir estrategias terapeacuteuticas de prevencioacuten y control de la enfermedad que tendraacuten repercusioacuten en el aacutembito tanto preventivo como curativo Aunque la complejidad matemaacutetica de los problemas que se estudian en el proyecto es suficiente como para considerarlo como un proyecto soacutelido en el aacuterea de Matemaacuteticas no podemos obviar su caraacutecter multidisciplinario debido a que requiere la participacioacuten de expertos en aacutereas de Cardiologiacutea Electrofisiologiacutea Cardiacuteaca e Ingenieriacutea Computacional Los problemas que nos planteamos resolver dan respuesta a muchas preguntas las cuales han sido sugeridas por especialistas de alto nivel en la cardiologiacutea cliacutenica del Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo de Meacutexico y que son de gran intereacutes para grupos de trabajo en esta aacuterea reconocidos a nivel mundial como lo es el grupo de trabajo del Dr J Jalife y el Dr O Berenfeld en la Universidad de Michigan y el Grupo de trabajo del Proyecto ANUBIS de INRIA dirigido por el Dr Jacques Henry quienes ademaacutes son participantes del presente proyecto

Desde el punto de vista matemaacutetico en el planteamiento de los problemas que se estudiaraacuten en este proyecto haremos la distincioacuten entre problemas directos inversos y problemas de control y estabilizacioacuten

Los problemas directos son aquellos en los que el modelo se utiliza para simular una hipoacutetesis de trabajo y a traveacutes del anaacutelisis cualitativo y numeacuterico de las soluciones del modelo se trata de extraer conclusiones sobre la forma en que va a evolucionar la situacioacuten modelada Los problemas inversos que nos planteamos los cuales son mucho maacutes complejos son aquellos en que utilizamos los modelos para identificar la causa que estaacute originando una anomaliacutea y una vez detectada la

causa se investiga que se puede hacer para revertirla o controlarla para lo cual se resuelven problemas de control y estabilizacioacuten

Cabe sentildealar que dada la complejidad matemaacutetica de los modelos que se estudiaraacuten y de los problemas asociados que se plantea resolver el presente proyecto no soacutelo resulta de gran intereacutes praacutectico en al campo de la cardiologiacutea sino que su estudio conlleva el desarrollo de la teoriacutea de los meacutetodos cualitativos y numeacutericos de estudio de problemas de estabilidad estabilizacioacuten control y de identificacioacuten para ciertos sistemas especiales de reaccioacuten difusioacuten constituidos por ecuaciones diferenciales parciales y ordinarias no lineales y anisoacutetropas que describen procesos de propagacioacuten de actividad eleacutectrica en tejidos bioloacutegicos Referencias Bibliograacuteficas 1- Joseacute Jalife Tiempo espacio y frecuencia en la fibrilacioacuten ventricular Rev Esp Cardiol 200659(9)859-61 2- Andreas Bollmann Daniela Husser Luca Mainardi Federico Lombardi Philip Langley Alan Murray Joseacute Joaquiacuten Rieta Joseacute Millet S Bertil Olsson Martin Stridh and Leif Sornmo Analysis of surface electrocardiograms in atrial fibrillation techniques research and clinical applications European Society of Cardiology Europace (2006) 8 911ndash926 doi101093europace eul113 3 Berenfeld O Mandapati R Dixit S Skanes AC Chen J Mansour M et al Spatially distributed dominant excitation frequencies reveal hidden organization in atrial fibrillation in the Langendorff perfused sheep heart J Cardiovasc Electrophysiol 200011869- 79 4 Zaitsev AV Berenfeld O Mironov SF Jalife J Pertsov AM Distribution of excitation frequencies on the epicardial and endocardial surfaces of fibrillating ventricular wall of the sheep heart Circ Res 200086408-17 5 Gray RA Pertsov AM Jalife J Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation Nature 199839275-8 6 Chorro FJ Guerrero J Trapero I Such-Miquel L Mainar L Caacutenoves J et al Anaacutelisis tiempo-frecuencia de la fibrilacioacuten ventricular Estudio experimental Rev Esp Cardiol 200659869-78 7 Chen J Mandapati R Berenfeld O Skanes AC Jalife J High-frequency periodic sources underlie ventricular fibrillation in the isolated rabbit heart Circ Res 20008686-93 8 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 9 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 10 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 11 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999

12 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999 13 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 B) ANTECEDENTES 1- Generalidades de las arritmias cardiacas

Existen tres tipos principales de fibras musculares cardiacuteacas las del muacutesculo auricular las del muacutesculo ventricular y las ceacutelulas del sistema especializado de conduccioacuten Las fibras de muacutesculo auricular y ventricular se contraen en gran medida de la misma manera que el muacutesculo esqueleacutetico con la diferencia de que la duracioacuten de la contraccioacuten es mucho mayor Por el contrario las fibras excitadoras y conductoras del sistema eleacutectrico se contraen deacutebilmente debido a que contienen pocas fibrillas contraacutectiles En contraste tienen actividad automaacutetica y una gran capacidad de conduccioacuten del impulso eleacutectrico con diferentes velocidades de conduccioacuten de acuerdo a las diferentes ceacutelulas que componen este sistema eleacutectrico especiacutefico del corazoacuten Trabajando en conjunto proporcionan un sistema global de estimulacioacuten cardiaca que provee un latido riacutetmico que a su vez es indispensable en la principal actividad del corazoacuten que es mantener la circulacioacuten sanguiacutenea El corazoacuten se contrae entonces en situaciones normales en forma riacutetmica y constante la cual se modifica en presencia de actividad fiacutesica estreacutes ansiedad medicamentos y diversos padecimientos Cuando la frecuencia de los latidos cardiacos yo su periodicidad son anormales se denomina arritmia Esta se puede deber a un trastorno de la formacioacuten yo de la conduccioacuten de los impulsos eleacutectricos Dichos trastornos provocan cambios en la frecuencia y el ritmo de las contracciones del corazoacuten lo cual trae como consecuencia diversos cuadros cliacutenicos y en el caso de las denominadas arritmias malignas puede ocasionar el fallecimiento del paciente Existen diversos tipos de arritmias las cuales se clasifican de acuerdo a la frecuencia cardiaca correspondiente como i) Taquicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es mayor a 100 latidos por minuto ii) Bradicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es menor a 50 latidos por minuto Las taquicardias se clasifican como ventriculares o supraventriculares por la regioacuten del corazoacuten donde se origina el ritmo anormal Dentro de las taquicardias ventriculares se encuentran la TV propiamente dicha y la FV Esta uacuteltima puede ser consecuencia de la primera y se caracteriza por una contraccioacuten miocaacuterdica tan ineficaz que generalmente condiciona la muerte De hecho la FV es la responsable de la mayoriacutea de los casos de muerte suacutebita cardiacuteaca arriacutetmica A nivel mundial el 11 de las muertes se deben a arritmias cardiacas En Estados Unidos ocurren maacutes de 250 mil muertes anuales relacionadas con la FV Aproximadamente cada 25 segundos un estadounidense tendraacute un episodio coronario y aproximadamente cada minuto uno moriraacute por esta causa

En Meacutexico las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte En nuestro paiacutes ocurren entre 33 y 53 mil muertes anuales en su mayoriacutea ligadas a la enfermedad isqueacutemica del corazoacuten y arritmias asociadas (TVFV) La causa primordial de la muerte suacutebita son las arritmias ventriculares malignas Cada hora mueren siete mexicanos por alguacuten tipo de padecimiento cardiaco Solo el 45 de los pacientes atendidos en el aspecto prehospitalario sobreviven para llegar a un hospital Aunque no contamos con estadiacutesticas epidemioloacutegicas sobre la muerte suacutebita cardiacuteaca o el siacutendrome de Brugada en particular lo anterior destaca la importancia que tiene el estudio a fondo de estos trastornos de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten lo que podraacute proporcionar informacioacuten uacutetil para el tratamiento y prevencioacuten de estas arritmias malignas Existen varios mecanismos baacutesicos de generacioacuten de arritmias ventriculares

a)- Alteraciones del potencial de accioacuten en las ceacutelulas ventriculares el cual caracteriacutesticamente se prolonga temporalmente lo que condiciona que tambieacuten aumenten los periacuteodos refractarios Se establece entonces un substrato para la generacioacuten de arritmias ventriculares al existir una gran diferencia entre los valores de los periacuteodos refractarios de las ceacutelulas normales y de aquellas enfermas Esta hetereogeneidad condiciona una mayor dispersioacuten de los periacuteodos refractarios de los miocitos ventriculares que junto con las zonas de conduccioacuten lenta generadas por el tejido enfermo son el substrato de la taquicardia ventricular isqueacutemica Los factores que condicionan esta conduccioacuten lenta son intracelulares e intercelulares En este uacuteltimo contexto se ubican las alteraciones del acoplamiento celular Todas estas alteraciones electrofisioloacutegicas condicionan la posibilidad de la aparicioacuten de circuitos de reentrada en el ventriacuteculo los que se consideran responsables de la mayoriacutea de las taquicardias ventriculares monomoacuterficas sostenidas b)- Prolongacioacuten del intervalo QT Otro tipo de taquiarritmia ventricular lo constituye la ldquotorsades de pointesrdquo tambieacuten denominada taquicardia helicoidal o ldquotorcida de puntasrdquo Se trata de una taquicardia polimoacuterfica asociada a la prolongacioacuten del intervalo QT que puede tener como substrato la presencia de actividad inducida (denominada actividad ldquodisparadardquo) por posdespolarizaciones tempranas c)- Predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) En ninguno de los casos anteriores podemos olvidar la presencia del sistema nervioso autoacutenomo cuyo papel en la geacutenesis de arritmias ventriculares en el contexto tanto de la isquemia aguda como de la isquemia croacutenica esta ampliamente demostrado La alteracioacuten del equilibrio simpaacutetico-parasimpaacutetico con predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) se ha correlacionado desde las fases agudas del infarto con la generacioacuten de arritmias ventriculares d)- Zonas eleacutectricamente inactivables La presencia de zonas eleacutectricamente inactivables debidas a infartos cicatrizados (en el contexto de la cardiopatiacutea isqueacutemica) o por zonas de fibrosis (en las miocardiopatiacuteas) condiciona zonas de conduccioacuten anisotroacutepica de conduccioacuten lenta y permite la generacioacuten de circuitos sea alrededor de la cicatriz o incluso involucrando las zonas sanas que pueden permanecer como tales dentro de la zona infartada generando circuitos de morfologiacuteas complicadas y difiacuteciles de predecir

