Profilaxis de vacunas y medios de diagnóstico de la hepatitis viral en Rusia

K.Kyuregyan, M.Mikhailov

ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им.М.П.Чумакова»

Managua, November 26-28, 2014

I Russia-Nicaragua Symposium “Actual issues in diagnostic and vaccine prophylaxis of

infectious diseases”

Alto nivel de heterogeneidad de los virus de la hepatitis.

Las nuevas pruebas de diagnóstico y vacunas.Nuevos conocimientos sobre la biología de los virus de la hepatitis.

Los cambios sociales, económicos y epidemiológicos en el país y en el mundo.

Los Cambios Sociales, Económicos y epidemiológicos en El País y en El Mundo.

Van Herck & Van Damme, Expert Rev Vaccines 2005; 4: 459–71.WHO, Hepatitis A, WHO/CDS/CSR/EDC/2000.7

Hepatitis A: changing epidemiology

Las mejoras en la

condiciones sanitarias

Disminución de la VHAla circulación en los niños

Aumento del número

de susceptibles

adolescentes y adultos

Aumento de

adultos no inmunes

Aumento del númerode sintomático

casos de hepatitis A

Hepatitis A incidencia en Rusia en 1991-2013

165,5

11,2

110,1109,9

123,5

87,4

50,4

34 30,2

57,3

79,4

46,9

28,3 30 30,2

15,710,3 8,1 7,3 6,3 4,3 5,5 5,7

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04 05 06 07 08 09 2010 11 12 13

годы

0/00

00 2

32

3

45

Hepatitis A outbreaks

Carla Vizzotti

Ministerio de Salud de la Nacion.Argentina

Meeting of the Strategic Advisory Groupof Experts on Immunization (SAGE)

10-12 April 2012CCV/CICG, Geneva

Monitoring the impact of a single doseHepatatis A vaccine administration in Argentina

Hepatitis A incidencia antes y después de la vacunación de dosis única de los niños a la edad de 1 año en la Argentina

(2000-2011)

C. Vizzotti, 2012

Tyva Republic

República de Tyva está situado en sur de Siberia.Distancia a Moscú: 4 668 км Territorio - 170500 км2 2

Population (as for 1.01.2014 г.) - 311 761

Los datos de estado de sistema de vigilancia (Rospotrebnadzor)

La incidencia de la hepatitis A en niños en 2001-2013 (Casos por cada 100.000 habitantes niños)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РЕСПУБЛИКИ ТЫВА

П Р И К А З « 18 » июля 2012 г. №

____/___г. КызылО массовой иммунизации детей, подростков против вирусного гепатита АВ Республику Тыва при содействии ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных

энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН в рамках научно-практического сотрудничества с Министерством здравоохранения и социального развития Республики Тыва и Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Республике Тыва по вопросам профилактики вирусных гепатитов и клещевых вирусных энцефалитов направлена вакцина против вирусного гепатита А «Хаврикс» в количестве 39611 доз компанией ЗАО «Глаксо Смит Кляйн Трейдинг» на безвозмездной основе для иммунизации детей Республики Тыва в возрасте 3-8 лет.

Вакцина поступила 19.07.2012 г. в отделение вакцинопрофилактики Республиканского Центра СПИД.

В целях успешной организации на территории Республики Тыва массовой иммунизации детского населения против гепатита А

Incidencia de А hepatitis (por 1000 000) en la República de Tyva antes (2012) y después (2013-2014) vacunación con una dosis única

en niños a la edad de 3-8 años

97,4

3,7 1,6

242,6

6,4 0,90

50

100

150

200

250

300

2012 2013 01 - 10.2014

0/00

00

Всего

Дети > 14 лет

Por 12.2012 87% de los niños de 3-8 años fueron vacunados (alrededor de 40 000 niños).

Después de la vacunación de la hepatitis A se inicia incidencia disminuyó 26 veces (en 2013) y 61 veces (en 2014) en la población total; en niños: 38 veces (en 2013) y 270 veces en 2014.

