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Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la
atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS
FRACASO DEL TRATAMIENTO
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”
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Falla al Tratamiento
• Dificultad en la adherencia – Se debe descartar ante toda falta de respuesta
• Toxicidad o Intolerancia– Esquemas deben ser cambiados tempranamente
de observarse
• Falla Virológica– Implica resistencia
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Cepas Resistentes•Pre-existentes•Seleccionadas•Transmitidas
Falla inmune delHuésped(?)•Función CD4•CTL•Quimokinas
Niveles Subterapéuticosde antiretrovirales
•Incumplimiento•Pobre absorción•Metabolismo acelerado•Unión a Proteínas•No activación•Potencia Limitada
Replicación Viral Persistente
Aparición de Resistencia
FALLA TERAPEÚTICA
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Caso 1
• Paciente 50 años– Antecedente de Hepatitis B, C, diabetes
• En TARGA: AZT/3TC/NVP
• Hemoglobina glicosilada 9.0
• Carga viral ha disminuido 0.7 log a los 3 meses de tratamiento
• CD4 aumentó 30 células¿Cambia el Tratamiento?
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¿Cuando Cambiar Tratamiento?
• Carga viral aumenta y CD4+ aumenta• A favor del cambio
– Se mejora el pronóstico– Previene Resistencia– SI existen buenas opciones de tratamiento
• En contra del cambio– Paciente estable clínicamente– Datos a corto plazo muestran resultados buenos– DEJA ABIERTAS OPCIONES A FUTURO
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Cambiando el Tratamiento: Falla del Esquema de Tratamiento
• Falla Virológica: – Respuesta virológica incompleta: HIV RNA >400
copias/mL después de 24 semanas, >50 después de 48 sem.– Rebote Virológico: Detección repetida del RNA del HIV
después de supresión viral
• Falla Inmunológica: – Aumento de CD4 menor de 25-50 cel./mm3 en el primer
año de tratamiento– Disminución del CD4 por debajo del basal,en tratamiento
• Falla Clínica: – Ocurrencia de eventos relacionados al VIH (Después de 3
meses de tratamiento, excluye Sd Reconstitución inmune)
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Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación
• Revisar la historia antiretroviral• Buscar al examen físico signos de progresión
clínica• Evaluar adherencia, tolerabilidad,
farmacokinetica• Pruebas de Resistencia (mientras el paciente
toma el tratamiento)• Identificar opciones de tratamiento
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Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación
• Posibles causas: – Adherencia Sub óptima
– Toxicidad
– Farmacokinetica
– Potencia Sub óptima de las drogas
– Resistencia Viral
• El enfoque depende de la causa de la falla del esquema y las opciones antiretrovirales disponibles
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Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación
Opciones Terapéuticas:– Clarificar las metas: La supresión viral completa
podría no ser posible– Opciones de Antiretrovirales disponibles– Basar las elecciones de tratamiento en:
• Tolerabilidad, adherencia, opciones de tratamiento a futuro, historia previa y pruebas de resistencia
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¿Cuando Cambiar Tratamiento?
• En pacientes con múltiples tratamientos– LA CLINICA MANDA– Disminución de carga viral es la META
• Aun cuando no sea posible hacerlo a niveles no detectables
• En pacientes sin experiencia previa al tto.– LA META es carga viral NO DETECTABLE
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Si CV detectable: ¿Cambio en Tto?
• SIEMPRE CAMBIAR SI:– Buenas opciones terapéuticas disponibles
– Estado inmunológico inadecuado (CD4 bajos)
• POSIBLE ESPERAR SI:– Pocas opciones terapéuticas disponibles
– Tto. actual bien tolerado (Buena calidad de vida)
– Estado inmunológico estable (CD4 alto/sin cambio)
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Caso 2
• Paciente mujer 35 años
• TARGA: EFV/3TC/AZT– Carga viral bajo a no detectable– CD4 aumento en 200 copias
• A los 3 años carga viral aumenta a 1500 copias
• CD4 Sin variación¿Cambia el Tratamiento?