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

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ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le pueden antildeadir ciertos teacuterminos asiacute como modificaciones a los coeficientes mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas (fisiopatoloacutegicas) de la generacioacuten de arritmias Posteriormente en una fase maacutes avanzada se podriacutean tambieacuten simular los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento especiacuteficamente el uso de medicamentos y la ablacioacuten con cateacuteter Asiacute a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se pretende 1-Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada 2- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada 3- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten 4- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Todo esto permitiraacute sugerir estrategias terapeacuteuticas de prevencioacuten y control de la enfermedad que tendraacuten repercusioacuten en el aacutembito tanto preventivo como curativo Aunque la complejidad matemaacutetica de los problemas que se estudian en el proyecto es suficiente como para considerarlo como un proyecto soacutelido en el aacuterea de Matemaacuteticas no podemos obviar su caraacutecter multidisciplinario debido a que requiere la participacioacuten de expertos en aacutereas de Cardiologiacutea Electrofisiologiacutea Cardiacuteaca e Ingenieriacutea Computacional Los problemas que nos planteamos resolver dan respuesta a muchas preguntas las cuales han sido sugeridas por especialistas de alto nivel en la cardiologiacutea cliacutenica del Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo de Meacutexico y que son de gran intereacutes para grupos de trabajo en esta aacuterea reconocidos a nivel mundial como lo es el grupo de trabajo del Dr J Jalife y el Dr O Berenfeld en la Universidad de Michigan y el Grupo de trabajo del Proyecto ANUBIS de INRIA dirigido por el Dr Jacques Henry quienes ademaacutes son participantes del presente proyecto

Desde el punto de vista matemaacutetico en el planteamiento de los problemas que se estudiaraacuten en este proyecto haremos la distincioacuten entre problemas directos inversos y problemas de control y estabilizacioacuten

Los problemas directos son aquellos en los que el modelo se utiliza para simular una hipoacutetesis de trabajo y a traveacutes del anaacutelisis cualitativo y numeacuterico de las soluciones del modelo se trata de extraer conclusiones sobre la forma en que va a evolucionar la situacioacuten modelada Los problemas inversos que nos planteamos los cuales son mucho maacutes complejos son aquellos en que utilizamos los modelos para identificar la causa que estaacute originando una anomaliacutea y una vez detectada la

causa se investiga que se puede hacer para revertirla o controlarla para lo cual se resuelven problemas de control y estabilizacioacuten

Cabe sentildealar que dada la complejidad matemaacutetica de los modelos que se estudiaraacuten y de los problemas asociados que se plantea resolver el presente proyecto no soacutelo resulta de gran intereacutes praacutectico en al campo de la cardiologiacutea sino que su estudio conlleva el desarrollo de la teoriacutea de los meacutetodos cualitativos y numeacutericos de estudio de problemas de estabilidad estabilizacioacuten control y de identificacioacuten para ciertos sistemas especiales de reaccioacuten difusioacuten constituidos por ecuaciones diferenciales parciales y ordinarias no lineales y anisoacutetropas que describen procesos de propagacioacuten de actividad eleacutectrica en tejidos bioloacutegicos Referencias Bibliograacuteficas 1- Joseacute Jalife Tiempo espacio y frecuencia en la fibrilacioacuten ventricular Rev Esp Cardiol 200659(9)859-61 2- Andreas Bollmann Daniela Husser Luca Mainardi Federico Lombardi Philip Langley Alan Murray Joseacute Joaquiacuten Rieta Joseacute Millet S Bertil Olsson Martin Stridh and Leif Sornmo Analysis of surface electrocardiograms in atrial fibrillation techniques research and clinical applications European Society of Cardiology Europace (2006) 8 911ndash926 doi101093europace eul113 3 Berenfeld O Mandapati R Dixit S Skanes AC Chen J Mansour M et al Spatially distributed dominant excitation frequencies reveal hidden organization in atrial fibrillation in the Langendorff perfused sheep heart J Cardiovasc Electrophysiol 200011869- 79 4 Zaitsev AV Berenfeld O Mironov SF Jalife J Pertsov AM Distribution of excitation frequencies on the epicardial and endocardial surfaces of fibrillating ventricular wall of the sheep heart Circ Res 200086408-17 5 Gray RA Pertsov AM Jalife J Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation Nature 199839275-8 6 Chorro FJ Guerrero J Trapero I Such-Miquel L Mainar L Caacutenoves J et al Anaacutelisis tiempo-frecuencia de la fibrilacioacuten ventricular Estudio experimental Rev Esp Cardiol 200659869-78 7 Chen J Mandapati R Berenfeld O Skanes AC Jalife J High-frequency periodic sources underlie ventricular fibrillation in the isolated rabbit heart Circ Res 20008686-93 8 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 9 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 10 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 11 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999

12 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999 13 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 B) ANTECEDENTES 1- Generalidades de las arritmias cardiacas

Existen tres tipos principales de fibras musculares cardiacuteacas las del muacutesculo auricular las del muacutesculo ventricular y las ceacutelulas del sistema especializado de conduccioacuten Las fibras de muacutesculo auricular y ventricular se contraen en gran medida de la misma manera que el muacutesculo esqueleacutetico con la diferencia de que la duracioacuten de la contraccioacuten es mucho mayor Por el contrario las fibras excitadoras y conductoras del sistema eleacutectrico se contraen deacutebilmente debido a que contienen pocas fibrillas contraacutectiles En contraste tienen actividad automaacutetica y una gran capacidad de conduccioacuten del impulso eleacutectrico con diferentes velocidades de conduccioacuten de acuerdo a las diferentes ceacutelulas que componen este sistema eleacutectrico especiacutefico del corazoacuten Trabajando en conjunto proporcionan un sistema global de estimulacioacuten cardiaca que provee un latido riacutetmico que a su vez es indispensable en la principal actividad del corazoacuten que es mantener la circulacioacuten sanguiacutenea El corazoacuten se contrae entonces en situaciones normales en forma riacutetmica y constante la cual se modifica en presencia de actividad fiacutesica estreacutes ansiedad medicamentos y diversos padecimientos Cuando la frecuencia de los latidos cardiacos yo su periodicidad son anormales se denomina arritmia Esta se puede deber a un trastorno de la formacioacuten yo de la conduccioacuten de los impulsos eleacutectricos Dichos trastornos provocan cambios en la frecuencia y el ritmo de las contracciones del corazoacuten lo cual trae como consecuencia diversos cuadros cliacutenicos y en el caso de las denominadas arritmias malignas puede ocasionar el fallecimiento del paciente Existen diversos tipos de arritmias las cuales se clasifican de acuerdo a la frecuencia cardiaca correspondiente como i) Taquicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es mayor a 100 latidos por minuto ii) Bradicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es menor a 50 latidos por minuto Las taquicardias se clasifican como ventriculares o supraventriculares por la regioacuten del corazoacuten donde se origina el ritmo anormal Dentro de las taquicardias ventriculares se encuentran la TV propiamente dicha y la FV Esta uacuteltima puede ser consecuencia de la primera y se caracteriza por una contraccioacuten miocaacuterdica tan ineficaz que generalmente condiciona la muerte De hecho la FV es la responsable de la mayoriacutea de los casos de muerte suacutebita cardiacuteaca arriacutetmica A nivel mundial el 11 de las muertes se deben a arritmias cardiacas En Estados Unidos ocurren maacutes de 250 mil muertes anuales relacionadas con la FV Aproximadamente cada 25 segundos un estadounidense tendraacute un episodio coronario y aproximadamente cada minuto uno moriraacute por esta causa

En Meacutexico las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte En nuestro paiacutes ocurren entre 33 y 53 mil muertes anuales en su mayoriacutea ligadas a la enfermedad isqueacutemica del corazoacuten y arritmias asociadas (TVFV) La causa primordial de la muerte suacutebita son las arritmias ventriculares malignas Cada hora mueren siete mexicanos por alguacuten tipo de padecimiento cardiaco Solo el 45 de los pacientes atendidos en el aspecto prehospitalario sobreviven para llegar a un hospital Aunque no contamos con estadiacutesticas epidemioloacutegicas sobre la muerte suacutebita cardiacuteaca o el siacutendrome de Brugada en particular lo anterior destaca la importancia que tiene el estudio a fondo de estos trastornos de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten lo que podraacute proporcionar informacioacuten uacutetil para el tratamiento y prevencioacuten de estas arritmias malignas Existen varios mecanismos baacutesicos de generacioacuten de arritmias ventriculares

a)- Alteraciones del potencial de accioacuten en las ceacutelulas ventriculares el cual caracteriacutesticamente se prolonga temporalmente lo que condiciona que tambieacuten aumenten los periacuteodos refractarios Se establece entonces un substrato para la generacioacuten de arritmias ventriculares al existir una gran diferencia entre los valores de los periacuteodos refractarios de las ceacutelulas normales y de aquellas enfermas Esta hetereogeneidad condiciona una mayor dispersioacuten de los periacuteodos refractarios de los miocitos ventriculares que junto con las zonas de conduccioacuten lenta generadas por el tejido enfermo son el substrato de la taquicardia ventricular isqueacutemica Los factores que condicionan esta conduccioacuten lenta son intracelulares e intercelulares En este uacuteltimo contexto se ubican las alteraciones del acoplamiento celular Todas estas alteraciones electrofisioloacutegicas condicionan la posibilidad de la aparicioacuten de circuitos de reentrada en el ventriacuteculo los que se consideran responsables de la mayoriacutea de las taquicardias ventriculares monomoacuterficas sostenidas b)- Prolongacioacuten del intervalo QT Otro tipo de taquiarritmia ventricular lo constituye la ldquotorsades de pointesrdquo tambieacuten denominada taquicardia helicoidal o ldquotorcida de puntasrdquo Se trata de una taquicardia polimoacuterfica asociada a la prolongacioacuten del intervalo QT que puede tener como substrato la presencia de actividad inducida (denominada actividad ldquodisparadardquo) por posdespolarizaciones tempranas c)- Predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) En ninguno de los casos anteriores podemos olvidar la presencia del sistema nervioso autoacutenomo cuyo papel en la geacutenesis de arritmias ventriculares en el contexto tanto de la isquemia aguda como de la isquemia croacutenica esta ampliamente demostrado La alteracioacuten del equilibrio simpaacutetico-parasimpaacutetico con predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) se ha correlacionado desde las fases agudas del infarto con la generacioacuten de arritmias ventriculares d)- Zonas eleacutectricamente inactivables La presencia de zonas eleacutectricamente inactivables debidas a infartos cicatrizados (en el contexto de la cardiopatiacutea isqueacutemica) o por zonas de fibrosis (en las miocardiopatiacuteas) condiciona zonas de conduccioacuten anisotroacutepica de conduccioacuten lenta y permite la generacioacuten de circuitos sea alrededor de la cicatriz o incluso involucrando las zonas sanas que pueden permanecer como tales dentro de la zona infartada generando circuitos de morfologiacuteas complicadas y difiacuteciles de predecir