Durante 01.-10.2014 total de 5 casos fueron registrados: 2 casos importados y 3 casos en adultos no vacunados

La introducción de la vacunación masiva de dosis única en zonas con hepatitis intermedio A endemicidad reducirá los costes económicos a corto plazo de la asistencia sanitaria y el uso más eficiente de los recursos presupuestarios mediante la protección de la población vacunada durante varios años, y terminado el ciclo de vacunación con la uso de una dosis de refuerzo proporcionará a largo plazo (en varias décadas) inmunidad en vacunado.

Necesitamos continuar el seguimiento a largo plazo de la situación epidemiológica en la Argentina, así como para acumular una experiencia similar en otras regiones del mundo con hepatitis transición A.

World population7 billion.

2 mil millones tienen marcadores de infección actual o pasada por VHB

300-400 mln. – chronic HBV infection

25% tiene riesgo de muerte porcirrosis o HCC

WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov

La prevalencia de infección por el VHB y sus consecuencias

Vacunas recombinantes contra la hepatitis B

• antígeno protector - HBsAg

• Gen HBV codificar el antígeno de superficie de protección se inserta en el genoma de levadura

HBsAgГен, кодирующий HBs Ag

Вирус гепатита ВУчасток ДНК вируса, кодирующий HBs Ag,

Ген, кодирующий HBs Ag,

встроен в ДНК дрожжевой

клетки

Ферментация дрожжевых клеток

Экстракция иочистка HBsAg

Формулированиевакцины

• La vacunación contra la hepatitis B está incluida en el Calendario Nacional de Vacunación en diciembre de 1997 (vacunación del recién nacido)

• Proyecto nacional «Salud» - la vacunación de adolescentes y adultos

• La proporción de individuos susceptibles a VHB en la población total sigue siendo alta

Incidencia de la hepatitis B aguda en Rusia en 1994-2012 (casos por cada 100 000)

25,1

32,135,836,635,7

43,342,2

34,9

19,78

13,110,4

6,995,264,04 2,7 2,221,711,42

8,56

05

101520253035404550

годы

пок

азат

ели

заб

олев

аем

ости

гепатит В

La incidencia de la hepatitis B aguda y crónica en Rusia

6,99

14,01

5,26

14

4,04

14,19

2,7

14,39

2,2

13,27

1,71

12,95

1,42

12,6

0

2

4

6

8

10

12

14

16

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

острый гепатит B

хронический гепатит B

Пок

азат

ель

на

100

000

нас

елен

ия

La prevalencia de HBsAg en diferentes grupos de edad en 6 regiones de Rusia

Evaluación del impacto de la vacunación masiva contra la hepatitis B en Rusia

• Modelo matemático flexible para evaluar la morbilidad y la mortalidad asociada con el VHB;

• Historia natural y los resultados de la infección por VHB;• La prevalencia de marcadores de hepatitis B en grupos

discretos (mujeres en edad fértil, niños menores de cinco años de edad y adultos de treinta años de edad y mayores).

Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, et al. A mathematical model to estimate global Hepatitis B disease burden and vaccination

impact. Int J Epidemiol 2005;34: 1329-39.

Estimación del número de casos de infección por el VHB y muertes asociadas, sus resultados en función realizaron y no realizaron la vacunación

•  

Without vaccination

With vaccination Prevented Decrease, %

HBV infection, Total number of cases 212 075 - 405 438 20 711 - 40 493 191 364 - 364 945 90%

Cases of acute HBV infection 28 875 - 59 083 2 816 - 5 770 26 059 - 53 313 90%

Cases of chronic HBV infection 54 766 - 109 836 5 370 - 11 575 49 395 - 98 261 89 - 90%

HBV associated mortality:        

Acute hepatitis B 121 - 247 12 - 24 109 - 223 90%

Cirrhosis 4 223 - 8 411 414 - 886 3 809 - 7 524 89 - 90%

HCC 1 894 - 5 030 186 - 530 1 708 - 4 500 89 - 90%

Total number of deaths 6 238 - 13 688 612 - 1 441 5 626 - 12 247 89 - 90%

La dependencia de la incidencia de la hepatitis crónica B y hepatitis B-mortalidad en la tasa de cobertura "dosis de nacimiento"