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Cohorte Francesa (FHDH)
• 2236 pacientes naive en HAART (30% SIDA)– CD4 basal @ 150 cel/mm3, CV basal @ 4.5 log– Se evaluó respuesta a los 6 meses
• 123 tuvieron evento que definía SIDA• 69 Fallecieron• 2045 sin complicaciones (30 se perdieron)
• Se evaluo respuesta Inmunológica y virológica– 1062 (47.5%) tuvieron respuesta completa– 363 (16.2%) no tuvieron respuesta– 811 (36.6%) tuvieron respuestas discordantes
Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:401-10.
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Cohorte Francesa (FHDH)
Respuesta Discordante– Solo respuesta virológica (CV >1000 o Delta >1 log)
• 387 pacientes (17.3%)
– Sólo respuesta inmunológica (aumento >50 CD4)• 424 pacientes (19.0%)
• Progresión a SIDA a los 24 meses– Respuesta completa 4.8% (95%CI: 3.5% a 6,2%)– Respuesta inmunológica 7.2% (95%CI:4.6%-9.8%)– Respuesta virológica 9.5% (95%CI: 6.2%-12.7%)– No respuesta 15.9% (95%CI:11.9% 19.8%)
Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:401-10.
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Cohorte Francesa (FHDH)
• Analisis Multivariado– Tasa de progresión fue similar en aquellos con
respuesta inmunológica (independiente de la CV) y los que tuvieron respuesta completa (pacientes naive)
• El aumento en CD4 a los 6 meses predice mejor la respuesta al tratamiento a los 24 meses
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Caso 3
• Paciente varon de 40 años• Inicia TARGA: EFV/3TC/d4T• Tratamiento antiTB• A las 4 semanas
– Fiebre– Distres respiratorios– Radiografía muestra Infiltrados pulmonares
bilaterales¿Cambia el Tratamiento?
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Sd RECONSTITUCION INMUNE
“ “ Se define como un deterioro Se define como un deterioro paradójico en el estado clínico de paradójico en el estado clínico de
un paciente, atribuido a la un paciente, atribuido a la recuperación del sistema inmune recuperación del sistema inmune
durante el HAART ”durante el HAART ”
4 Shelburne SA et al. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine 2002; 81: 213-27.
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Falla al Tratamiento
• Dificultad en la adherencia – Se debe descartar ante toda falta de respuesta
• Toxicidad o Intolerancia– Esquemas deben ser cambiados tempranamente
de observarse
• Falla Virológica– Implica resistencia
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GUIA NACIONAL TARGA
• Determinan Fracaso del esquema antiretroviral– Aumento “significativos y confirmados de los
niveles de viremia”• No atribuibles a una infección intercurrente o
vacunación
– “Independiente de los cambios en los recuentos de linfocitos T CD4”.
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Criterios para Cambio en TARGA (GUIA)
• Fracaso para suprimir los niveles plasmáticos de RNA-VIH (CV) hasta niveles indetectables (menores de 400 copias/ml)– Entre el 6 y 9 mes de iniciado la TARGA.
• Detección repetida de virus en plasma después de una supresión inicial hasta niveles indetectables– Considerar un incremento > 5,000 copias/ml en por lo menos 2 controles
con un intervalo 2 meses.
• Cualquier incremento significativo, definido como un aumento igual o superior a 3 veces el nivel basal de inicio
• Disminución persistente y/o acelerada del recuento de CD4 determinados al menos en 2 ocasiones en un intervalo de 6 meses– Asociado o no a deterioro clínico
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FRACASO DEL ESQUEMA DE TRATAMIENTO
FRACASO PARA SUPRIMIR LOS NIVELES DE LA CARGA VIRAL
HASTA NIVELES INDETECTABLES ENTRE EL 6° Y 9°
MES DE INICIADA LA
TARGA(*)
DETECCION REPETIDA DEL
VIRUS EN PLASMA
DESPUES DE UNA SUPRESION
INICIAL HASTA NIVELES
INDETECTABLES(*)
INCREMENTO SIGNIFICATIVO DE LA CARGA
VIRAL A NIVELES IGUAL O
SUPERIOR A 3 VECES EL NIVEL BASAL DE INICIO
(*)
DISMINUCION PERSISTENTE
Y/O ACELERADA
DEL RECUENTO DE CD4 EN 6
MESES(*) (**)
CAMBIO DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL
(*) Evaluación de caso, de manera individual.