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

causa se investiga que se puede hacer para revertirla o controlarla para lo cual se resuelven problemas de control y estabilizacioacuten

Cabe sentildealar que dada la complejidad matemaacutetica de los modelos que se estudiaraacuten y de los problemas asociados que se plantea resolver el presente proyecto no soacutelo resulta de gran intereacutes praacutectico en al campo de la cardiologiacutea sino que su estudio conlleva el desarrollo de la teoriacutea de los meacutetodos cualitativos y numeacutericos de estudio de problemas de estabilidad estabilizacioacuten control y de identificacioacuten para ciertos sistemas especiales de reaccioacuten difusioacuten constituidos por ecuaciones diferenciales parciales y ordinarias no lineales y anisoacutetropas que describen procesos de propagacioacuten de actividad eleacutectrica en tejidos bioloacutegicos Referencias Bibliograacuteficas 1- Joseacute Jalife Tiempo espacio y frecuencia en la fibrilacioacuten ventricular Rev Esp Cardiol 200659(9)859-61 2- Andreas Bollmann Daniela Husser Luca Mainardi Federico Lombardi Philip Langley Alan Murray Joseacute Joaquiacuten Rieta Joseacute Millet S Bertil Olsson Martin Stridh and Leif Sornmo Analysis of surface electrocardiograms in atrial fibrillation techniques research and clinical applications European Society of Cardiology Europace (2006) 8 911ndash926 doi101093europace eul113 3 Berenfeld O Mandapati R Dixit S Skanes AC Chen J Mansour M et al Spatially distributed dominant excitation frequencies reveal hidden organization in atrial fibrillation in the Langendorff perfused sheep heart J Cardiovasc Electrophysiol 200011869- 79 4 Zaitsev AV Berenfeld O Mironov SF Jalife J Pertsov AM Distribution of excitation frequencies on the epicardial and endocardial surfaces of fibrillating ventricular wall of the sheep heart Circ Res 200086408-17 5 Gray RA Pertsov AM Jalife J Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation Nature 199839275-8 6 Chorro FJ Guerrero J Trapero I Such-Miquel L Mainar L Caacutenoves J et al Anaacutelisis tiempo-frecuencia de la fibrilacioacuten ventricular Estudio experimental Rev Esp Cardiol 200659869-78 7 Chen J Mandapati R Berenfeld O Skanes AC Jalife J High-frequency periodic sources underlie ventricular fibrillation in the isolated rabbit heart Circ Res 20008686-93 8 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 9 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 10 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 11 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999

12 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999 13 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 B) ANTECEDENTES 1- Generalidades de las arritmias cardiacas

Existen tres tipos principales de fibras musculares cardiacuteacas las del muacutesculo auricular las del muacutesculo ventricular y las ceacutelulas del sistema especializado de conduccioacuten Las fibras de muacutesculo auricular y ventricular se contraen en gran medida de la misma manera que el muacutesculo esqueleacutetico con la diferencia de que la duracioacuten de la contraccioacuten es mucho mayor Por el contrario las fibras excitadoras y conductoras del sistema eleacutectrico se contraen deacutebilmente debido a que contienen pocas fibrillas contraacutectiles En contraste tienen actividad automaacutetica y una gran capacidad de conduccioacuten del impulso eleacutectrico con diferentes velocidades de conduccioacuten de acuerdo a las diferentes ceacutelulas que componen este sistema eleacutectrico especiacutefico del corazoacuten Trabajando en conjunto proporcionan un sistema global de estimulacioacuten cardiaca que provee un latido riacutetmico que a su vez es indispensable en la principal actividad del corazoacuten que es mantener la circulacioacuten sanguiacutenea El corazoacuten se contrae entonces en situaciones normales en forma riacutetmica y constante la cual se modifica en presencia de actividad fiacutesica estreacutes ansiedad medicamentos y diversos padecimientos Cuando la frecuencia de los latidos cardiacos yo su periodicidad son anormales se denomina arritmia Esta se puede deber a un trastorno de la formacioacuten yo de la conduccioacuten de los impulsos eleacutectricos Dichos trastornos provocan cambios en la frecuencia y el ritmo de las contracciones del corazoacuten lo cual trae como consecuencia diversos cuadros cliacutenicos y en el caso de las denominadas arritmias malignas puede ocasionar el fallecimiento del paciente Existen diversos tipos de arritmias las cuales se clasifican de acuerdo a la frecuencia cardiaca correspondiente como i) Taquicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es mayor a 100 latidos por minuto ii) Bradicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es menor a 50 latidos por minuto Las taquicardias se clasifican como ventriculares o supraventriculares por la regioacuten del corazoacuten donde se origina el ritmo anormal Dentro de las taquicardias ventriculares se encuentran la TV propiamente dicha y la FV Esta uacuteltima puede ser consecuencia de la primera y se caracteriza por una contraccioacuten miocaacuterdica tan ineficaz que generalmente condiciona la muerte De hecho la FV es la responsable de la mayoriacutea de los casos de muerte suacutebita cardiacuteaca arriacutetmica A nivel mundial el 11 de las muertes se deben a arritmias cardiacas En Estados Unidos ocurren maacutes de 250 mil muertes anuales relacionadas con la FV Aproximadamente cada 25 segundos un estadounidense tendraacute un episodio coronario y aproximadamente cada minuto uno moriraacute por esta causa

En Meacutexico las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte En nuestro paiacutes ocurren entre 33 y 53 mil muertes anuales en su mayoriacutea ligadas a la enfermedad isqueacutemica del corazoacuten y arritmias asociadas (TVFV) La causa primordial de la muerte suacutebita son las arritmias ventriculares malignas Cada hora mueren siete mexicanos por alguacuten tipo de padecimiento cardiaco Solo el 45 de los pacientes atendidos en el aspecto prehospitalario sobreviven para llegar a un hospital Aunque no contamos con estadiacutesticas epidemioloacutegicas sobre la muerte suacutebita cardiacuteaca o el siacutendrome de Brugada en particular lo anterior destaca la importancia que tiene el estudio a fondo de estos trastornos de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten lo que podraacute proporcionar informacioacuten uacutetil para el tratamiento y prevencioacuten de estas arritmias malignas Existen varios mecanismos baacutesicos de generacioacuten de arritmias ventriculares

a)- Alteraciones del potencial de accioacuten en las ceacutelulas ventriculares el cual caracteriacutesticamente se prolonga temporalmente lo que condiciona que tambieacuten aumenten los periacuteodos refractarios Se establece entonces un substrato para la generacioacuten de arritmias ventriculares al existir una gran diferencia entre los valores de los periacuteodos refractarios de las ceacutelulas normales y de aquellas enfermas Esta hetereogeneidad condiciona una mayor dispersioacuten de los periacuteodos refractarios de los miocitos ventriculares que junto con las zonas de conduccioacuten lenta generadas por el tejido enfermo son el substrato de la taquicardia ventricular isqueacutemica Los factores que condicionan esta conduccioacuten lenta son intracelulares e intercelulares En este uacuteltimo contexto se ubican las alteraciones del acoplamiento celular Todas estas alteraciones electrofisioloacutegicas condicionan la posibilidad de la aparicioacuten de circuitos de reentrada en el ventriacuteculo los que se consideran responsables de la mayoriacutea de las taquicardias ventriculares monomoacuterficas sostenidas b)- Prolongacioacuten del intervalo QT Otro tipo de taquiarritmia ventricular lo constituye la ldquotorsades de pointesrdquo tambieacuten denominada taquicardia helicoidal o ldquotorcida de puntasrdquo Se trata de una taquicardia polimoacuterfica asociada a la prolongacioacuten del intervalo QT que puede tener como substrato la presencia de actividad inducida (denominada actividad ldquodisparadardquo) por posdespolarizaciones tempranas c)- Predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) En ninguno de los casos anteriores podemos olvidar la presencia del sistema nervioso autoacutenomo cuyo papel en la geacutenesis de arritmias ventriculares en el contexto tanto de la isquemia aguda como de la isquemia croacutenica esta ampliamente demostrado La alteracioacuten del equilibrio simpaacutetico-parasimpaacutetico con predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) se ha correlacionado desde las fases agudas del infarto con la generacioacuten de arritmias ventriculares d)- Zonas eleacutectricamente inactivables La presencia de zonas eleacutectricamente inactivables debidas a infartos cicatrizados (en el contexto de la cardiopatiacutea isqueacutemica) o por zonas de fibrosis (en las miocardiopatiacuteas) condiciona zonas de conduccioacuten anisotroacutepica de conduccioacuten lenta y permite la generacioacuten de circuitos sea alrededor de la cicatriz o incluso involucrando las zonas sanas que pueden permanecer como tales dentro de la zona infartada generando circuitos de morfologiacuteas complicadas y difiacuteciles de predecir

