profrmacos20112
TRANSCRIPT
PROFÁRMACOS
Dra. Liliana M. Finkielsztein
Química Medicinal 2011
Consecuencias de los procesos metabólicos
Desactivación
NH
NH
O
O O
CH2CH3
NH
NH
O
O O
CH2CH3
OH
Fenobarbital (inactivo)
O
NH2
O
NOH
NH2
O
NOH
+
Procaína (inactivo)
Es frecuente en fármacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su acción.
Bioactivación
O
NH
O
NH
OOH
Fenacetina Paracetamol
N
NCH3
CH3
N
NH
CH3
Imipramina Desipramina
Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad terapéutica del fármaco
Cambio de actividad
N
NH
NH
O
N
NH
NH2
O
Iproniazida(antidepresivo)
Isoniazida(tuberculostático)
Toxicidad
La formación de epóxidos intermedios en los procesos de hidroxilación aromática y la oxidación de alquenos puede ser causa de toxicidad.Se trata de especies muy reactivas químicamente capaces de unirse covalentemente a macromoléculas endógenas, produciéndose efectos a largo plazo (carcinogénesis y teratogénesis).
Toxicidad de paracetamol
N
OOH
OH
O
N
O
NH
OOH
- H2O
NAPQI
PROFÁRMACOS
El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el logro de una buena actividad biológica, sino también la superación de una serie de problemas (relacionados con la formulación, administración o la farmacocinética) que podrían obstaculizar la utilidad práctica de un compuesto.
PROFÁRMACO
Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por un proceso químico o enzimático, para que se manifieste su efecto.Se denominan también fármacos biorreversibles o latentes.
Profármacos con un grupo transportador
Se los puede clasificar en dos grupos:
Resultan de la unión de un grupo transportador a la molécula activa
F + G F-G
F + G
reacciónquímica
SIN ACTIVIDAD
proceso de hidrólisisen el organismoF: fármaco (activo)
G: grupo transportador
tBuCOO
tBuCOONHCH3
OHOH
OHNHCH3
OH
hidrólisis
Dipivaloiladrenalina (Dipivefrina)
Adrenalina
Especie activa
Bioprecursores
Provienen de la modificación química del principio activo. El compuesto resultante (con estructura química diferente) es transformado metabólicamente, en general por procesos no hidrolíticos, para producir el fármaco activo.
Cl
NH
NH
NH NH
NH Cl
NH
NH
NH NH
NH
OH
Cl
N NH
NH
NH
NHCl
N N
N NH2
NH2
oxidaciónmetabólica
-H2O
Cloroguanida
Cicloguanilo
Especie activa
Profármaco ideal
1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente
2- La unión debe escindirse in vivo
3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo)
2- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones metabólicas y que su eliminación
3- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser tóxicos ni dar lugar a metabolitos tóxicos.
(En especial para carriers)
Procedimientos para la preparación de profármacos
Profármacos de ácidos carboxílicos
- Ésteres
- Aciloximetil ésteres
F
O
O
O
O
R
F
O
O
OH
F
O
OH
hidrólisis enzimática rápida
-HCOHno enzimático
aciloximetil éster
hidroximetil éster
- Carbonatos cíclicos
F
O
O
O O
O
R
F
O
OH
O
RCH2
O
O
OH
CH3
O O
RH2O
+
-CO2
Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles
O
OH
F O
R
O
F OH FO
O
O
R
FEsterasa
aciloximetil éter Fármaco activoalcoholes, fenoles
Éster
Esterasa
-HCOH
- Ésteres o Tioésteres
- Aciloximetil éteres o tioéteres
- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)
F SHF S
S R
Fármaco activo tioles, tiofenoles
reductasa
G-SH G-S-S-G
- Carbamatos (para fenoles)
F
O NHR
OF
OHF
O
O
N
N
Esterasa hidrólisisno enzimática
Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos NH ácidos
- Bases de Mannich
F
O
NH
N R
R
F
O
NH
CH2
NR
R
F
O
NH2
OH NR
R
NHR
R
-
+
+
H+
OH-
HCOH + Base de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)
- Aciloximetil derivados
N
O
O
O
O
R
N
O
O
OH N
O
O
NH
O
O
Esterasa no enzimática - H+
(Fármacos con grupos NH ácidos)
Profármacos de aminas
F NH2
F NH
OAr
O
F NH
NH2
O
R
F N
CH3
CO2EtF N
H
O
CH3
OEt
F NH
NH
R
O
F NH
O
O O R
O
Carbamato
Esterasa-CO2
N-aciloxi metil carbamato
Esterasa-HCOH-CO2
Base de Mannich
noenzimática
Enamina de un compuesto -dicarbonílico
hidrólisis no enzimática
amida
peptidasa
Profármacos de aldehídos y cetonas
FO
CH2
O
R
FOH
CH2
FO
CH3
H2O
RCO2H
Enol éster
-Ésteres de enol
- Oxazolidinas y Tiazolidinas