Lack of proofreading activity of HBV polymerase

Frequency of synonymous substitutions in HBV genome: 2.1 х 10-5/ site/ year

Mutations in HBsAg: immune escape

Evolución de los métodos de detección de HBsAg

Generation Method Relative sensitivity

Particles per ml serum

Sensitivity, ng/ml

First AGID 1 1,0 х 1011 2000

Second CIE 5 2,0 х 1010 400

Reopheresis 5 2,0 х 1010 400

CFT 10 1,0 х 1010 200

RPHR 100 1,0 х 109 20

Express methods 100 1,0 х 109 20

Third RIA 40 000 0,5 х 106 0,05

ELISA 200 000 0,1 х 106 0,01

La infección oculta por VHB

• HBsAg -• Anti-HBc +/-• Anti-HBs +/-• HBV DNA +

HIV 1 : 2 000 000 donations

NAT

HCV 1 : 2 000 000 donations

NAT

HBV 1 : 205 000 donations

HBsAg /anti-HBc

1: 300 000 donations

NAT

Riesgos residuales de infección Postransfusion

Diagnostic problem: Occult HBV infection (HBV DNA+, HBsAg-)

• Viral surface protein (HBsAg) – main serological marker of infection

Immunohistochemical staining: HBsAg in hepatocytes

Immunocytochemical staining monoclonal-HBs, conjugate – protein A with colloidal gold (15 nm)

La prevalencia de la infección por VHB oculta

Years of study

HBsAg ELISA test sensitivity

Обследованные контингенты

N Prevalence of occult HBV, %

2004 0,1 ng/ml Non-HBV chronic hepatitis

59 52,5%

Blood donors 3232 0,31% Healthcare workers 532 0,56%

2007 0,01 ng/ml

IDU 837 1,67% Healthy population of endemic region

542 0,42 %

Hepatitis C patients 200 0

2009-2010

0,01 ng/ml + mutant HBsAg

Non-HBV chronic hepatitis

50 2%

Группа №

образца

Аминокислотные

замены в S-гене

Аминокислотные

замены в «а»-

детерминанте

(аа 124-148)

Вирусная

нагрузка HBV

(VERSANT HBV

DNA 3.0)

122 - - < 2000

853 T118A* - < 2000 782 - - < 2000 2 T118V - < 2000 4 T118V - < 2000 5 T118V - < 2000

Первичные

доноры крови

6 T118V - < 2000 1 T118V - < 2000 286 L22E - < 2000

Медицинские

работники 516 - - < 2000 6491 - - < 2000 731 L13S, K24E, Q56S - < 2000 805 L13S, K24E - < 2000 43 - - < 2000 85 - - < 2000 93 T118V - < 2000 98 - - < 2000 113 T118A* - < 2000 25 - - < 2000 20 - - < 2000 350 - - < 2000

2 T57I, T118V - < 2000

Внутривенные

наркоманы

3 T118A*, W172L V128A 3,5 x 104

* - мутация, описанная Carman W.F. как вариант HBV, «избегающий» воздействия анти-ВГВ иммуноглобулинами (Carman W.F., 1997)

HEPATITIS DELTA VIRUS (HDV)

La prevalencia de infección por VHD

Número total de pacientes registrados con hepatitis viral : 2685 :