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

12 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999 13 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 B) ANTECEDENTES 1- Generalidades de las arritmias cardiacas

Existen tres tipos principales de fibras musculares cardiacuteacas las del muacutesculo auricular las del muacutesculo ventricular y las ceacutelulas del sistema especializado de conduccioacuten Las fibras de muacutesculo auricular y ventricular se contraen en gran medida de la misma manera que el muacutesculo esqueleacutetico con la diferencia de que la duracioacuten de la contraccioacuten es mucho mayor Por el contrario las fibras excitadoras y conductoras del sistema eleacutectrico se contraen deacutebilmente debido a que contienen pocas fibrillas contraacutectiles En contraste tienen actividad automaacutetica y una gran capacidad de conduccioacuten del impulso eleacutectrico con diferentes velocidades de conduccioacuten de acuerdo a las diferentes ceacutelulas que componen este sistema eleacutectrico especiacutefico del corazoacuten Trabajando en conjunto proporcionan un sistema global de estimulacioacuten cardiaca que provee un latido riacutetmico que a su vez es indispensable en la principal actividad del corazoacuten que es mantener la circulacioacuten sanguiacutenea El corazoacuten se contrae entonces en situaciones normales en forma riacutetmica y constante la cual se modifica en presencia de actividad fiacutesica estreacutes ansiedad medicamentos y diversos padecimientos Cuando la frecuencia de los latidos cardiacos yo su periodicidad son anormales se denomina arritmia Esta se puede deber a un trastorno de la formacioacuten yo de la conduccioacuten de los impulsos eleacutectricos Dichos trastornos provocan cambios en la frecuencia y el ritmo de las contracciones del corazoacuten lo cual trae como consecuencia diversos cuadros cliacutenicos y en el caso de las denominadas arritmias malignas puede ocasionar el fallecimiento del paciente Existen diversos tipos de arritmias las cuales se clasifican de acuerdo a la frecuencia cardiaca correspondiente como i) Taquicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es mayor a 100 latidos por minuto ii) Bradicardias - Si la frecuencia cardiacuteaca es menor a 50 latidos por minuto Las taquicardias se clasifican como ventriculares o supraventriculares por la regioacuten del corazoacuten donde se origina el ritmo anormal Dentro de las taquicardias ventriculares se encuentran la TV propiamente dicha y la FV Esta uacuteltima puede ser consecuencia de la primera y se caracteriza por una contraccioacuten miocaacuterdica tan ineficaz que generalmente condiciona la muerte De hecho la FV es la responsable de la mayoriacutea de los casos de muerte suacutebita cardiacuteaca arriacutetmica A nivel mundial el 11 de las muertes se deben a arritmias cardiacas En Estados Unidos ocurren maacutes de 250 mil muertes anuales relacionadas con la FV Aproximadamente cada 25 segundos un estadounidense tendraacute un episodio coronario y aproximadamente cada minuto uno moriraacute por esta causa

En Meacutexico las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte En nuestro paiacutes ocurren entre 33 y 53 mil muertes anuales en su mayoriacutea ligadas a la enfermedad isqueacutemica del corazoacuten y arritmias asociadas (TVFV) La causa primordial de la muerte suacutebita son las arritmias ventriculares malignas Cada hora mueren siete mexicanos por alguacuten tipo de padecimiento cardiaco Solo el 45 de los pacientes atendidos en el aspecto prehospitalario sobreviven para llegar a un hospital Aunque no contamos con estadiacutesticas epidemioloacutegicas sobre la muerte suacutebita cardiacuteaca o el siacutendrome de Brugada en particular lo anterior destaca la importancia que tiene el estudio a fondo de estos trastornos de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten lo que podraacute proporcionar informacioacuten uacutetil para el tratamiento y prevencioacuten de estas arritmias malignas Existen varios mecanismos baacutesicos de generacioacuten de arritmias ventriculares

a)- Alteraciones del potencial de accioacuten en las ceacutelulas ventriculares el cual caracteriacutesticamente se prolonga temporalmente lo que condiciona que tambieacuten aumenten los periacuteodos refractarios Se establece entonces un substrato para la generacioacuten de arritmias ventriculares al existir una gran diferencia entre los valores de los periacuteodos refractarios de las ceacutelulas normales y de aquellas enfermas Esta hetereogeneidad condiciona una mayor dispersioacuten de los periacuteodos refractarios de los miocitos ventriculares que junto con las zonas de conduccioacuten lenta generadas por el tejido enfermo son el substrato de la taquicardia ventricular isqueacutemica Los factores que condicionan esta conduccioacuten lenta son intracelulares e intercelulares En este uacuteltimo contexto se ubican las alteraciones del acoplamiento celular Todas estas alteraciones electrofisioloacutegicas condicionan la posibilidad de la aparicioacuten de circuitos de reentrada en el ventriacuteculo los que se consideran responsables de la mayoriacutea de las taquicardias ventriculares monomoacuterficas sostenidas b)- Prolongacioacuten del intervalo QT Otro tipo de taquiarritmia ventricular lo constituye la ldquotorsades de pointesrdquo tambieacuten denominada taquicardia helicoidal o ldquotorcida de puntasrdquo Se trata de una taquicardia polimoacuterfica asociada a la prolongacioacuten del intervalo QT que puede tener como substrato la presencia de actividad inducida (denominada actividad ldquodisparadardquo) por posdespolarizaciones tempranas c)- Predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) En ninguno de los casos anteriores podemos olvidar la presencia del sistema nervioso autoacutenomo cuyo papel en la geacutenesis de arritmias ventriculares en el contexto tanto de la isquemia aguda como de la isquemia croacutenica esta ampliamente demostrado La alteracioacuten del equilibrio simpaacutetico-parasimpaacutetico con predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) se ha correlacionado desde las fases agudas del infarto con la generacioacuten de arritmias ventriculares d)- Zonas eleacutectricamente inactivables La presencia de zonas eleacutectricamente inactivables debidas a infartos cicatrizados (en el contexto de la cardiopatiacutea isqueacutemica) o por zonas de fibrosis (en las miocardiopatiacuteas) condiciona zonas de conduccioacuten anisotroacutepica de conduccioacuten lenta y permite la generacioacuten de circuitos sea alrededor de la cicatriz o incluso involucrando las zonas sanas que pueden permanecer como tales dentro de la zona infartada generando circuitos de morfologiacuteas complicadas y difiacuteciles de predecir

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

En Meacutexico las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte En nuestro paiacutes ocurren entre 33 y 53 mil muertes anuales en su mayoriacutea ligadas a la enfermedad isqueacutemica del corazoacuten y arritmias asociadas (TVFV) La causa primordial de la muerte suacutebita son las arritmias ventriculares malignas Cada hora mueren siete mexicanos por alguacuten tipo de padecimiento cardiaco Solo el 45 de los pacientes atendidos en el aspecto prehospitalario sobreviven para llegar a un hospital Aunque no contamos con estadiacutesticas epidemioloacutegicas sobre la muerte suacutebita cardiacuteaca o el siacutendrome de Brugada en particular lo anterior destaca la importancia que tiene el estudio a fondo de estos trastornos de la actividad eleacutectrica en el corazoacuten lo que podraacute proporcionar informacioacuten uacutetil para el tratamiento y prevencioacuten de estas arritmias malignas Existen varios mecanismos baacutesicos de generacioacuten de arritmias ventriculares

a)- Alteraciones del potencial de accioacuten en las ceacutelulas ventriculares el cual caracteriacutesticamente se prolonga temporalmente lo que condiciona que tambieacuten aumenten los periacuteodos refractarios Se establece entonces un substrato para la generacioacuten de arritmias ventriculares al existir una gran diferencia entre los valores de los periacuteodos refractarios de las ceacutelulas normales y de aquellas enfermas Esta hetereogeneidad condiciona una mayor dispersioacuten de los periacuteodos refractarios de los miocitos ventriculares que junto con las zonas de conduccioacuten lenta generadas por el tejido enfermo son el substrato de la taquicardia ventricular isqueacutemica Los factores que condicionan esta conduccioacuten lenta son intracelulares e intercelulares En este uacuteltimo contexto se ubican las alteraciones del acoplamiento celular Todas estas alteraciones electrofisioloacutegicas condicionan la posibilidad de la aparicioacuten de circuitos de reentrada en el ventriacuteculo los que se consideran responsables de la mayoriacutea de las taquicardias ventriculares monomoacuterficas sostenidas b)- Prolongacioacuten del intervalo QT Otro tipo de taquiarritmia ventricular lo constituye la ldquotorsades de pointesrdquo tambieacuten denominada taquicardia helicoidal o ldquotorcida de puntasrdquo Se trata de una taquicardia polimoacuterfica asociada a la prolongacioacuten del intervalo QT que puede tener como substrato la presencia de actividad inducida (denominada actividad ldquodisparadardquo) por posdespolarizaciones tempranas c)- Predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) En ninguno de los casos anteriores podemos olvidar la presencia del sistema nervioso autoacutenomo cuyo papel en la geacutenesis de arritmias ventriculares en el contexto tanto de la isquemia aguda como de la isquemia croacutenica esta ampliamente demostrado La alteracioacuten del equilibrio simpaacutetico-parasimpaacutetico con predominio del tono simpaacutetico (adreneacutergico) se ha correlacionado desde las fases agudas del infarto con la generacioacuten de arritmias ventriculares d)- Zonas eleacutectricamente inactivables La presencia de zonas eleacutectricamente inactivables debidas a infartos cicatrizados (en el contexto de la cardiopatiacutea isqueacutemica) o por zonas de fibrosis (en las miocardiopatiacuteas) condiciona zonas de conduccioacuten anisotroacutepica de conduccioacuten lenta y permite la generacioacuten de circuitos sea alrededor de la cicatriz o incluso involucrando las zonas sanas que pueden permanecer como tales dentro de la zona infartada generando circuitos de morfologiacuteas complicadas y difiacuteciles de predecir