(**) Asociado o no a deterioro clínico.
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Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la
atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS
Cambio de Esquema y Terapia de Rescate
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”
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Cambiando el Tratamiento: Contenidos
• Opciones de Tratamiento
• Pruebas de Resistencia
• Interrupción del Tratamiento
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Cambiando el Tratamiento: Consideraciones
• Situación clínica• Carga viral del VIH (dos pruebas idealmente)• Conteo de linfocitos CD4+ T• Opciones de Tratamiento Disponibles• Potencial para Resistencia Viral• Adherencia a la Medicación• Educación del Paciente
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Tratamiento de Pacientes Experimentados: Metas del Tratamiento
Tratamiento previo limitado:– Supresión viral máxima– Considerar cambios precoces para prevenir mutaciones que
favorezcan resistencia
Tratamiento previo extenso: – Preservación de la función inmune– Prevención de la progresión clínica– Balancear los beneficios de la supresión viral parcial con el
riesgo de seleccionar mutaciones de resistencia
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Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con baja carga viral (RNA VIH):
– Intensificación (e.g., tenofovir)– Refuerzo Farmacokinetico (PK) – Cambiar a un nuevo régimen
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Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con resistencia a una sola droga:
– Cambiar una droga– Refuerzo PK– Cambiar a un nuevo régimen
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Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con resistencia a >1 droga:
– Cambiar clases de drogas y/o agregar nuevas drogas activas
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Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Tratamiento previo sin resistencia identificada:
– Considerar no adherencia o la posibilidad de que el paciente no tomo las medicinas en el momento de la prueba de resistencia
– Considerar reiniciar el mismo régimen o empezar uno nuevo y repetir las pruebas de resistencia tempranamente (2-4 semanas)
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Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Tratamiento previo extenso:– Evitar agregar una sola droga activa – Buscar consejo de expertos– Si pocas o ninguna opción de tratamiento
considerar continuar el mismo esquema. Otras estrategias posibles:
• Refuerzo PK • Dosaje de niveles de antiretrovirales• Retratamiento con medicaciones previas• Esquemas multidrogas (limitado por complejidad y tolerabilidad)• Nuevos antiretrovirales: enfuvirtide, protocolos de investigación • No se recomienda interrupción del tratamiento
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Esquemas de Rescate (GUIAS)
Condición para el Tratamiento de
rescate Esquemas
Falla a tratamiento previo
SQV/RTV + d4T ó DDI* + 3TC ó LPV/RTV + d4T ó DDI* + 3TC
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Evaluando la Resistencia a Drogas
• Ayuda para guiar el tratamiento antiretroviral
• Debe ser combinada con una buena historia de drogas previas y maximizando la adherencia
• Estudios apoyan su uso en ciertas circunstancias
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Genotipificación
• Detecta las mutaciones de resistencia a drogas que están presentes en genes específicos e.g., transcriptasa reversa y proteasa
• Por secuenciación o por sondeo• Resultados demoran 1 a 2 semanas • Es compleja la interpretación de mutaciones y
la resistencia cruzada• Requiere de Consultores expertos
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Fenotipificación
• Mide la habilidad del virus de crecer en diferentes concentraciones de drogas antiretrovirales
• Resultados en 2-3 semanas• Más costoso que la genotipificación• The ratio of the IC50s of the test and reference
viruses is reported as the fold increase in IC50, or fold resistance
• La interpretación puede ser compleja
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Pruebas de Resistencia a Drogas: Limitaciones
• Falta de un uniforme control de Calidad
• Alto costo relativo
• Insensibilidad para detectar subespecies virales menores (<10-20%)
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Pruebas de Resistencia a Drogas
• Las pruebas de resistencia deben hacerse mientras el paciente esté tomando su régimen antiretroviral
• Datos sugerentes de resistencia deben ser interpretados a la luz de la historia de tratamiento previo
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Pruebas de Resistencia a DrogasSituación Clínica/ Recomendación
Racional
Recomendados:Falla Virológica durante la TARGA
Supresión Sub optima de la carga viral después del inicio de TARGA
Infección aguda por VIH si se va a iniciar tratamiento
Determinar el rol dela resistencia en la falla de las drogas y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen
Determinar el rol dela resistencia en la falla de las drogas y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen
Determinar si se transmitió un virus resistente y ajustar el esquema según resultados
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Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/ Recomendación
Racional
Considerar:
Infección crónica por VIH antes de iniciar tratamiento
Pruebas pueden no detectar especies virales menores. Considerar is hay la posibilidad de transmisión de virus resistente.