- Carboximetiloximas
R1
R2N
R
zN
R1
R2 R
ZH
NH
R
ZH
O
R1
R2
N
R1
R2
O
O
O
OHH
H+
+ H2O
Z = O oxazolidinaZ = S tiazolidina
Carboximetiloxima
Profármacos – Resolución de problemas
Fármaco
Formulación farmacéutica
y administración
Regulación del paso a través
de membranas
Distribución selectiva
Modulación del
metabolismo
Manipulación orientada a resolver problemas de formulación farmacéutica y administración
Incremento de la hidrosolubilidad
a- Introducción de grupos hidrófilos
Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, es decir grupos ácidos o básicos
-fosfatos:
Se hidrolizan in vivo por acción de fosfatasas
Son estables in vitro
O
OH
O
OH
O
OH
O
O
O
O-Na+
O
PrednisolonaHemisuccinato
F O
O
-OF OH O
O
O
CO2HHO2C+H2O
-hemisuccinatos
Son poco estables in vitro
b-formación de sales de grupos amino
N
H
X-
+
O
O
F
OHFEsterasa
OF N+
O
R
RR
nF OH
Esterasa
c- Disminución de la estabilidad cristalina
NH NH
O
O
NH
NH
O
O
N
NH
O
NN
O
RO
N
NH
O
NN
O
ON
Et
Et
Aciloximetil derivados del alopurinol
Mejora de las características organolépticas
NHCOCHCl2
OH
OH
O2NNHCOCHCl2
O
OH
O2N
(CH2)14CH3
O
cloranfenicol palmitato de cloranfenicol
Resuelven problemas de administración
Incremento de la estabilidad in vitro
HO
COOH
HO
CH3
O
Dinopostrona (PG E2)
OO
HO
COOH
HO
CH3
HO
HO
CH3
O
O
O R
O
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al transporte
OH
OHNH2
CO2H OH
OHNH2
CO2H OH
OHNH2
CO2L-dopa
L-dopa dopamina
BHE
transporteactivo
a- Transporte activo
b- Difusión pasiva
Córnea
Difusiónpasiva
Esterasa
N
S
O
NH
OO
O
NH3+
C6H5
Ampicilina
PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3
BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3
CH3
Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad
Mejor absorción oral
N
S
O
HN
OOR
O
NH2
C6H5
c- Acción dépot
N
S
O
NH
OO
O
C6H5
2
C6H5 NN C6H5
H2
H2
++
Bencilpenicilina benzatínica
Se asegura la acción sostenida del fármaco.Se logra limitando la etapa de disolución desde su lugar de administración.
- Mediante la formación de sales con contraiones muy lipófilos.
O
OH
O
O
O
(CH2)14CH3
Testosteronaforma de depósito de la testosterona
- Por aumento de la lipofilia
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución
Bioactivación selectiva
Reducciónmetabólica
Nutrientes celulares como grupos transportadores
R
NH2HO2C
NH
NH
O
O
R
OR
O
OH
N
Cl
Cl
Melfalán Uracilmostaza Estramustina
R =
Retención en el sitio de acción
O
O
OHOHOH
NH
SEtO2C
N
SEtO2C
N
SEtO2C
S
H+
H+
proteinas de la pielhidrocortisona
hidrólisis lenta
La activación transcurre a través de especies intermedias capaces de formar enlaces covalentes con biomoléculas presentes en el lugar de acción
Espirotiazolidina
Retardo metabólico
-Compuestos de acción demasiado breve
-Fármacos que experimentan el efecto de “primer paso”
Se logra mediante la obtención de análogos en los que el grupo vulnerable esté protegido a través de efectos estéricos o electrónicos.
CH3 O
O
NCH3
CH3
CH3
+
NH2 O
O
NCH3
CH3
CH3
+
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al metabolismo
- Grupos vulnerables a la hidrólisis
(CH3)3N
(CH3)3N O
O
O
O
(CH3)3N
(CH3)3N
+
+
+
+
Decametonio SuccinilcolinaAnálogo blando
Aumento de la facilidad metabólica
FÁRMACOS DUROSSon resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la toxicidad y, además simplifican la farmacocinética y la posología.
FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y controlada.
El concepto de fármaco blando se contrapone con el de profármaco
PROFÁRMACOS MIXTOS
Se han diseñado profármacos a los cuales se ha incorporado un fragmento que actúa simultáneamente como modulador y bioprecursor
FO
N
CH3
O
FO
N
CH3
O
FO
O
N
CH3
FOH
+
hidrólisis
oxidación
BHE
N
CH3
O
NH
OCOtBu
OCOtBu
N
CH3
O
O N
NHO
O
La dopamina y la fenitoína son dos ejemplos de fármacos sobre los que se ha aplicado este tipo de modificación
Profármacos con grupo
transportador
Bioprecursores
Constitución Principio activo+
Grupo transportador
No posee fragmento adicional.
Es biotransformabl
e
Bioactivación Hidrólisis(químico o enzimático)
Procesos redox (Fase I)
Lipofilia Muy modificada Poco modificada
Resumen