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

2- Generalidades del siacutendrome de Brugada Aunque en muchos casos los pacientes que presentan alguacuten tipo de

arritmia ventricular son portadores de una cardiopatiacutea estructural existe un importante grupo de sujetos que presentan arritmias ventriculares malignas (TVpolimoacuterficaFV) e incluso muerte suacutebita secundaria a ellas y en los cuales el corazoacuten puede parecer estructuralmente sano es decir en los que no se logra detectar una cardiopatiacutea estructural Dentro de esto casos se encuentra el denominado siacutendrome de Brugada y a cuya modelacioacuten dedicaremos este proyecto El siacutendrome de Brugada es una enfermedad hereditaria maligna caracterizada por una imagen electrocardiograacutefica de bloqueo de rama derecha del haz de His (BRDHH) y la elevacioacuten del segmento ST en ritmo sinusal con tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (TV polimoacuterfica yo FV) y muerte suacutebita cardiaca (MSC) Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica obtenida tanto de pacientes con siacutendrome de Brugada como a nivel experimental Si a estos pacientes se les suministra un faacutermaco bloqueador de canales de sodio se hace maacutes manifiesta la elevacioacuten del segmento ST y punto J e inclusive se puede desencadenar FV Esto ha constituido la base para relacionar anomaliacuteas en las corrientes de sodio de las ceacutelulas miocaacuterdicas ventriculares en este siacutendrome lo cual se corroboroacute por los genetistas quienes encontraron mutaciones de canales de sodio en 30 de pacientes con Brugada ademaacutes de mutaciones en otros canales de potasio y calcio en menor porcentaje Se ha observado tambieacuten que en estos pacientes existe un trastorno de conduccioacuten interventricular que se manifiesta en el ECG por un ensanchamiento del complejo QRS Recientemente se ha asociado la duracioacuten de dicho ensanchamiento del complejo QRS en los pacientes con Siacutendrome de Brugada con o sin bloqueo de rama derecha con una mayor incidencia de arritmias ventriculares Todo parece indicar que el problema de origen es la disminucioacuten de canales de sodio y eso deberiacutea explicar el predominio de la corriente transitoria de potasio hacia el exterior (Ito) que se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular cuando eacuteste avanza del endocardio al miocardio medio La presencia de dicho gradiente se considera el determinante de la elevacioacuten del segmento ST Conocer la fisiopatologiacutea del siacutendrome de Brugada puede ayudar a identificar el sitio donde se origina el trastorno y conocer el sitio donde se originan las arritmias puede ser de gran utilidad para llevar a cabo procedimientos terapeacuteuticos tales como la ablacioacuten con cateacuteter para evitar dichas arritmias

Mucho del conocimiento baacutesico sobre el siacutendrome de Brugada lo constituyen los trabajos realizados por el Dr Antzelevitch y su grupo (ver 13-18) en los cuales se explica su geacutenesis en base a las mutaciones geneacuteticas sufridas por ciertos canales ioacutenicos de las ceacutelulas ventriculares

Sin embargo ninguno de estos modelos han explorado un problema tan especiacutefico como el estudio de las arritmias asociadas al siacutendrome de Brugada Desde el

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

punto de vista de la modelacioacuten dinaacutemica es necesario utilizar modelos realistas que simulen de forma acoplada los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de este tipo de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento y a traveacutes de la solucioacuten de problemas directos inversos y de control asociados a los modelos se resuelvan problemas como los que planteamos en este proyecto a- Identificar los factores generadores de las manifestaciones electrocardiograacuteficas del siacutendrome de Brugada b- Identificar los factores generadores de las manifestaciones arriacutetmicas del siacutendrome de Brugada c- Localizar posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica en el siacutendrome de Brugada para evaluar la posibilidad de aplicar en ellas el procedimiento de ablacioacuten d- Identificar faacutermacos uacutetiles para prevenir la aparicioacuten de las arritmias o revertirlas cuando se presenten asiacute como estimar la dosificacioacuten oacuteptima de dichos faacutermacos Finalmente las diferentes intervenciones (pe faacutermacos) o procedimientos cliacutenicos (pe ablacioacuten con cateacuteter) empleados para terminar o revertir una arritmia ventricular tambieacuten podraacuten ser simulados utilizando los modelos que introducimos en este proyecto

Existen tres procedimientos comuacutenmente usados a)- Uso de faacutermacos antiarriacutetmicos los cuales generalmente actuacutean a nivel de canales ioacutenicos b)- Cardioversioacuten o desfibrilacioacuten eleacutectrica En caso de tratarse de una TV se denomina cardioversioacuten y en caso de una FV se denomina ldquodesfibrilacioacutenrdquo Se pueden usar equipos externos (se usan una ldquopaletasrdquo o parches especiales que se adhieren al toacuterax) o dispositivos implantables internos que tienen un electrodo colocado dentro del corazoacuten en el ventriacuteculo derecho Estos uacuteltimos son como marcapasos que tienen la capacidad de detectar cuando ocurre una TVFV y entonces administrar las terapias maacutes apropiadas incluyendo el choque eleacutectrico (desfibrilacioacuten) si es FV Se denominan ldquodesfibriladores automaacuteticos implantablesrdquo c)- Ablacioacuten con cateacuteter Algunos casos de TV se someten a un tipo de cateterismo cardiacuteaco denominado ldquoestudio electrofisioloacutegicordquo en el cual se intenta inducir la TV Si se induce entonces se puede intentar realizar la ldquoablacioacuten con cateacuteterrdquo lo cual consiste en localizar el sitio de origen de la TV y aplicar una corriente eleacutectrica en forma de radiofrecuencia que produce un dantildeo miocaacuterdico localizado Tambieacuten se ha descrito la ablacioacuten de los disparadores que son las extrasiacutestoles ventriculares Referencias bibliograacuteficas 1- Dan M Roden Jeffrey R Balser Alfred L George Jr and Mark E Anderson Cardiac Ion Channels Annu Rev Physiol 2002 64431ndash75 2- Edward Carmeliet Cardiac Ionic Currents and Acute IschemiaFrom Channels to Arrhythmias Physiological Reviews Vol 79 No 3 July 1999

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

3- W Shimizu Ch Antzelevitch Cellular basis for long QT Transmural Dispersion of Repolarization and Torsade de Pointes in the long QT Syndrome Journal of Electrocardiology Vol32 Supplement 1999 pag 177-184 4- Vivek Iyer Reza Mazhari and Raimond L Winslow A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte Biophysical Journal Volume 87 September 2004 1507ndash1525 5- Marina Cerrone Sami F Noujaim Elena G Tolkacheva Arkadzi Talkachou Ryan OrsquoConnell Omer Berenfeld Justus Anumonwo Sandeep V Pandit Karen Vikstrom Carlo Napolitano Silvia G Priori and Joseacute Jalife Arrhythmogenic Mechanisms in a Mouse Model of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circ Res 2007 November 9 101(10) 1039ndash1048 6- Joseacute Jalife Arritmias y muerte suacutebita en la taquicardia ventricular catecolamineacutergica de origen hereditario Archivos de cardiologiacutea de MeacutexicoVol 77 Supl 4Septiembre-Octubre 2007S4 175-177 7- Miguel Vaquero David Calvo and Joseacute Jalife Cardiac Fibrillation From Ion Channels to Rotors in the Human Heart Heart Rhythm 2008 June 5(6) 872ndash879 8- Alexey V Zaitsev Omer Berenfeld Sergey F Mironov Joseacute Jalife and Arkady M Pertsov Distribution of Excitation Frequencies on the Epicardial and Endocardial Surfaces of Fibrillating Ventricular Wall of the Sheep Heart Circ Res 200086408-417 9- Jay Chen Ravi Mandapati Omer Berenfeld Allan C Skanes and Joseacute Jalife High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart Circ Res 20008686-93 10- Javier MorenoMark Warren and Joseacute Jalife Ionic Currents and Ventricular Fibrillation Dynamics Rev Esp Cardiol 200457(1)69-79 11- Sandeep V Pandit Omer Berenfeld Justus M B Anumonwo Roman M Zaritski James Kneller Stanley Nattel and Joseacute Jalife Ionic Determinants of Functional Reentry in a 2-D Model of Human Atrial Cells During Simulated Chronic Atrial Fibrillation Biophysical Journal Volume 88 June 2005 3806ndash3821 12- Charles Antzelevitch Ionic molecular and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes Europace 2007 September 9(Suppl 4) iv4ndashi15 13 Antzelevitch C The Brugada Syndrome J Cardiovasc Electrophys 9513-516 1998 14 Bjerregaard P Gussak I Antzelevitch C The enigmatic ECG of the Brugada Syndrome Letter to the Editor J Cardiovasc Electrophys 9 109-111 1998 15 Gussak I Antzelevitch C Bjerregaard P Towbin JA Chaitman BR The Brugada Syndrome Clinical electrophysiological and genetic aspects J Am Coll Cardiol 335-15 1999 16 Antzelevitch C Brugada P Brugada J Brugada R Nadamanee K Towbin JA The Brugada Syndrome In Clinical Approaches to Tachyarrhythmias Camm AJ ed Futura Publishing Company Inc Armonk NY pp 1-99 1999 17 Antzelevitch C Ion channels and ventricular arrhythmias Cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada Syndrome Current Opinion in Cardiology 14274-279 1999