La hepatitis crónica В+D - 696cirrosis В+D - 116

AJ583872.dFr-55(Cameroon)AJ583873.dFr-56(Cameroon)AJ583878.dFr-70(Egypt)AF008375.EgyptAJ583874.dFr-59(Egypt)M84917.LebanonAJ583879.dFr-71 (Central African RebubliсAJ583881.dFr-74(Democratic Republic of Congo)AJ583867.dFr-4(Ghana)U81989.EthiopiaAF008347.Turkish-01AF008309.Albania-02AF008320.Greek-19AF008333.ArchangelosAF008319.RomaniaAJ309878.Ya-724Tyva.20Tyva.93M58629.NauruAJ309871.Yakut(Ya)-8AJ309873.Ya-30X77627.ChinaM92448.TaiwanTyva.81U81988.SomaliaAJ309876.Ya-51AF008374.RussiaAJ309872.Ya-12AJ583876.dFr-65(Romania)Tyva.25AJ583875.dFr-65(Romania)Tyva.84Tyva.107Tyva.68Tyva.47Tyva.109Tyva.7Tyva.40Tyva.53Tyva.90Tyva.29Tyva.71Tyva.30Tyva.36Tyva.46Tyva.58AF008371.US-23AJ583869.dFr-46(France)AF008372.French-02D01075.US-1AF008420.Italy-35AF008373.AfghanistanX85253.CagliariX04451.Italy-A20AF309420.MiyakoAB015444.Ok3-25AB015443.Ok2-05AB015445.Ok4-15AB015446.Ok5-01AB015447.Ok6-21AB015442.Okinawa (Ok) 1-18AF018077.Taiwan-TW-2bAJ309868.Ya-13AJ309879.Yakut-26AJ309869.Ya-29AJ309877.Ya-704AJ309880.Yakut-62AJ309875.Ya-63AJ309874.Ya-245X60193.Japan-SU19598.Taiwan-3AF104264.TW2476AJ583871.dFr-48(Cameroon)AJ583887.dFr-2020(Ivory Coast)AJ583884.dFr-1594(Angola)AJ583868.dFr-45(Cameroon)AJ583888.dFr-2066(Cameroon)AJ583885.dFr-1843(Gabon)AJ583882.dFr-644(Congo)AJ583889.dFr-2204(Ivory Coast)AJ583890.dFr-2301(Ivory Coast)AJ583886.dFr-1953(Cameroon)AJ583880.dFr-73(Ivory Coast)AJ583877.dFr-69(Ghambia)AJ583883.dFr-910(Mali)AJ583870.dFr-47(Guinea)AJ583891.dFr-2317(Guinea)L22061.ColombiaAB037949.VnzD8624AB037948.VnzD8349AB037947.VnzD8375L22063.Peru-1L22064.Peru-2

100

91

99

99

99

82

75

74

92

97

99

96

96

98

99

76

75

99

8694

8172

83

84

100 70

0.000.050.100.15

AJ583872.dFr-55(Cameroon)AJ583873.dFr-56(Cameroon)AJ583878.dFr-70(Egypt)AF008375.EgyptAJ583874.dFr-59(Egypt)M84917.LebanonAJ583879.dFr-71 (Central African RebubliсAJ583881.dFr-74(Democratic Republic of Congo)AJ583867.dFr-4(Ghana)U81989.EthiopiaAF008347.Turkish-01AF008309.Albania-02AF008320.Greek-19AF008333.ArchangelosAF008319.RomaniaAJ309878.Ya-724Tyva.20Tyva.93M58629.NauruAJ309871.Yakut(Ya)-8AJ309873.Ya-30X77627.ChinaM92448.TaiwanTyva.81U81988.SomaliaAJ309876.Ya-51AF008374.RussiaAJ309872.Ya-12AJ583876.dFr-65(Romania)Tyva.25AJ583875.dFr-65(Romania)Tyva.84Tyva.107Tyva.68Tyva.47Tyva.109Tyva.7Tyva.40Tyva.53Tyva.90Tyva.29Tyva.71Tyva.30Tyva.36Tyva.46Tyva.58AF008371.US-23AJ583869.dFr-46(France)AF008372.French-02D01075.US-1AF008420.Italy-35AF008373.AfghanistanX85253.CagliariX04451.Italy-A20AF309420.MiyakoAB015444.Ok3-25AB015443.Ok2-05AB015445.Ok4-15AB015446.Ok5-01AB015447.Ok6-21AB015442.Okinawa (Ok) 1-18AF018077.Taiwan-TW-2bAJ309868.Ya-13AJ309879.Yakut-26AJ309869.Ya-29AJ309877.Ya-704AJ309880.Yakut-62AJ309875.Ya-63AJ309874.Ya-245X60193.Japan-SU19598.Taiwan-3AF104264.TW2476