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Pruebas de Resistencia a DrogasSituación Clínica/ Recomendación
Racional
NO SE RECOMIENDA POR LO GENERAL:
Después de parar el tratamiento
Carga Viral <1000 copias de RNA de VIH/mL
Las mutaciones de resistencia pueden hacerse especies menores ante la supresión de presión selectiva por las drogas
Estudios poco confiables si la carga viral es baja
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Interrupción del Tratamiento Antiretroviral
• Efectos Adversos Intolerables
• Interacciones por Drogas
• Primer trimestre del embarazo
• Pobre Adherencia
• No disponibilidad de las drogas
• Muchas otras posibles causas
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Interrupción del Tratamiento Antiretroviral
• Parar todas las dorgas a la vez
• Monitorizar de cerca
![Page 42: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/42.jpg)
Interrupción del Tratamiento Antiretroviral : STI (ingles)
Structured (supervised) treatment interruption (STI)
• 3 estrategias mayores:– En terapia de rescate– Para estimular la respuesta del sistema inmune al VIH– Para disminuir el tiempo total de TARGA
• Riesgos: caída del CD4, aumento en la transmisión del VIH, desarrollo de resistencia
• Datos insuficientes para recomendar STI
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El Futuro de la Terapia Antiretroviral
• Aumentar la Potencia– META: Supresión completa de la Replicación
• Limitar la aparición de Resistencia
• ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares?
– Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada
• Vencer la Resistencia
• Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad
• Reducir la Toxicidad
• Explotar nuevos blancos de acción
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Drogas Existentes Usadas contra el VIH
• NITRs– ZDV(AZT)– ddI– ddC– d4T– 3TC– ABC– Emtricitabina (FTC)
• Nucleotido ITR– Tenofovir
• NNITRs– NVP– DLV– EFV
• Inhibidores de Proteasa– SQV
– RTV
– IDV
– NFV
– APV
– LPV/RTV
– ATV
• Inhibidores de Entrada– Enfuvirtide (T-20)
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Nuevas Drogas en Estudio usadas contra el VIH
• NITRs– Alovudina (MIV-310,FLT)– Amdoxovir (DAPD)– D-d4FC (DPC 817)– D-FDOC– Racivir– SPD 754 (-dOTC)
• Nucleotido– GS 7340 (Pro droga TDF)
• NNITRs– Calanolide A– Capravirina– GW 8248– TMC 125
• Inhibidores de Proteasa– Ag 1859– Fosamprenavir (GW433908)– GW 0385– P-1946– Ro-033-4649– Tipranavir (TPV)– TMC 114
• Inhibidores de Entrada– BMS-806, PRO542, TNX-355– AK602, PRO140,SCH 351125, SCH
417690, TAK-220, UK-427,857; AMD070
– T-1249, etc
• Inhibidores de Integrasa– L-870810
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Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH
Clases Existentes
• Nucleosidos/nucleotidos ITR– Alovudina (MIV-310,FLT)– Amdoxovir (DAPD)– D-d4FC (DPC 817)– D-FDOC– Racivir– SPD 754 (-dOTC)
• ¿Qué se necesita?– Menor Toxicidad– Emergencia de Resistencia Limitada– Actividad contra virus Resistentes
![Page 47: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/47.jpg)
Tenofovir (TDF)
![Page 48: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/48.jpg)
Estudio GILEAD 903. Randomización
TDF QD
EFV QD
3TC BID
Placebo d4T BID
d4T BID
EFV QD
3TC BID
Placebo TDF QD
Pacientes sinTto previo
(N=600)Randomizados
1:1
Estratificados por•CV>/< 100,000•CD4 >/< 200
144 semanas
144 semanas
Tenofovir (Viread) tabletas 300 mg qd
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Algunas Interacciones de Importancia con TDF
• Tenofovir interactúa con ddI– Aumenta niveles de ddI– Pueden tomarse juntas con o sin comida
• Tenofovir interactúa con Atazanavir– Disminuye niveles de atazanavir– Se previene usando ATZ/RTV
• Lopinavir/ritonavir interactúa con tenofovir– Aumenta niveles de TDF en un tercio– No se ha descrito un aumento en la nefrotoxicidad al usarse
juntas• Raramente se ha reportado casos de nefrotoxicidad
![Page 51: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/51.jpg)
FTC o Emtricitabina
Emtriva, cápsulas de 200 mg qd
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FTC en Pacientes sin Tratamiento Previo
• Debe compararse con 3TC– Parece ser más potente a corto plazo
– Mayor vida media plasmática e intracelular
– Dosis QD: Experiencia a largo plazo con ddI y EFV
– ¿Es tan bien tolerada como 3TC?• Hay algunas dudas basados en estudios comparativos
• También activa contra HBV– Resistencia cruzada con 3TC pero parece desarrollarse más
lentamente
![Page 53: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/53.jpg)
¿Cuál será el impacto de FTC en el Tratamiento?
• Si más económico sería una alternativa más fácil• Buenos datos usado con ddI • Combinación de dosis fija con TDF se ve muy
atractiva– Aun hay pocos datos/experiencia
• ¿La mayor vida media y diferencia en la potencia afectará la emergencia de resistencia?
![Page 54: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/54.jpg)
Amdoxovir (DAPD)
• Activo contra HIV y HBV
• Activo contra virus resistente a ZDV, 3TC
• Mutación K65R reduce su susceptibilidad
• Toxicidad renal por cristalizacion a nivel tubular
• Estudios de Fase 1-2
• Dosis: 300 mg BID o 500 mg BID.
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NITRs : COMO NO USARLOS
• ddI+3TC+TDF (abstract 51 CROI 2004)
• ABC+3TC+TDF (abstract 52 CROI 2004)– Todas las fallas en pacientes con CV> 100,000– Se seleccciona mutación K65R
![Page 56: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/56.jpg)
Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH
Clases Existentes
• ITRNN
• ¿Qué se necesita?– Menor Toxicidad– Emergencia de Resistencia Limitada– Actividad contra virus Resistentes
![Page 57: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/57.jpg)
Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH
Clases Existentes
• ITRNN– TMC 125– Calanolide A– Capravirina– GW 8248
![Page 58: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/58.jpg)
TMC125 vs placebo X 7 díasPacientes naïves, caida promedio CV
2
3
4
5
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7Time (days)
Log
vira
l loa
ds (
cps/
mL
plas
ma)
. Pbo VL : -0.05
TMC125 VL : -1.99***
***: p < 0.001
Screening .
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TMC125-C207: Carga Viral Promedio ( SE) en 16 pacientes con alta Resistencia a NNITR
Failing NNRTI therapyTMC treatment
New Rx
3.0
3.5
4.0
4.5
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8
Time (days)
Vir
al l
oa
d (
log
cp
s/m
l)
Screening
0.86 log10
![Page 60: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/60.jpg)
Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH
Clases Existentes
• Inhibidores de Proteasa– Fosamprenavir (GW433908)– TMC 114– Tipranavir (TPV)– GW 0385– P-1946– Ro-033-4649– Ag 1859
• ¿Qué se necesita?– Mejor conveniencia y tolerabilidad, menor toxicidad– Actividad contra virus resistentes
![Page 61: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/61.jpg)
Atazanavir
REYATAZ: Cápsulas 100,150,200mg
Dosis 400 mg qd con alimentos
Con RTV: 100mg (300mg ATZ)
![Page 62: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/62.jpg)
BMS-034:Respuesta Virológica (Semana 48)
ITT analysis: Non-completers and confirmed RNA >LOQ = failures.ITT analysis: Non-completers and confirmed RNA >LOQ = failures.
Squires K, et al. 42nd ICAAC. San Diego, 2002. Abstract H-1076.
70%70%
64%64%
37%37%32%32%
ATV (ATV (nn=404)=404)
EFV (EFV (nn=401)=401)
WeekWeek
<400 c/mL<400 c/mL
<50 c/mL<50 c/mL
00
2020
4040
6060
8080
100100
B/LB/L 44 88 1212 1616 2424 3232 4040 4848
![Page 63: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/63.jpg)
• Muestras duplicadas fueron evaluadas después de ser colectadas en tubos con PPT o EDTA
• 584 sujetos (300 en ATV, 284 en EFV) fueron evaluados
– 88% de los 661 tratados por 48 semanas
– 73% de todos los 805 pacientes tratados en el estudio
ATVATV
EFVEFV
EDTAEDTA
93% 93%
96%96%
PPTPPT
83%83%
85% 85%
EDTAEDTA
86%86%
93%93%
PPTPPT
53%53%
57%57%
LOQ <400 copias/mLLOQ <400 copias/mL LOQ <50 copias/mLLOQ <50 copias/mL
Efecto de usar PPT vs EDTA en los tubos usados para medir CV
![Page 64: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/64.jpg)
BMS-034: ATV vs EFV
Reasons for no results include f/u RNA <LOQ , isolates nontypeable, sample unavailable
ATZ vs. EFV: Resistencia Viral
ATV N=404
EFV N=401
HIV RNA > 400 Week 24 or beyond 69 (17%) 69 (17%) Genotypeable 25 20 Genotype mutations
I50L (ATV) 3 (12%) 0 I50I/L (ATV) 1 (4%) 0 K103N (EFV) 1 (4%) 13 (65%) M184V (3TC) 14 (56%) 12 (60%) 41,70,210,215 (ZDV) 4 (16%) 6 (30%)
![Page 65: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/65.jpg)
Atazanavir en Pacientes Experimentados
• Perfil de Resistencia In vitro muestra moderada actividad contra cepas resistentes a IPs
• Niveles de la droga aumentan significativamente con el uso de RTV– La hiperbilirubinemia no empeora
• ATZ/r parece ser similar a LPV/r en pacientes con experiencia moderada a IPs
– ATZ/SQV menor efectivo• Refuerzo con RTV podría permitir su uso con NNITR
![Page 66: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/66.jpg)
Atazanavir: ¿Cómo afectará la estrategia?
• En pacientes naïve– Uso depende de como se interprete la comparación con
efavirenz– Primera línea en pacientes con alteraciones en los lípidos,
además de su conveniencia y patrón de resistencia
• En pacientes Experimentados– NO hay datos en pacientes que no han usado IPs antes – Podría combinarse con RTV
• Sin mayor empeoramiento en la bilirubina
– Simplicidad de administración va a favorecer su uso• Vigilar interacciones
![Page 67: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/67.jpg)
GW433908908 o fos-Amprenavir
LEXIVA: Tableta de 700mg
Dosis 1400 mg BID
O 1400mg + RTV 200 QD
![Page 68: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/68.jpg)
908 en Pacientes Naive
• Superior a NFV cuando se combinó con 3TC/ABC en un estudio abierto– 2 píldoras dos veces al día– Efecto sobre los lípidos más favorable
• Similar a NFV cuando se dio QD con RTV– 4 píldoras una vez al día– Se pierde beneficio sobre los lípidos– Ventajas a nivel de resistencia substanciales
• Terapia relativamente conveniente– Pobremente tolerado cuando se usa con ZDV
• Experiencia limitada con otros ITRN que no son de GSK
![Page 69: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/69.jpg)
Resistencia Emergente durante el Tto: 908/r vs. Nelfinavir
908/r N=322
NFV N=327
Fisher’s
Exact T.
Virus Resistentes 32 54
Mutaciones Primarias o Secundarias
0
(0%)
30/54
(56%)
<0.001
Mutaciones en la TR 3/32
(9%)
31/54
(57%)
<0.001
![Page 70: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/70.jpg)
908 en Pacientes Experimentados
• Perfil de Conveniencia y Resistencia atravtivos
• Comparación con LPV/r no inferior – Datos a las 48 semanas – Proporción < 400 y < 50 bastante similar (dosis BID)
• Interacciones con otros IP a pesar de coadministración con RTV
![Page 71: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/71.jpg)
908: ¿Cómo afectará la estrategia?
• En Pacientes naïve– Sin RTV – Lípidos y conveniencia
• ¿Qué ventajas sobre ATZ?
– Con RTV – resistencia y potencia• ¿Qué ventajas sobre LPV/r?
• En Pacientes Experimentados– No datos en pacientes naïve a IP pero si ARV (3TC)
experimentados– Perfil de Resistencia complementa ATZ – Simplicidad va a favorecer experimentación
• Cuidado con las interacciones PK• ¿Pueden vencerse las interacciones si se agrega RTV?
![Page 72: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/72.jpg)
Tipranavir
• Activo contra virus resistente a otros IPs• RTV aumenta concentraciones de Tipranavir• Disponible como cápsulas de 250 mg
– Combinación de 500 mg /200 mg RTV bid
• Patrón de Resistencia único• Inductor del P-450• Efectos adversos: Síntomas GI• Sería útil en pacientes con múltiple resistencia a
IPs
![Page 73: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/73.jpg)
Nuevos Agentes contra el VIHNuevas Clases
• ¿Qué se necesita?
¡Más Agentes!
![Page 74: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/74.jpg)
Inhibidores de Entrada• Posibles Ventajas
– Actuan temprano en el ciclo viral• Prevención o post-exposición
– Ausencia de Resistencia Cruzada con otras clases de drogas
– Diferentes Blancos celulares potenciales
– ¿Ausencia de interacciones parmacokineticas?
• Posibles Desventajas– Blancos (como el gp120) son altamente variables
– Blancos celulares – mecanismos de toxicidad
– Modo de administración
![Page 75: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/75.jpg)
![Page 76: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/76.jpg)
T-20 o enfuvirtide
![Page 77: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/77.jpg)
Enfuvirtide (T20)
• T20 • Dosis: 90mg SC bid• Activo contra todas las cepas resistentes
– Se ha descrito resistencia• Mutación en gp41• El rebote en CV implica Resistencia
• Opción para terapia de rescate• Muy Costoso (20,000 $ al año)• Efectos Adversos
– Nodulos Subcutaneos, eosinifilia
![Page 78: Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO](https://reader034.vdocumento.com/reader034/viewer/2022051616/5535529c55034609128b4697/html5/thumbnails/78.jpg)
Estudios con Enfuvirtide
• 2 Estudios en terapia de Rescate– USA-Brazil y Europa-Australia (TORO 1 y 2)– Pacientes con resistencia a agentes en cada
clase• Uso promedio de 12 agentes durante 7 años
• Regimen Optimizado (3 a 5 drogas) + T-20– 661 pacientes T-20 + regimen optimizado– 334 con regimen optimizado
Lalezari et al. Lazzarin et al. NEJM 2003; 29 Mayo
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Estudios con Enfuvirtide
• A las 24 semanas– Disminucion promedio en
CV• 1.4-1.7 log con
Enfuvirtide versus 0.6-0.8 log
– Porcentaje de Pacientes con CV<50 copias
• Mayor en el grupo de Enfuvirtide
– Mayor incremento en CD4 en Grupo de Enfuvirtide
Lalezari et al. 348 (22): 2175, Figure 2 May 29, 2003
Lazzarin et al. 348 (22): 2186, Figure 2 May 29, 2003
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Inhibidores de Integrasa • Altamente activos in vitro
• Activos en Macacos infectados con SHIV 89.6
– El RNA fue indetectable en 4 de 6 monos infectados
• Aparición de Resistencia con la mutación N155H
• Virus no crecieron in vitro
– Se preservo el conteo de CD4
• Buena biodisponibilidad oral en animales
• Estable en hepatocitos humanos
• Estudios de Fase 1 y 2 en progreso
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Indicaciones para el Inicio de la Terapia Antiretroviral en el paciente con VIH crónicamente infectado Marzo 23, 2004
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El Futuro de la Terapia Antiretroviral
• Aumentar la Potencia– META: Supresión completa de la Replicación
• Limitar la aparición de Resistencia
• ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares?
– Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada
• Vencer la Resistencia
• Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad
• Reducir la Toxicidad
• Explotar nuevos blancos de acción