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

18 Yan GX Antzelevitch C Cellular basis for the Brugada Syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST segment elevation Circulation 100 1660-1666 1999 19- Demetrio Sodi-Pallares Gustavo A Medrano Alfredo de Micheli Mario R Testelli and Abdo Bisteni Unipolar QS Morphology and Purkinje Potential of the Free Left Ventricular Wall The Concept of Electrical Endocardium 96123836-846 Circulation 20- Omer Berenfeld and Joseacute Jalife Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles Circ Res 1998821063-1077 21- Herve Henry and Wouter-Jan Rappel The role of M cells and the long QT syndrome in cardiac arrhythmias Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model Chaos volume 14 number 1 march 2004 22- Jose F Huizar Mark D Warren Alexander G Shvedko Jerome Kalifa Javier Moreno Sergey Mironov Joseacute Jalife and Alexey V Zaitsev Three distinct phases of VF during global ischemia in the isolated blood-perfused pig heart Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 H1617ndashH1628 2007 23- Aoxiang Xu and Michael R Guevara Two forms of spiral-wave reentry in an ionic model of ischemic ventricular myocardium Chaos volume 8 number 1 march 1998 24- Gustavo Saacutenchez Torres Variabilidad latido a latido de la frecuencia cardiaca y de la presioacuten arterial Revista Mexicana de Ingenieriacutea Biomeacutedica bull Vol XX bull No2 bull ISSN 0188-9532 bull junio 1999 25- Vavrinec Szathm acute Ary and Ivan Ruttkay-Nedeck acute Y Computer Model Study of Electrocardiologic Manifestations in Asymmetric Left Ventricular Hypertrophy J Cardiovasc Electrophysiol Vol 17 pp 1020-1025 September 2006 26- Travis M Austin Darren A Hooks Peter J Hunter David P Nickerson Andrew J Pullan Gregory B Sands Bruce H Smaill and Mark L Trew Modeling Cardiac Electrical Activity at the Cell and Tissue Levels Ann NY Acad Sci 1080 334ndash347 (2006) 3- Sobre la modelacioacuten matemaacutetica de arritmias en siacutendrome de Brugada estado del arte (consultar el anexo Respuestas a revisores 2009-2010) Han sido estudiados algunos modelos dinaacutemicos simplificados que pretenden simular actividad arritmica ventricular en general como los de 0-dimensioacuten (grupos de ceacutelulas iniciado por Van der Pol L Glass) 1-dimensioacuten(existencia de una viacutea criacutetica conductora iniciado por Mines Keener etc) 2-dimensiones (ondas espirales iniciado por RosenbluethKeener Jalife) 3-dimensiones (ldquoscroll wavesrdquo iniciado por Winfree) La modelacioacuten dinaacutemica se ha orientado principalmente a explorar el origen de estos comportamientos en particular los modelos 3-dimensionales permiten visualizar la propagacioacuten de las ondas (ldquoscroll wavesrdquo) sobre el muacutesculo cardiaco (Panfilov y Keener) mediante simulaciones computacionales

Por otra parte existen una cantidad considerable de trabajos de tipo numeacuterico donde se resuelven problemas de contorno asociados a las ecuaciones de

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

bidominio ( Ver los textos [1] [2] [3] y los artiacuteculos [11] ndash [40] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada) donde se pretende simular algunos de los mecanismos conocidos de generacioacuten de cierto tipo de arritmias o simplemente tratar de reconstruir el mapeo potencial en la superficie del corazoacuten o reproducir los registros del ECG de superficie

En particular existen varios artiacuteculos dedicados a modelacioacuten numeacuterica en modelos de bidominio y a nivel celular que pretenden reproducir numeacutericamente algunas de las anomaliacuteas electrofisioloacutegicas observadas en siacutendrome de Brugada (ver artiacuteculos [1] ndash [10] del anexo sobre Actualizacioacuten de modelos matemaacuteticos Brugada)

Tambieacuten se encuentran algunos trabajos dedicados a problemas inversos en modelos de tipo bidominio o de tomografiacutea eleacutectrica (ver [4] a [16]) que se dedican al mapeo del potencial epicardial o a identificar fuentes de activacioacuten capaces de reproducir el ECG de superficie pero ninguno de ellos relacionado con siacutendrome de Brugada

Con respecto a los problemas matemaacuteticos de estabilidad y control que proponemos estudiar en el proyecto (ver [17] a [20]) no hemos encontrado trabajos y mucho menos relacionados con siacutendrome de Brugada Referencias bibliograacuteficas [1]Ch Antzelevitch P Brugada J Brugada R Brugada 2005 The Brugada siacutendrome from bench to bedside Blackwell Futura [2]J Sundness G T Lines B Nielsen A tveito and others 2006 Computing the electrical activity in the hearth Springer [3]B Kogan 2010 Introduction to computational cardiology Springer [4] Zhongming Liu Chenguang Liu and Bin He Noninvasive Reconstruction of Three-Dimensional Ventricular Activation Sequence From the Inverse Solution of Distributed Equivalent Current Density IEEE TRANSACTIONS ON MEDICAL IMAGING VOL 25 NO 10 OCTOBER 2006 pag 1307-1318 [5] A Pullan D Paterson and F Greensite ldquoNon-invasive imaging of cardiac electrophysiologyrdquo Phil Trans R Soc Lond A vol 359 pp 1277ndash1286 Jun 2001 [6] F Greensite ldquoHeart surface electrocardiographic inverse problemrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 119ndash160 [7] B He ldquoElectrocardiographic tomographic imagingrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum Publishers 2004 pp 161ndash182 [8] D M Mirvis F W Keller R E Ideker J W Cox Jr R F Dowdie and D G Zettergren ldquoDetection and localization of multiple epicardial electrical generators by a two-dipole ranging techniquerdquo Circ Res vol 41 pp 551ndash557 Oct 1977 [9] P Savard F A Roberge J B Perry and R A Nadeau ldquoRepresentation of cardiac electrical activity by a moving dipole for normal and ectopic beats in the intact dogrdquo Circ Res vol 46 pp 415ndash425 Mar 1980

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ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

[10] R M Gulrajani F A Roberge and P Savard ldquoMoving dipole inverse ECG and EEG solutionsrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol BME-31 no 4 pp 903 910 Dec 1984 [11] H S Oster and Y Rudy ldquoThe use of temporal information in the Regularization of the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 39 no 1 pp 65ndash75 Jan 1992 [12] R D Throne and L G Olson ldquoA generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiographyrdquo IEEE Trans Biomed Eng vol 41 no 1 pp 592ndash600 Jun 1994 [13] H S Oster B Taccardi R L Lux P R Ershler and Y Rudy ldquoElectrocardiographic imaging Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrogramsrdquo Circulation vol 97 pp 1496ndash1507 Apr 1998 [14] B He and D Wu ldquoImaging and visualization of 3-D cardiac electric activityrdquo IEEE Trans Inf Tech Biomed vol 5 no 3 pp 181ndash186 Sep 2001 [15] X Zhang I Ramachandra Z Liu B Muneer S M Pogwizd and B He ldquoNoninvasive three-dimensional electrocardiographic imaging of ventricular activation sequencerdquo AJPmdashHeart Circ Physiol vol 289 pp H2724ndashH2732 Nov 2005 [16] R M Gulrajani ldquoThe forward problem of electrocardiography Theoretical underpinnings and applicationsrdquo in Modeling and Imaging of Bioelectric ActivitymdashPrinciples and Applications B He Ed New York Kluwer AcademicPlenum 2004 pp 43ndash80 [17]- Ju L Daleckii and M G Krein Stability of solutions of Dicurrenerential Equations in Banach Space Translations of Mathematical Monopraphs 1974 [18]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems I Acta Numerica pp 269-378 1994 [19]- R Glowinski and JL Lions Exact and approximate controllability for distributed parameter systems II Acta Numerica pp 159-333 1996 [20]- Glowinski Roland Lions Jacques-Louis He Jiwen Exact And Approximate Controllability For Distributed Parameter SystemsA Numerical Approach Cambridge University Press (United Kingdom) 2008 C) HIPOacuteTESIS Se formularaacuten nuevos modelos matemaacuteticos que describan la generacioacuten y posterior propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten y de su sistema de conduccioacuten Para construir estos modelos se considera al corazoacuten como un medio conductor con propiedades anisoacutetropas que dependen primariamente de la forma como se orientan las fibras cardiacuteacas a traveacutes del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio Se considera que la fuente primaria de activacioacuten en el ventriacuteculo son las fibras de Purkinje La mayoriacutea de los modelos simplifica la activacioacuten inicial del miocardio

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

ventricular considerando que la actividad eleacutectrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahiacute se propaga hacia el epicardio Sin embargo auacuten en la actualidad se desconoce con exactitud la forma en que se realiza esta activacioacuten Por este motivo en este proyecto se realizaraacuten simulaciones con diversas caracteriacutesticas de esta fuente considerando que actuacutea desde el endocardio o penetrando en el subendocardio Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las ceacutelulas cardiacuteacas Asiacute tenemos el modelo de Noble para las fibras de Purkinje y para las ceacutelulas ventriculares el modelo de Beeler Reuter los modelos de Luo Rudy de primera y segunda generacioacuten el modelo de Jafri el modelo de Keizer y Levine y el modelo de Winslow entre otros Algunos de ellos son muy simples y en los maacutes realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y maacutes de 30 variables de estado lo cual hace muy complicado el estudio de la activacioacuten celular desde el punto de vista computacional En trabajos anteriores realizados en la tesis doctoral de uno de sus estudiantes el Dr A Fraguela ha encontrado reducciones de estos modelos a sistemas con un nuacutemero reducido de variables de estado que reproducen las caracteriacutesticas baacutesicas de los potenciales de accioacuten ventriculares y de Purkinje asiacute como los mecanismos que producen anomaliacuteas en el comportamiento de los potenciales de accioacuten como la aparicioacuten de postpotenciales tempranos y tardiacuteos que son la causa a nivel celular del fenoacutemeno de actividad disparada que condiciona las arritmias ventriculares de algunos siacutendromes de muerte suacutebita tales como el siacutendrome de QT largo y el siacutendrome de Brugada Son estos modelos simplificados los que se consideraraacuten como mecanismo de reactividad en el modelo de reaccioacuten difusioacuten que se propondraacute para describir la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo A partir de estos modelos generales se estudiaraacute la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en diferentes segmentos ventriculares Asiacute se estudiaraacuten una porcioacuten (ldquorebanadardquo) de la pared libre del ventriacuteculo derecho y una porcioacuten del Septum interventricular Tambieacuten se estudiaraacuten secciones longitudinales del ventriacuteculo que contengan o no al Septum y en todo el ventriacuteculo derecho Como mecanismo de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el muacutesculo cardiacuteaco se consideraraacute el modelo de bidominio De esta manera se obtienen modelos de reaccioacuten difusioacuten que describan el acoplamiento de los mecanismos baacutesicos inherentes a la actividad eleacutectrica cardiacuteaca la activacioacuten de la pared ventricular la excitacioacuten celular y la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica generada a traveacutes del muacutesculo cardiacuteaco A estos modelos se le puedenldquoantildeadir ciertas componentesrdquo mediante las cuales se simulan los mecanismos baacutesicos y causas fisioloacutegicas de generacioacuten de arritmias asiacute como los procedimientos terapeacuteuticos comuacutenmente usados en su tratamiento De esta manera es posible simular nuestras hipoacutetesis de trabajo y utilizar los modelos para correlacionar los supuestos factores desencadenantes de la arritmia con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas Nuestra hipoacutetesis de trabajo parte de la informacioacuten electrofisioloacutegica cliacutenica y experimental disponible sobre el siacutendrome de Brugada y consiste en correlacionar dos manifestaciones cliacutenicas de esta enfermedad que son la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 durante ritmo sinusal y la presencia de taquicardia

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

ventricular con los mecanismos descritos comprobados o hipoteacuteticos hasta el momento Estos incluyen la presencia de mutaciones en los canales de sodio de las ceacutelulas ventriculares anomaliacuteas regionales de la conduccioacuten y en el caso de las arritmias ventriculares tambieacuten la presencia de focos ectoacutepicos

(Ver anexo de Bibliografiacutea actualizada Brugada PUBMED) D) OBJETIVOS Objetivo General

Formular y estudiar modelos matemaacuteticos que describan la propagacioacuten normal y anormal de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes (endocardio miocardio medio y epicardio) del ventriacuteculo humano tomando en consideracioacuten la informacioacuten mas actualizada sobre la anatomiacutea y fisiologiacutea del corazoacuten especiacuteficamente de su sistema de conduccioacuten La descripcioacuten de la propagacioacuten anormal se aplicaraacute al estudio del siacutendrome de Brugada de manera tal que los modelos matemaacuteticos obtenidos puedan ser utilizados para correlacionar los mecanismos conocidos de generacioacuten y mantenimiento de las arritmias ventriculares asociadas al siacutendrome de Brugada con sus manifestaciones electrocardiograacuteficas asiacute como para identificar las posibles zonas generadoras de actividad arriacutetmica y poder proponer un tratamiento farmacoloacutegico especiacutefico o procedimientos intervencionistas especiacuteficos

Objetivos Particulares 1 Describir la propagacioacuten normal y anormal (en el sindrome de Brugada) de la actividad eleacutectrica a traveacutes de las paredes del ventriacuteculo derecho humano mediante modelos de reaccioacutenndashdifusioacuten de tipo monodominio en los que el mecanismo de reactividad estaacute asociado a diferentes modelos de activacioacuten celular para ceacutelulas ventriculares La propagacioacuten eleacutectrica se estudiaraacute en las diferentes capas de la pared (endocardio miocardio medio y epicardio) asiacute como en los siguientes segmentos pared libre del ventriacuteculo derecho septum interventricular y secciones longitudinales que contengan al ventriacuteculo derecho y al septum interventricular 2 Se plantearaacuten y resolveraacuten los problemas matemaacuteticos de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten-difusioacuten para describir la dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en un ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas normales (ritmo sinusal sin siacutendrome de Brugada) y en condiciones anormales (siacutendrome de Brugada) 3 Describir la variacioacuten espacial de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por siacutendrome de Brugada en diferentes capas de la pared ventricular consideraacutendolo como un problema inverso a resolver Para ello se utilizaraacuten los datos que se tienen de estudios cliacutenicos y experimentales del siacutendrome de Brugada Tambieacuten se estudiaraacuten problemas directos para evaluar el efecto de mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio y potasio sobre el potencial de accioacuten miocaacuterdico y su influencia en la

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

conduccioacuten a traveacutes de la pared ventricular Se efectuaraacuten comparaciones entre los resultados obtenidos al resolver los problemas inversos y directos 4 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal consistente en la elevacioacuten del segmento ST en V1-V3 por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores 5 Explicar utilizando el modelo la manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica del siacutendrome de Brugada consistente en el desarrollo de TV polimoacuterficaFV por el efecto de (1) las mutaciones geneacuteticas de los canales de sodio calcio o potasio en los miocitos del ventriacuteculo derecho que dan origen a una desigual distribucioacuten de potenciales de accioacuten con diferentes perfiles a lo largo de la pared ventricular (2) posibles trastornos regionales de la conduccioacuten originados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis que den lugar a la aparicioacuten de extrasiacutestoles (3) una combinacioacuten de las dos anteriores En caso de ser necesario aquiacute se utilizaraacute el modelo de bidominio 6 Utilizando el modelo se resolveraacuten los problemas inversos de identificacioacuten de coeficientes que permitan determinar posibles zonas generadoras de arritmias ventriculares en el siacutendrome de Brugada y se analizaraacute si la ablacioacuten focalizada en estas zonas es capaz de revertir las arritmias Este problema es de gran importancia conceptual dado que los estudios geneacuteticos apuntan a que la mutacioacuten de canales ioacutenicos presentes en siacutendrome de Brugada es un trastorno global del corazoacuten y por ello parece contradictorio que un procedimiento localizado como la ablacioacuten pueda eliminar la arritmia lo cual ha sido documentado en base a algunos estudios muy recientes 7 Describir el efecto de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina sobre la variacioacuten espacial y temporal de los paraacutemetros asociados a las corrientes ioacutenicas presentes en las ceacutelulas afectadas por el siacutendrome de Brugada y estudiar los problemas de control y estabilizacioacuten correspondientes para estimar las concentraciones oacuteptimas de administracioacuten del faacutermaco capaces de prevenir o revertir la arritmia 8 Se desarrollaraacuten nuevos programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada durante ritmo sinusal (sin arritmia) y en presencia de TV polimoacuterficaFV

E) METAS Metas cientiacuteficas 1- Problemas directos 11- Formulacioacuten matemaacutetica de los modelos y los problemas de contorno asociados 12- Utilizar los modelos para comparar la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica a traveacutes de la pared libre del ventriacuteculo derecho y el septum interventricular en

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

condiciones normales (corrientes ioacutenicas normales) y anoacutemalas (corrientes ioacutenicas alteradas) 13- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos que al actuar por separado o combinados produzcan la principal manifestacioacuten electrocardiograacutefica del siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal la elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3 a) Considerar mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio para explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca de la fase 1 del potencial de

accioacuten ventricular entre endocardio miocardio medio y epicardio Se comenzaraacute con el estudio de modelos que tomen en cuenta solo la fisiologiacutea a nivel celular aquiacute se contemplaraacuten las teoriacuteas maacutes aceptadas hasta la fecha sobre las bases ioacutenicas del siacutendrome de Brugada mutaciones en canales de sodio y posiblemente en otros canales de Calcio y Potasio y tambieacuten las hipoacutetesis de las diferencias del potencial de accioacuten entre endocardio mesocardio (miocardio medio) y epicardio como resultado de la irregular distribucioacuten de canales ioacutenicos a diferentes profundidades en la pared ventricular Con esto se podraacute explicar lo que sucede a nivel de la pared ventricular tomando en cuenta las diferencias conocidas entre la pared libre del VD el tracto de salida del VD y la pared libre del ventriacuteculo izquierdo para entonces crear un modelo que las contemple integralmente b) Incluir posibles alteraciones regionales de la conduccioacuten ocasionadas por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis para explicar los mecanismos de generacioacuten de extrasiacutestoles como factor desencadenante de las taquiarritmias presentes en siacutendrome de Brugada 14- Utilizar los modelos para estudiar el efecto de diferentes posibles mecanismos localizados en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo en el septum interventricular que al actuar por separado o combinados generan la aparicioacuten de TV Polimoacuterfica FV como manifestacioacuten cliacutenica arriacutetmica de siacutendrome de Brugada tales como a) Mutaciones de los canales de sodio que conducen a una reduccioacuten de la corriente de sodio lo cual deberiacutea explicar el predominio de la corriente Ito que a su vez se manifiesta en un gradiente de la muesca del potencial de accioacuten ventricular entre las tres capas musculares Tambieacuten se consideraraacuten las mutaciones en otros canales b) Posible presencia de alteraciones regionales de la conduccioacuten por zonas de fibrosis en la generacioacuten y o mantenimiento (estabilizacioacuten) de las taquiarritmias c) Posible presencia de focos de actividad eleacutectrica anormal asociados a la aparicioacuten de extrasiacutestoles ventriculares desencadenantes de taquiarritmias 2- Problemas inversos 21- Se resolveraacute el problema de identificacioacuten de coeficientes en el modelo de reaccioacuten difusioacuten de manera que describa la dinaacutemica real de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el ventriacuteculo derecho en condiciones fisioloacutegicas (sin arritmia) y se demostraraacute la estabilidad de las soluciones perioacutedicas que corresponden en este caso 22- Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de una posible zona de la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectada por el

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

mecanismo 12 a) utilizando mediciones de actividad eleacutectrica que correspondan a un patroacuten electrocardiograacutefico de siacutendrome de Brugada (elevacioacuten del segmento ST de V1 a V3) 23- En el caso que se demuestre que algunos trastornos de conduccioacuten ocasionados por la presencia de focos ectoacutepicos o zonas de fibrosis son capaces de generar extrasiacutestoles desencadenantes de arritmias en siacutendrome de Brugada se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de las zonas en que se encuentran localizados dichos trastornos 24-Se resolveraacute el problema inverso de identificacioacuten de zonas localizadas en la pared libre del ventriacuteculo derecho yo del septum interventricular afectadas por los mecanismos propuestos en 12 y 13 que sean las principales responsables de la generacioacuten de TV polimoacuterfica FV 25- Utilizar los modelos para determinar en queacute zona se debe efectuar una ablacioacuten para prevenir la aparicioacuten de actividad arriacutetmica 26- Utilizar los modelos para determinar si existen causas de elevacioacuten del segmento ST o de aparicioacuten de taquiarritmias diferentes a las expuestas en 12 y 13 respectivamente 3-Anaacutelisis de datos y desarrollo de programas de coacutemputo 31- Verificacioacuten de los resultados teoacutericos obtenidos a partir de los modelos contra datos experimentales y cliacutenicos obtenidos de la literatura incluyendo (i) morfologiacutea amplitud y duracioacuten de paraacutemetros baacutesicos del potencial de accioacuten (ii) dinaacutemica de propagacioacuten de la actividad eleacutectrica (iii) correlacioacuten de las alteraciones electrocardiograacuteficas especificas del siacutendrome de Brugada con las alteraciones en la propagacioacuten en el ventriacuteculo derecho que predice el modelo 32- Desarrollo de programas de coacutemputo especializados que nos permitan simular la actividad eleacutectrica anoacutemala presente en el siacutendrome de Brugada y correlacionarla con las diferentes morfologiacuteas que presenta el siacutendrome de Brugada en el electrocardiograma de superficie 4- Problemas de control y estabilidad 41- Simular el efecto de la aplicacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos como la quinidina y utilizar los modelos para plantear y resolver problemas de control y estabilizacioacuten que permitan a) Prevenir la aparicioacuten de taquiarritmias b) Revertir la arritmia una vez establecida c) Proponer las caracteriacutesticas que debe cumplir un faacutermaco ideal para prevenir taquiarritmias en pacientes con siacutendrome de Brugada 5- Metas de formacioacuten de maestros y doctores en ciencias Graduar al menos 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar al menos a 1 doctor en estancia postdoctoral F) METODOLOGIacuteA CIENTIacuteFICA 1- A la par de la construccioacuten y adaptacioacuten de los modelos a las diferentes situaciones estudiadas se desarrollaraacute un trabajo de recopilacioacuten y procesamiento

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

de datos electrofisioloacutegicos obtenidos de la literatura que sirvan como informacioacuten experimental para la solucioacuten de los problemas directos e inversos planteados 2- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas del Instituto Nacional de Cardiologiacutea de manera que los resultados matemaacuteticos que se obtengan estudien correspondan a situaciones praacutecticas importantes detectadas en el campo de las arritmias ventriculares producidas por siacutendrome de Brugada 3- Se estableceraacute un estrecho contacto con los especialistas extranjeros participantes en el proyecto 4- Se estableceraacute un Seminario de Investigacioacuten ldquoMatemaacuteticas para el corazoacutenrdquo con la participacioacuten de invitados nacionales y extranjeros 5- Se organizaraacuten reuniones de trabajo de los especialistas participantes en el proyecto y otros invitados 6- Se mantendraacute una continua actualizacioacuten bibliograacutefica sobre el tema de arritmias y los meacutetodos matemaacuteticos relacionados con su estudio 7- Se realizaraacuten entrenamientos de los estudiantes participantes en el Proyecto en lo relativo al desarrollo y manejo de software especializado para visualizacioacuten tridimensional de campos eleacutectricos y para el procesamiento de sentildeales de actividad eleacutectrica en el corazoacuten 8- Se prepararaacuten trabajos para presentar en eventos del aacuterea de Matemaacuteticas relacionados con Problemas de Reaccioacuten-Difusioacuten Biomatemaacuteticas Problemas Inversos y Optimizacioacuten y en alguno de los eventos importantes del aacuterea de Cardiologiacutea como son el Congreso anual de la Heart Rhythm Society que se efectuacutea cada antildeo en EEUU el Congreso de la American Heart Association y el Congreso Europeo de Electrofisiologiacutea llamado Europace y organizado por la European Heart Rhythm Association filial de la Sociedad Europea de Cardiologiacutea 9- Se desarrollaraacute todo el trabajo de investigacioacuten en colaboracioacuten con los estudiantes y postdoctorados vinculados al proyecto G) GRUPO DE TRABAJO

Instituciones participantes Benemeacuterita Universidad Autoacutenoma de Puebla (BUAP) Instituto Nacional de Cardiologiacutea ldquoIgnacio Chaacutevezrdquo (INCICh) Universidad de Michigan (UM) Universidad Complutense de Madrid (UCM) Universidad Bordeaux II Francia (UBF) Integrantes

Dr Andreacutes Fraguela Collar (BUAP) (Responsable) Dr Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP) Dr Vladimir Alexandrov (BUAP) Dr Manlio F Maacuterquez Murillo (INCICh) Dra Claudia Lerma Gonzaacutelez (INCICh) Dra Mariacutea Monserrat Moriacuten Castillo (BUAP) Dr Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM) Dr Valeri Makarov (UCM) Dr Joseacute Jalife (UM) Dr Omer Berenfeld (UM) Dr Jacques Henry (UBF)

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

Dr Mostafa Bendahmane (UBF) EstDoc Silvia Balderas Rosas (Continuaraacute como PostDoc)(BUAP) MC EstDoc Alejandro Loacutepez Rincoacuten Lic Est Maestriacutea Anabel Hernaacutendez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) Lic Est Maestriacutea Ozkar Hernandez (Continuaraacute como Est De Doc)(BUAP) 1 Est Para realizar estancia postdoctoral (BUAP) 2Est De BUAP para realizar tesis de Licenciatura y comenzar Maestriacutea

H) INFRAESTRUCTURA DISPONIBLE

Instalaciones de la Facultad de Ciencias Fiacutesico-Matemaacuteticas de la BUAP En particular se tiene un Laboratorio de Coacutemputo en Matemaacutetica Aplicada para el trabajo de los estudiantes el cual cuenta con el equipo baacutesico de coacutemputo y software para el trabajo numeacuterico aunque requiere actualizacioacuten y la adquisicioacuten de otros equipos de alta capacidad de procesamiento que ofrezcan seguridad y exactitud en los caacutelculos a alta velocidad I) PROGRAMA DE ACTIVIDADES ANUAL Primer antildeo

1 Obtencioacuten y validacioacuten de los modelos matemaacuteticos con el planteamiento matemaacutetico correcto de los diferentes problemas directos e inversos enunciados en el proyecto

2 Desarrollo de una base de datos electrofisioloacutegicos de siacutendrome de Brugada en ritmo sinusal y en condiciones de TV

3 Estudio de los problemas directos 11 y 12 de los problemas inversos 21 22 y del problema 31

4 Culminacioacuten y presentacioacuten de la tesis de Maestriacutea de los estudiantes Anabel Hernandez y Ozkar Hernandez e ingreso al programa de Doctorado y defensa de la tesis doctoral de Alejandro Loacutepez y admisioacuten de una estancia postdoctoral

5 Adquisicioacuten y puesta en marcha del equipo de coacutemputo 6 Entrenamiento en manejo de software de visualizacioacuten tridimensional de

campos eleacutectricos y anaacutelisis de sentildeales eleacutectricas en el corazoacuten dirigido a estudiantes y otros participantes del proyecto

7 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad de Michigan

8 Estancia de colaboracioacuten de un participante del proyecto en la Universidad Complutense de Madrid

9 Invitacioacuten a Meacutexico de un participante del extranjero 10 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 11 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 12 Redaccioacuten de 3 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 13 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Segundo antildeo

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

1 Estudio del problema directo 13 de los problemas inversos 23 24 y 25 y del problema 32

2 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr Joseacute Jalife y de otro participante extranjero

3 Reunioacuten en Puebla del Grupo de trabajo del proyecto 4 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto en grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

5 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 6 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 7 Redaccioacuten de 2 artiacuteculos y 1 capiacutetulo de libro 8 Realizacioacuten del informe anual de actividades

Tercer antildeo 1 Continuar el estudio del problema 32 y del problema de control 41 2 Etapa final de los estudiantes aceptados al Doctorado 3 Informe final de la estancia postdoctoral 4 Visita a Meacutexico de un especialista del grupo del Dr J Jalife y de otro

participante extranjero 5 Estancia de colaboracioacuten de dos participantes del proyecto grupos de

trabajo afines en el extranjero Se preveacute la colaboracioacuten con el grupo del Dr R Glowinski de la Universidad de Houston y con el grupo del Dr Rozenshtraukh del Centro de Cardiologiacutea de la Academia de Ciencias de Rusia

6 Participacioacuten en 2 eventos internacionales y 2 nacionales 7 Participacioacuten de un expositor invitado nacional al mes en el seminario de

investigacioacuten sobre Cardiologiacutea y Matemaacuteticas 8 Redaccioacuten de 4 artiacuteculos cientiacuteficos y 1 artiacuteculo de divulgacioacuten 9 Redaccioacuten del documento con recomendaciones en base a los resultados

teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto 10 Realizacioacuten del informe final de actividades

J) PRESUPUESTO

Gasto corriente desglosado en cuatrimestres Gasto de inversioacuten (VER TABLA DE EXCEL ANEXA)

K) RESULTADOS ENTREGABLES

Publicacioacuten de artiacuteculos originales en revistas cientiacuteficas con arbitraje estricto

Como miacutenimo 10 artiacuteculos para revistas indexadas y 2 artiacuteculos de divulgacioacuten 1048707 Graduados de doctorado y maestriacutea

Graduar a 2 estudiantes de maestriacutea y 3 de doctorado y formar a 1 doctor en estancia postdoctoral

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes

1048707 Libros o capiacutetulos de libros publicados por Editoriales de reconocido prestigio Como miacutenimo 2 capiacutetulos de libros 1048707 Artiacuteculos de divulgacioacuten cientiacutefica Como miacutenimo 2 artiacuteculos 1048707 Bases de datos Las que se deriven del trabajo de recopilacioacuten y procesamiento y del trabajo numeacuterico efectuado con los modelos 1048707 Presentacioacuten de trabajos arbitrados en Congresos Cientiacuteficos de reconocido prestigio Presentar al menos 2 trabajos en eventos cientiacuteficos internacionales de reconocido prestigio y en 2 nacionales anualmente tanto del aacuterea especiacutefica de cardiologiacutea en secciones de modelacioacuten como en eventos de matemaacuteticas 1048707 Otros Presentar un documento final con recomendaciones cliacutenicas en base a los

resultados teoacutericos y numeacutericos obtenidos en el proyecto que podriacutea convertirse en patentes