AJ583872.dFr-55(Cameroon)AJ583873.dFr-56(Cameroon)AJ583878.dFr-70(Egypt)AF008375.EgyptAJ583874.dFr-59(Egypt)M84917.LebanonAJ583879.dFr-71 (Central African RebubliсAJ583881.dFr-74(Democratic Republic of Congo)AJ583867.dFr-4(Ghana)U81989.EthiopiaAF008347.Turkish-01AF008309.Albania-02AF008320.Greek-19AF008333.ArchangelosAF008319.RomaniaAJ309878.Ya-724Tyva.20Tyva.93M58629.NauruAJ309871.Yakut(Ya)-8AJ309873.Ya-30X77627.ChinaM92448.TaiwanTyva.81U81988.SomaliaAJ309876.Ya-51AF008374.RussiaAJ309872.Ya-12AJ583876.dFr-65(Romania)Tyva.25AJ583875.dFr-65(Romania)Tyva.84Tyva.107Tyva.68Tyva.47Tyva.109Tyva.7Tyva.40Tyva.53Tyva.90Tyva.29Tyva.71Tyva.30Tyva.36Tyva.46Tyva.58AF008371.US-23AJ583869.dFr-46(France)AF008372.French-02D01075.US-1AF008420.Italy-35AF008373.AfghanistanX85253.CagliariX04451.Italy-A20AF309420.MiyakoAB015444.Ok3-25AB015443.Ok2-05AB015445.Ok4-15AB015446.Ok5-01AB015447.Ok6-21AB015442.Okinawa (Ok) 1-18AF018077.Taiwan-TW-2bAJ309868.Ya-13AJ309879.Yakut-26AJ309869.Ya-29AJ309877.Ya-704AJ309880.Yakut-62AJ309875.Ya-63AJ309874.Ya-245X60193.Japan-SU19598.Taiwan-3AF104264.TW2476AJ583871.dFr-48(Cameroon)AJ583887.dFr-2020(Ivory Coast)AJ583884.dFr-1594(Angola)AJ583868.dFr-45(Cameroon)AJ583888.dFr-2066(Cameroon)AJ583885.dFr-1843(Gabon)AJ583882.dFr-644(Congo)AJ583889.dFr-2204(Ivory Coast)AJ583890.dFr-2301(Ivory Coast)AJ583886.dFr-1953(Cameroon)AJ583880.dFr-73(Ivory Coast)AJ583877.dFr-69(Ghambia)AJ583883.dFr-910(Mali)AJ583870.dFr-47(Guinea)AJ583891.dFr-2317(Guinea)L22061.ColombiaAB037949.VnzD8624AB037948.VnzD8349AB037947.VnzD8375L22063.Peru-1L22064.Peru-2

100

91

99

99

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74

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96

96

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99

76

75

99

8694

8172

83

84

100 70

0.000.050.100.15

I генотип ВГDТЫВА

población total(para el año 2012.) - 307 000 personas

II генотип ВГD

III генотип ВГD

Prevalencia de marcadores HDV en población sana de la república de Tyva, % (N=1086)

Age, years N Anti-HDVn %

HDV RNAn %

< 1 97 0 0 0 0

1-4 109 0 0 0 0

5-9 113 0 0 0 0

10-14 107 2 1,9 0 1,9

15-19 105 4 3,8 4 1,9

20-29 102 4 3,9 3 2,9

30-39 103 5 4,9 3 2,3

40-49 112 6 5,4 1 0,7

50-59 115 2 1,7 1 0,8

> 60 123 4 3,3 2 1,6

Total 1086 27 2,5 14 1,3

Dr. Mikhail Balayan

Agosto 12, 1981 - extractos combinados de infección oral que contienen muestras de heces de 9 pacientes con el segundo episodio de hepatitis

Family Hepeviridae

Genome + RNA

Virion 30-34 nm

RNA length 7.2 kb

Stability Low

Infectious virus titer in feces

104 – 107

Hepatitis E virus

Russian Federation, 2013 92 cases 0,06/ 100 000

Belgorod region, 2013 33 cases 2,15/ 100 000

Anti-HEV IgG prevalence in6 regions of Russia (n=6000)

7,54,9

2,6 2,1

5,3

2,24,1

02468

% а

нти-

ВГЕ

1 2 3 4 5 6 7

возрастная структура анти-ВГЕ IgG

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5 6 7

регионы

an

ti-

HE

V, %

до 19 лет

20 - 59 лет

> 60 лет

• 1 – Moscow region• 2 – Rostov region• 3 – Sverdlovsk region• 4 – Yakutiya• 5 – Tyva• 6 – Khabarovsk region• 7 – median for 6 regions

Данные ИПВЭ им М.П. Чумакова РАМН, 2010

R.H. Purcell, S.U. Emerson Hepatitis E: An emerging awareness of an old disease // J. Hepatol. 2008 48(3):494-503

3

Hepatitis E - zoonoses

Т

Tres pruebas de que la hepatitis E - zoonosis:1. Prevalencia HEV en los animales;2. Los niveles elevados de detección de anticuerpos anti - VHE entre trabajadores de granjas de cerdos;3. Los casos confirmados de transmisión del VHE de animales a humanos.

4173ekat.1 4357ekat.3 4172ekat.1 4352ekat.3 4178ekat.1 4198ekat.2 4199ekat.2 4156ekat.1 4191ekat.1 4410sar.1 4591sar.3 4196ekat.2 4194ekat.2 5512arch.3 5525arch.3 5435arch.3 5320arch.1 5353arch.2 5376arch.2 5354arch.2 5374arch.2 4192ekat.2 4131ekat.1 4313ekat.3 AF455784 H.3g 4952khab.3 AF336296 3f AY323506 3f AF332620 3f AY032758 3f AY032757 3f AY362357 H.3e AF503512 3e AB094231 3e AB073911 3e 4835khab.1 4892khab.1 5107kalin.1 5151kalin.2 5109kalin.1 5130kalin.2 3990vlad 3950vlad 3951vlad 3968vlad 3974vlad 3973vlad 3948vlad AB105903 S.3a AP003430 H.3b AF296167 H.3d AY115488 S.3j 4586sar.2 4631sar.3 4610sar.3 4677sar.3 4539sar.2 4863khab.1 4502sar.2 4579sar.2 FJ998010 3i FJ998012 3i AF336293 3c AF336290 S.3c AF336298 3c AF336297 3c AB097811 Japan HEV type IV M74506 HEV2 Mexico DQ450072 China HEV type IV AY723745 India HEV type IV

AY594199 China HEV type IV M73218 Burma H. E virus type I D10330 Burma HEVNE8L type I AF051830 Nepal HEV TK15/92 type I X99441 India HEV type I X98292 India hev037 type I M80581 Pakistan HEV type I D11093 China HEV type I L25547 China HEV type I M94177 China HEV type I

88100

7690

100

98

100

100

87

100

95

100

80100

100

100

100

98100

100

100

97

91

100

100

98

100

87

98

98

78

100

0.000.020.040.060.080.10

Гено

тип

3 ВГ

Е

Phylogenetic tree for HEV isolates from pigs: Archangelsk region, Vladimir region, Kaliningrad region, Saratov region, Sverdlovsk region, Khabarovsk region

Detection of HEV infection in pigs

18,2

69,5

50

15,8

000

10

20

30

40

50

60

70

80

0-30 31-60 61-90 91-120 121-150 > 150

В озрас т жив отны х, дни

РН

К В

ГЕ

%

Vacuna contra la hepatitis EVaccine Producent Trial phase N

participantsEfficacy

56 kDa ORF2 HEV1

Insect cells II 898 95,5%

26 kDa ORF2 HEV1

E. coli II 457 83%

III 56,302 100%

Vacuna protegía contra los genotipos HEV 3 y 4 en cerdos y conejos experimentos de exposición - vacuna veterinaria

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ИНСТИТУТ ПОЛИОМИЕЛИТА И ВИРУСНЫХ ЭНЦЕФАЛИТОВ ИМЕНИ М.П.ЧУМАКОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК