productos liquidos esteriles agosto 2013
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PRODUCCION DE
LIQUIDOS ESTERILES
Q.F. Joel Espinoza Rojas
FORMAS PARENTERALES
• DEFINICIONES
▫ Las preparaciones inyectables son disoluciones,
emulsiones o suspensiones estériles, destinadas
a su inyección en el cuerpo humano a través de
la piel o mucosas.
▫ La administración parenteral se utiliza como
alternativa a la administración enteral cuando
se da alguna circunstancia que la hace más
adecuada para la obtención del efecto
terapéutico deseado.
FORMAS PARENTERALES
• PRODUCTO PARENTERAL
▫ Los artículos parenterales son
preparaciones destinadas a la inyección
a través de la piel u otro tejido
externo, en lugar de la vía alimentaria,
administrando las sustancias activas que
contienen directamente en un vaso
sanguíneo, órgano, tejido o lesión,
usando la fuerza de la gravedad u otra
fuerza.
<1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30
FORMAS PARENTERALES
• PRODUCTO PARENTERAL
▫ Los artículos parenterales se preparan meticulosamente con métodos diseñados para garantizar el cumplimiento de los requisitos establecidos por la Farmacopea en lo referente a esterilidad, pirógenos, partículas y otros contaminantes.
▫ Cuando corresponde, contienen inhibidores del crecimiento de microrganismos. Una inyección es una preparación destinada para la administración parenteral, y/o para reconstituir o diluir un artículo antes de su administración parenteral.
<1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30
FORMAS PARENTERALES
• PRODUCTO PARENTERAL
▫ Los dos grupos mas importantes son:
Inyectables
Formas de pequeño volumen destinadas a la
administración de p.a.(s)
Preparaciones para perfusión intravenosa
Preparados de gran volumen
▫ Terapia con electrolitos
▫ Nutrición parenteral
▫ Regulación del balance hídrico
<1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30
FORMAS PARENTERALES
• VIAS DE ADMINISTRACION PARENTERAL
▫ Intravenosa
▫ Subcutánea
▫ Intramuscular
▫ Intrarterial
FORMAS PARENTERALES
• VENTAJAS
▫ Efecto inmediato o instantáneo (en casos de
urgencia).
▫ Evita destrucción o inactivación del principio
activo en las mucosas.
▫ Minimiza los efectos secudarios sobre el TGI.
▫ Cuando la vía oral esta imposibilitada por
vómitos u obstrucción.
▫ Asegura la absorción íntegra de la dosis.
▫ Consigue acción terapéutica localizada.
▫ Obtiene niveles plasmáticos predeterminados.
FORMAS PARENTERALES
• DESVENTAJAS
▫ Material y equipos muy específicos
▫ Personal manipulador competente
▫ Efectos dolorosos
▫ Riesgos de infección.
▫ Costo
FORMAS PARENTERALES
• CARACTERÍSTICAS GENERALES
…………….los artículos parenterales se preparan
meticulosamente con métodos diseñados para
garantizar el cumplimiento de los requisitos
establecidos por la Farmacopea en lo referente a
esterilidad, pirógenos, partículas y otros
contaminantes. <1> INYECTABLES – USP 35 – NF-30
FORMAS PARENTERALES
• CARACTERISTICAS GENERALES
▫ Las preparaciones inyectables deben poseer unas
características y superar unos controles estrictos que
garanticen la calidad final de esta forma de
dosificación.
Limpidez (partículas)
Neutralidad
Isotonia
Esterilidad
Pirogenia
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Las partículas en inyectables e infusiones
parenterales consisten en partículas no disueltas
móviles extrañas, que no son burbujas gaseosas,
accidentalmente presentes en las soluciones.
<788> PARTÍCULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Riesgos:
El prejuicio que puede causar depende de la vía de
administración utilizada.
Los accidentes graves incluso mortales se han
descritos producidos por inyección de sustancias
que han precipitado en forma de cristales con
aristas muy vivas
Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o
enquistadas
Vía i.v.: flebotomía, granuloma pulmonar...
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Origen:
Las partículas que se encuentran en los inyectables
pueden ser de dos tipos:
Partículas relacionadas con la formulación:
▫ Ingredientes sensibles a reaccionar.
▫ Envases: vidrio, tapón, vial, el émbolo
Extrínsecos (cuerpos extraños)
▫ Medio Ambiente, instalaciones.
▫ Proceso.
▫ Interacción humana w / proceso
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Ensayos
Las soluciones inyectables, incluyendo
las obtenidas por disolución de sólidos
estériles, deben estar libres de
partículas que puedan detectarse por
inspección visual.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Ensayos
La inspección visual, en condiciones estandarizadas, de la totalidad del lote producido se acepta para determinar la ausencia de partículas visibles en soluciones inyectables.
Sin embargo, todos los inyectables de gran volumen y aquéllos de pequeño volumen, deben cumplir con los ensayos para la determinación de partículas subvisibles.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas
El deseo de detectar estos defectos a una
frecuencia muy baja y la aleatoriedad de su
ocurrencia han dado lugar a la expectativa
actual que cada unidad terminada debe ser
inspeccionada (100% de inspección).
El umbral para la visión humana es generalmente
aceptado en partículas superiores a 50 um.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas
El proceso de detección es probabilística, es
decir, la probabilidad de detección aumenta con
el tamaño de partícula creciente.
No es un proceso determinista.
Varios factores influyen y afectan a la
probabilidad de detección de cada partícula.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas
El círculo central izquierdo es
más grande?
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas
Cuente los puntos negros?
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas – Requerimientos
Personal Calificado en inspección Visual.
Método de inspección (5 segundos en cada campo)
Medida de 20/20 con o sin correctores.
Control visual cada 6 meses
Descansos 10 minutos por cada hora de inspección
Cabina de inspección visual según farmacopea
Mayor intensidad de la iluminación para el examen del producto en envases distintos de los de vidrio claro
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección visual de partículas APARATO El aparato comprende:
Un panel negro mate de tamaño apropiado a cabo en una posición vertical.
Un panel no deslumbrante blanco de tamaño apropiado en posición vertical al lado del panel negro.
Un portalámparas ajustable con sombra,
Fuente de luz blanca y con un difusor de luz adecuada
Iluminador de visualización que contiene dos 13 W fluorescente cada uno de 525 mm de longitud, es adecuado).
La intensidad de iluminación en el punto de visión se mantiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque los valores más altos son preferible para el vidrio coloreado y recipientes de plástico.
EUROPEAN PHARMACOPOEIA 2.9.20.
Particulate contamination: visible particles
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección automatizada.-
Fundamento:
▫ Determina AUSENCIA o PRESENCIA.
▫ Separa las ampollas y/o viales que tienen
partículas independiente del tipo que sea.
▫ La separación es por detección del
movimiento de la partícula en solución.
▫ La solución debe ser completamente
transparente, de ser posible evitar la
coloración de la solución en el tono de rojos.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección automatizada.-
Test de Knapp-Kushner
Es reconocido tanto por parte de Farmacopea
Europea como de FDA, está basado en la
comparación entre la eficiencia de un sistema
de inspección ya aplicado en la realidad
productiva (inspección visiva) y la que se
obtiene por medio del nuevo sistema que se
quiere introducir (detección automática de
impurezas).
• LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.
Inspección automatizada.-
Por medio de un sistema con cámaras digitales inteligentes, permiten el análisis de las imágenes para detectar la presencia de partículas contaminadoras y/o defectos del contenedor
Ejemplos aplicativos: ▫ Inspección de ampollas ▫ Inspección de frascos ▫ Inspección de carpulas ▫ Inspección de Jeringas ▫ Inspección de bolsas
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles. Inspección automatizada.-
Se verifica:
▫ Puntos negros (materia prima,
carbonizados)
▫ Vidrio (del proceso de cierre)
▫ Sellado (del proceso de cierre) NO (**)
▫ Volumen (del proceso de llenado) NO (*)
▫ Defectos de impresión (proveedor) NO(**)
(*) Se puede programar una de las cámaras para detectar volumen, pero se disminuye capacidad de detección.
(**) El sellado, los defectos de impresión y el volumen se verifican como parte del proceso pero no en la máquina sino al
momento de ir cargando las ampollas en las bandejas por los operadores.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección automatizada.
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección automatizada.
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
CARACTERÍSTICAS GENERALES
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas visibles.
Inspección automatizada.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles. La Farmacopea de Estados Unidos (USP) Sección <788>
define los límites permisibles de contaminantes no
infecciosas, es decir, aquellas partículas materiales que
pueden estar presentes y, por lo tanto, se considera seguro
para la administración IV. Los límites específicos fueron
puestas por partículas superiores a 10 µm y 25 µm . La USP Directiva se aplica a todas las soluciones de gran
volumen destinada a infusión de dosis única que está listo
para su uso del fabricante.
• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles.
Para la determinación de las partículas, se
especifican a continuación dos procedimientos:
Método 1 (Prueba de Conteo de Partículas por
Obstrucción de Luz)
Método 2 (Prueba de Conteo Microscópico de
Partículas .
<788> PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles- Método I
Especificaciones:
Volumen ≥ 100 mL
▫ No mas de 25 partículas ≥ 10 µm por mL
▫ No mas de 3 partículas ≥ 25 µm por mL
Volumen ≤ 100 mL
▫ No mas de 6000 partículas ≥ 10 µm por mL
▫ No mas de 600 partículas ≥ 25 µm por mL
<788> PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• LIMPIDEZ
▫ Partículas sub-visibles- Método I
FOTO: Contador de partículas sub visibles –PLANTA 1
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• NEUTRALIDAD
▫ El pH puede influir decisivamente en:
La tolerancia biológica del preparado.
La estabilidad del principio activo.
La actividad del principio activo.
pH sangre, del linfa y del líquido cefaloraquídeo
esta entre 7,35-7,40.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• NEUTRALIDAD
▫ Soluciones reguladoras para ajuste pH
Soluciones reguladoras más utilizadas
mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4-8,
máximo a pH 6,8
mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3-6)
mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,6-
5,6)
mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)
En los preparados de gran volumen evitar
soluciones reguladoras de pH.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• NEUTRALIDAD
▫ Es necesario realizar ensayos de conservación
del preparado a distintas temperaturas en
función del pH y de los agentes utilizados para
ajustarlos.
▫ También es conveniente determinar las
posibles incompatibilidades entre el principio
activo y determinados ácidos, bases y
soluciones reguladoras.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• NEUTRALIDAD ▫ Control del pH
pH solución puede modificarse por filtración o esterilización por calor, por lo que será necesario medir el pH antes y después realizada alguna de esas dos operaciones.
Es necesario realizar ensayos de conservación del preparado a distintas temperaturas en función del pH y de los agentes utilizados para ajustarlos.
También es conveniente determinar las posibles incompatibilidades entre el principio activo y determinados ácidos, bases y soluciones reguladoras.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ISOTONIA
▫ El término de isotonía esta asociado a los fluidos
fisiológicos y significa compatibilidad fisiológica.
▫ Las preparaciones inyectables deben poseer la
misma presión osmótica que los fluidos tisulares.
▫ Presión osmótica próxima a la del plasma sanguíneo
para las soluciones intravenosas.
▫ El plasma sanguíneo se conoce como solución
isotónica.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ISOTONIA
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ISOTONIA
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ISOTONIA
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante un método que asegure su esterilidad y evite la presencia de agentes contaminantes y de pirógenos como también el crecimiento de microrganismos.
▫ La contaminación microbiológica de las materias primas deben ser mínima, y su carga biológica deben ser monitoreados antes de la esterilización. Las especificaciones deben incluir requisitos para microbiológica calidad cuando la necesidad de que se haya indicado por el monitoreo.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
© World Health Organization
WHO Technical Report Series, No. 902, 2002
• ESTERILIDAD
▫ Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá ser esterilizado después de haber sido sellado en su envase final y en el menor tiempo posible después de concluido el llenado y el sellado. Como esto puede involucrar un proceso térmico es preciso considerar debidamente el efecto de la temperatura sobre la estabilidad del producto.
▫ Donde no es posible llevar a cabo la esterilización terminal por calor debido a la inestabilidad de una formulación, usar un método alternativo de filtración esterilizante y procesamiento aséptico.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
© World Health Organization
WHO Technical Report Series, No. 902, 2002
• ESTERILIDAD
▫ Todos los procesos de esterilización deben ser validados.
▫ Antes de cualquier proceso de esterilización que se adopte, su idoneidad para la producto y su eficacia en el logro de las condiciones deseadas de esterilización en todas las partes de cada tipo de carga para la elaboración deberá ser demostrada
© World Health Organization
WHO Technical Report Series, No. 902, 2002
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Consideraciones:
Esterilizar en recipiente definitivo
Esterilizar cada componente por separado +
elaboración en condiciones asépticas.
No existe procedimiento universal principios
activos, excipientes, disolventes materiales
plásticos, vidrio, caucho
Elección de método esterilización función:
cantidad y tipo contaminación, estabilidad a
agentes esterilizantes (Tª, radiación)
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ La esterilización puede lograrse mediante el
uso de calor húmedo o seco, por irradiación
con radiación ionizante, mediante óxido de
etileno (o otro adecuado filtración
esterilizante) o con llenado aséptico de
recipientes estériles finales. Cada método
tiene sus ventajas y desventajas particulares.
▫ Cuando sea posible y factible, la esterilización
por calor húmedo es el método de elección.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Tipos:
Esterilización por calor
Esterilización por calor húmedo
Esterilización por calor seco
Esterilización por óxido de etileno
Esterilización por radiaciones ionizantes
Esterilización por filtración
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Completa ausencia de microrganismos viables.
▫ La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la
práctica sin destruir completamente cada unidad de
producto terminado.
▫ La esterilidad de un lote que se alega es estéril se
define en términos probabilísticos.
▫ El aseguramiento de esterilidad se establece por
ciclos de esterilización adecuados.
La validación del proceso de esterilización es esencial.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ La validación de un proceso de esterilización debe:
Demostrar que los procesos se han llevado a cabo dentro de los límites prescritos por el protocolo.
Demostrar que la probabilidad de supervivencia microbiana en los procesos replicados no es mayor que la prescrita por los límites.
Monitorear el proceso validado durante la operación de rutina.
Si el equipo de esterilización es computarizado, el sistema (hardware y software) tiene que ser validado.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en
inglés SAL o “Sterility Assurance Level”):
Probabilidad de que un microorganismo viable esté
presente en una unidad de un producto luego de la
esterilización.
Esterilización Terminal.- SAL de 10-6
Llenado Aséptico.- SAL de 10-3
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo
Probablemente el proceso más utilizado para
esterilizar drogas farmacéuticas.
El proceso de esterilización termal utilizando
vapor saturado bajo presión se lleva a cabo en una
cámara llamada autoclave.
Tres elementos críticos: tiempo, temperatura y
humedad.
F0 = 15 minutos a 121C
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo
Control de Distribución del
Calor con Cámara Vacía
Determinar el punto más
frío de la cámara.
Hacer la prueba por
triplicado.
El punto más frío debe
alcanzar la Tº especificada.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo
Control de la Penetración de Calor con Cámara Llena
Determinar el punto más frío dentro de los materiales.
Hacer la prueba por triplicado.
El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.
La determinación se hace por cada tipo de material que entra al autoclave.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo - Autoclave
La cámara interna esta construidas
íntegramente en acero inoxidable 316 L.
Las superficies interiores en contacto con
el vapor poseen pulido sanitario. El
conjunto está térmicamente aislado.
Las puertas, de cierre hermético logra
presurizando una junta de goma de silicona
inserta en el cuerpo del autoclave. Los
esterilizadores pueden ser de simple o doble
puerta. Los equipos doble puerta cuentan con
sistemas de seguridad que impiden la apertura
simultánea de ambas puertas.
Generador de vapor limpio Autoclave
Una impresora alfanumérica graficará todas
las etapas y variables del ciclo. Se registrará
toda la información necesaria para
garantizar el correcto cumplimiento de los
parámetros del ciclo realizado.
Manipulación en tres niveles:
- Ingeniería
- Administrador
- Usuario
FOTO: Generador de vapor limpio – planta 1
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Húmedo - Controles
Bioindicador
Ampollas de Sterikon (esporas de B.
stearotermophylus): Negativo
Bioindicador que contiene un caldo
nutritivo y un indicador de pH.
La termorresistencia esta ajustada de tal
manera que las esporas mediante
calentamiento en vapor a presión tras 15
min a no menos de 121°C± 0,5
experimentan una destrucción total.
Bio indicador Indicadores
Cintas
Diferenciación entre productos esterilizados
y no esterilizados
etiquetado
cinta de autoclave
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco
Mecanismo de destrucción: oxidación componentes celulares
Menos eficaz que calor húmedo: requiere temperaturas más altas durante más tiempo. Pares de Tª / tiempo más utilizados: ▫ 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h ▫ 160ºC > 2 h (Ph.E.) ▫ 170ºC > 1h; ▫ 180ºC > 30 min ▫ 220ºC > 30 min ▫ 250ºC > 30 min (USP)
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco
Utilizado para esterilizar artículos que puedan tolerar temperaturas relativamente altas.
Usado más frecuentemente para esterilizar artículos tales como polvos, aceites, vaselina, cristalería y equipo de acero inoxidable.
Se requieren temperaturas más altas y tiempos de exposición más largos porque la letalidad microbiana asociada con calor seco es mucho menor que la de vapor saturado a la misma temperatura.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco
Uniformidad térmica (no > 2,5%).
Sistema de filtración y de la calidad del aire
(conteo de partículas).
Equilibrio de la velocidad del flujo de aire
(entre 0,45 y 0,85 m/s).
Sistema de puertas interlock.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco
Control de Distribución del
Calor con Cámara Vacía
Determinar el punto más
frío de la cámara.
Hacer la prueba por
triplicado.
El punto más frío debe
alcanzar la Tº especificada.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco Control de la Penetración de
Calor con Cámara Llena
Determinar el punto más frío dentro de los materiales.
Hacer la prueba por triplicado.
El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.
La determinación se hace por cada tipo de material que entra a la estufa de despirogenado.
VIALES.
AMPOLLAS
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco - Estufa
Poseen un lateral interno de filtros HEPA
especiales para alta temperatura.
Todo el aire que recircula durante el
proceso es filtrado antes de tomar
contacto con el producto. El equipo
controla en forma automática la
presión positiva en el interior de la
estufa.
Estufa de esterilización y
despirogenado
La cámara y las puertas, están construidas
en acero inoxidable 316 L. La cámara está
íntegramente soldada garantizando la
hermeticidad de la misma. El conjunto está
térmicamente aislado.
El sistema permite programar la temperatura de
enfriamiento de la carga. El enfriamiento rápido se
logra por medio de un intercambiador de calor por el
que circula agua fría.
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Calor Seco - Controles
Bioindicador de Bacillus subtilis:
Negativo
Bioindicador de endotoxinas de E. coli:
Negativo
Prueba de endotoxinas (LAL):
< 0,5 EU/recipiente
Bio indicador
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Filtración
Filtración esterilizante: FDA
Filtro o sistema filtrante que produce
un efluyente estéril a partir de una
suspensión de Pseudomonas diminuta a
concentración de 107 gérmenes/cm2 de
superficie filtrante. Esos filtros tienen
diámetro de poro de 0.22 mm.
Deben probarse para integridad del
filtro antes y después de la filtración.
(0,22 um = 45 PSI)
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Filtración
Filtración esterilizante:
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Filtración
Parámetros de Filtración: pueden influenciar
significativamente la eficiencia de retención
microbiana:
pH y viscosidad del material a filtrarse;
velocidad de flujo;
presiones;
temperaturas;
compatibilidad del material, etc.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• ESTERILIDAD
▫ Esterilización por Filtración
Integridad de filtro
CARACTERÍSTICAS GENERALES
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio – PLANTA 1
• PIROGENOS ▫ Durante la elaboración de productos inyectables hay que tomar
todas las medidas concebibles para evitar la contaminación pirogénica.
▫ Esencialmente los pirógenos son sustancias que administradas por vía parenteral y en dependencia de la dosis, son capaces de provocar una respuesta febril, shock y muerte.
▫ Una dosis de 1-10 ng/kg de endotoxina puede provocar una respuesta febril en el hombre.
▫ Existe una gran variedad de pirógenos entre los que se encuentran: El ácido lipoteicoico El peptidoglicano Las endotoxinas Ciertos virus, hongos, esteroides y enterotoxinas.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• PIROGENOS ▫ El más importante desde el punto de
vista de la preparación farmacéutica es la endotoxina.
▫ Esta sustancia que esta asociada con la membrana de las bacterias gram negativas es excretada por la célula bacteriana viable y también se libera tras la destrucción de la bacteria.
▫ Las endotoxinas son un grupo de sustancias lipopolisacaroideas que son sintetizadas en la membrana bacteriana y contienen lípidos, carbohidratos y proteínas.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• PIRÓGENOS
▫ Características
Solubles en agua
No eliminable por
filtración
Muy estables .
Termo resistentes
Baja Volatilidad
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• PIRÓGENOS
▫ Análisis:
El análisis de pirógenos constituye uno de los principales ensayos en el control de calidad de la fabricación de inyectables por su repercusión en la salud humana, puesto que la presencia y administración de los mismos, es capaz de provocar una serie de respuestas fisiológicas, en su mayoría de carácter perjudicial y en casos extremos, la muerte del paciente.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• PIROGENOS
▫ Aspectos generales: Por más de 40 años el ensayo de
pirógenos mediante la determinación
de la respuesta febril en conejos,
permaneció prácticamente invariable
y su efectividad fue escasamente
cuestionada
En la actualidad, para la aprobación
y comercialización de gran parte de
los productos farmacéuticos y
biotecnológicos diseñados para ser
administrados por vía parenteral, las
principales instituciones reguladoras
internacionales exigen el control de
pirógenos por el método del (LAL)
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• PIROGENOS ▫ METODO LAL
Es el método del lisado de
amebocitos de Limulus (LAL).
El LAL es un método in vitro que
detecta con alta sensibilidad la
presencia de endotoxinas
bacterianas.
Al mezclar una disolución, en la
que estén presentes endotoxinas,
con una disolución de este lisado,
se produce turbidez,
precipitación o gelificación de la
mezcla.
cangrejo herradura americano
Limulus polyphemus
CARACTERÍSTICAS GENERALES
• PIROGENOS ▫ ELIMINACION - DESPIROGENIZACION
Destilación:
Es el método conocido más antiguo para
eliminar los pirógenos del agua.
Calor Seco:
Para despirogenización de materiales
termoresistentes como ampollas y envases de
vidrio, equipo metálico se ha empleado la
aplicación de calor seco por convección,
conducción o radiación durante 30 minutos a
temperaturas no inferiores a 250°C.
No aplicables a preparaciones ya dosificadas en
recipientes definitivos. Un lote declarado pirógeno no es
recuperable.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• GENERALIDADES
▫ Productos farmacéuticos para administración parenteral son preparaciones estériles (libres de microorganismos viables) destinadas a ser inyectadas, a través de la piel o las mucosas, a compartimentos internos del cuerpo.
▫ La farmacopea Americana introduce el término de inyectables de pequeño volumen e inyectables de gran volumen, según se presenten en envases de contenido declarado inferior o superior de los 100 mL, respectivamente.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• FORMULACION
▫ La formulación de una solución inyectable
puede parecer relativamente sencilla, puesto
que consiste fundamentalmente en disolver
uno o más principios activos en agua, un
vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes
que se considere apropiada, con la
introducción eventual de algún excipiente o
sustancia auxiliar.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• FORMULACION
▫ Para que la formulación resulte exitosa, se requiere un amplio conocimiento de principios biológicos y físico-químicos, este conocimiento es útil para tomar decisiones como:
La selección del vehículo (acuoso, no acuoso, empleo de co-solventes)
La adición de sustancias no medicamentosas (agentes antimicrobianos, antioxidantes, etc.)
La selección de los materiales de envasado adecuados.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• SOLUCIONES
▫ Las soluciones son los productos inyectables más
comunes. Aunque habitualmente son acuosas,
pueden emplearse mezclas de agua con co-solventes
(glicoles, etanol) o disolventes no acuosos.
▫ Por lo tanto constan de tres tipos de componentes
fundamentales:
Principio activo.
Vehículo.
Sustancias auxiliares o excipientes.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos:
El agua es el vehículo mas empleado en la
formulación de productos estériles por ser el
medio que constituye los fluidos fisiológicos.
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos:
El agua destinada a la formulación de inyectables debe reunir una serie de requisitos, de modo que supere los ensayos especificados en las farmacopeas como:
Esterilidad.
Apirogeneidad (ausencia de pirógenos).
Ensayos de endotoxinas bacterianas.
Ensayo del contenido en sólidos totales del agua: Que se mide normalmente a través de un método conductimétrico.
• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos
Agua para Inyectables.- Especificaciones:
Conductividad : < 1,3 us/cm (a 25°C)
Conteo Bacteriológico : < 10 ufc/ 100 mL
TOC : < 500 ppb
Endotoxinas : < 0,25 UE/mL**
Patógenos : Ausentes en 100 mL
MANUFACTURA DE INYECTABLES DE
PEQUEÑO VOLUMEN
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PEQUEÑO VOLUMEN
• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos: La USP establece las siguientes categorías de agua destinadas a
la formulación de soluciones inyectables:
Agua para inyección: Obtenida por destilación o por Osmosis inversa.
Agua Estéril para Inyección: Empleada para inyectables de preparación extemporánea, deberá ser esterilizada y envasada en un envase hermético y adecuado.
Agua bacteriostática para inyección: Se trata de agua estéril para inyección que contiene agentes conservantes.
Soluciones de electrolitos en agua: Empleada para parenterales de gran volumen, se emplean como vehículo soluciones de electrolitos en agua.
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• VEHICULOS
▫ Vehículos Acuosos: Las más empleadas son:
Solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% P/V, sin
conservantes, es isotónica.
Solución de cloruro de sodio bacteriostático para
inyección, idéntica a la anterior pero con
conservantes.
Solución Ringer inyectable: Solución estéril de los
siguientes electrolitos en agua como ClNa al 0.86%,
KCl al 0.03% y CaCl2.2H2O al 0.033% P/V.
Solución de Dextrosa inyectable: Solución al 5%.
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• VEHICULOS
▫ Vehículos no acuosos:
En la formulación de productos farmacéuticos
estériles puede ser necesario eliminar el agua del
vehículo, ya sea de forma parcial o total,
normalmente a causa de la falta de solubilidad del
fármaco o a la aparición de procesos de
degradación de tipo hidrolítico en el mismo.
Tenemos:
Vehículos no acuosos hidrosolubles.
Vehículos no acuosos liposolubles.
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• VEHICULOS
▫ Vehículos no acuosos: Vehículos no acuosos hidrosolubles
▫ Son miscibles con el agua y generalmente se emplean como co-solventes, es decir para mejorar la solubilidad de un determinado principio activo en el vehículo acuoso. Los más empleados son:
▫ Etanol: En concentración inferior al 20-25%
▫ Propilenglicol: Se emplea en concentraciones hasta el 60%
▫ Glicerina: Posee cierta acción irritante.
▫ Polietilenglicoles: Como los PEG 300, 400, 600 a una concentración al 50%
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• VEHICULOS
▫ Vehículos no acuosos:
Vehículos no acuosos liposolubles:
▫ Son inmiscibles en agua e incluyen aceites
y otros vehículos, siendo empleados para
inyectables de naturaleza no acuosa.
▫ Aceites: Los más empleados son el aceite
de oliva, miristato de isopropilo, oleato
de etilo.
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• EXCIPIENTES
▫ La incorporación de sustancias auxiliares a las formulaciones parenterales debe responder a la necesidad y/o posibilidad de mejorar su estabilidad, seguridad y/o eficacia.
▫ Agentes solubilizantes:
Facilitan la solubilización del principio activo pueden ser cosolventes (etanol, propilenglicol), tensioactivos (polisorbatos, aceite de ricino polioxietilenado), o a la formación de sales hidrosolubles con el principio activo, aumentando así su solubilidad (sales sódicas, sales de lisina)
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• EXCIPIENTES
▫ Reguladores de pH:
Empleados para evitar la degradación originadas
debido a cambios de pH durante el
almacenamiento del producto, acercar el pH del
producto al margen de pHs de máxima
estabilidad hallados para el fármaco en la
formulación, acercar el pH del producto al valor
fisiológico del pH correspondiente a la zona
centro de la formulación para así de esta manera
minimizar la agresión causada en la zona de
administración.
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• EXCIPIENTES
▫ Reguladores de pH: Se debe tener en cuenta lo siguiente durante el ajuste del pH:
Si la estabilidad del fármaco necesita un pH no
fisiológico, es preferible alcanzar dicho pH mediante
la adición de ácido o bases. Acido cítrico, citrato de
sodio, ácido tartárico, tartrato sódico, ácido láctico.
Si la estabilidad del fármaco precisa de un margen de
pH muy estrecho cercano al fisiológico debe emplearse
una solución reguladora de pH. Los más empleados en
inyectables son las soluciones reguladoras a base de
fosfatos (mono y disodico), acetatos y carbonatos.
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• EXCIPIENTES ▫ Agentes isotonizantes:
Se emplean para isotonizar las soluciones en el plasma
sanguíneo. Para minimizar la lesión e irritación tisulares el
producto deberá ser isotónico. Se emplean ClNa, ClK.
▫ Antioxidantes:
Los antioxidantes son añadidos a las formulaciones parenterales
para proteger un principio activo sensible a efectos oxidativos
especialmente por la esterilización del calor.
Dentro de este grupo tenemos bisulfito de sodio, metabisulfito
de sodio, acido ascórbico, EDTA (agente quelante).
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• EXCIPIENTES ▫ Agentes Antimicrobianos:
Los agentes antimicrobianos o conservantes son aceptados en
concentraciones bacteriostáticas (siempre muy bajas: 0.01-
0.05%) para prevenir el crecimiento de microrganismos en
productos parenterales presentados en envases multidosis.
En el caso de preparaciones inyectables constituidas por un
solido al cual se le añade el vehículo extemporáneamente para
originar la solución a administrar estos agentes también se
toleran en concentraciones bactericidas. Se emplea el alcohol
bencílico, fenol, clorobutanol, parabenos, cresoles, nitrato fenil
mercúrico, cloruro de benzalconio.
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• EXCIPIENTES ▫ Otros excipientes menos habituales son:
Agentes quelantes:
Forman complejos con especies químicas que
pueden originar una inestabilidad ya sea física
o química en el producto.
Agentes humectantes o emulsificantes:
Destinados a facilitar o posibilitar algunas
formulaciones parenterales.
Agentes suspensores:
Cumplen el efecto suspensor empleándose en
suspensiones inyectables, sobre todo aquellas
destinadas a tener un efecto polongado.
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• EXCIPIENTES ▫ Otros excipientes menos habituales son:
Anestésicos locales:
Disminuyen el dolor que acompaña a la administración
sobre todo cuando el preparado no reúne las condiciones
fisiológicas idóneas de viscosidad, tonicidad y pH.
Estabilizantes:
Evitan inestabilidades de tipo físico químico en la
formulación.
Vasoconstrictores:
Se emplean cuando interesa que el fármaco ejerza su
acción de forma localizada. Como en caso de un
anestésico local para evitar la difusión de un fármaco
desde la zona de acción. Ejemplo Epinefrina.
FABRICACION
• GENERALIDADES ▫ Las necesidades de esterilidad y apirogenicidad del
producto elaborado condicionan que las etapas más
críticas de la producción se lleven a cabo en ambientes
estériles y se tomen una serie de medidas excepcionales.
Como el control del personal (entrenamiento) y del
vestuario empleado, el control del transito de la materia
prima e instrumental a lo largo de la cadena de
producción y de su esterilización antes de ser
empleados, el control ambiental y de las áreas de
producción.
FABRICACION
• GENERALIDADES
▫ Personal
▫ Instalaciones
▫ Equipamiento
▫ Documentación
▫ Operaciones
FABRICACION
• GENERALIDADES
▫ Instalaciones
Riesgos terapéuticos
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FABRICACION
• GENERALIDADES
▫ Instalaciones
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ETAPAS ▫ Tratamiento de envases y accesorios (Lavado, secado,
esterilización).
▫ Preparación de la mezcla medicamentosa.
▫ Envasado.
▫ Esterilización.
▫ Hermeticidad.
▫ Revisión de partículas.
▫ Acondicionamiento (etiquetado, encajado).
▫ Controles del producto terminado.
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ETAPAS
Fabricación
Esterilización por filtración
Esterilización Terminal
Envasado
Esterilización -
Despirogenización
Lavado de ampollas
Hermeticidad
Revisión de Ampollas
Acondicionado
Preparacion de Materiales
Esterilización
• ETAPAS
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS
▫ Lavado de contenedores de vidrio (ampollas y/o
viales)
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS
▫ Esterilización y despirogenización (ampollas y/o
viales)
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• PREPARACIÓN DE MEZCLA MEDICAMENTOSA
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ENVASADO
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ENVASADO
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ESTERILIZACION
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• HERMETICIDAD
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• HERMETICIDAD
▫ Ensayo de Microfisuras
Revisadora de Microfisuras
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• REVISIÓN DE PARTICULAS
FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen - vidrio
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• ACONDICIONADO
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen PEBD
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• CONTROLES
▫ Los controles más importantes son:
Esterilidad
Ausencia de pirógenos
Ausencia de partículas (análisis visual al 100% de las
unidades)
Sellado de los envases (prueba de hermeticidad)
Control de rotulados
Control de volumen final
Valoración del principio activo.
FABRICACION DE UN INYECTABLE
• CONTROLES
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
▫ GENERALIDADES
El proceso de envasado de un esquema Blow-
Fill-Seal es el moldeo estéril y libre de
pirógenos de botellas o ampolletas realizado
directamente del PE o PP extruido, en moldes
de soplado y enfriados por agua, efectuándose
el llenado estéril inmediato del producto; luego
se sella herméticamente el envase en un solo
paso y bajo condiciones asépticas en la misma
máquina.
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
▫ GENERALIDADES
La tecnología blow fill seal (BFS) está catalogada como uno de los sistemas de envasado aséptico más avanzados con que se cuenta en el ámbito farmacéutico; el cual se caracteriza por su versatilidad y seguridad para elaborar envases flexibles y llenarlos de forma automatizada en condiciones de esterilidad y en ciclo cerrado.
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
▫ GENERALIDADES
El material plástico
El material plástico típico utilizado para el
moldeo de envases es PE o PP.
Diversos proveedores ofrecen grados de resina
sin contenido de plastificantes, antioxidantes o
materiales similares que pueden afectar
negativamente el producto a envasar.
Los plásticos deben cumplir con todos los
requerimientos estipulados por las
farmacopeas.
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
▫ GENERALIDADES
Las máquinas asépticas bottelpack® están
diseñadas en estructura modular y tienen una
sala limpia integrada de clase A (clase de
EU100) con separación de máquina
sucia/blanca adicional.
Las máquinas totalmente automáticas
funcionan de modo discontinuo con uno y dos
moldes o de modo continuo con cadenas de
molde rotatorias y son susceptibles de
CIP/SIP.
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
▫ GENERALIDADES
Los contenedores se llenan
hasta 30.000 piezas/hora y
gamas de tamaños de
contenedor desde 0,1 ml
hasta más de 1.000 ml.
El llenado de cada
contenedor mediante el
sistema tiempo-presión-
dosificación es
extremadamente exacto.
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ PROCESO
Aquí se muestra un típico proceso
Blow-Fill-Seal. Después de preparar
el y efectuar la filtración estéril,
la máquina bottelpack® recibe el
producto a envasar en condiciones
estériles.
El plástico en gránulos es
transportado desde el almacenador
de material plástico hasta la
máquina bottelpack®.
Aquí se procesa hasta su conversión
en un envase plástico, se llena con
el producto a envasar y se sella de
inmediato.
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ PROCESO
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NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS
Comparado con el proceso de llenado convencional, el sistema bottelpack® Blow-Fill-Seal presenta las siguientes ventajas:
Elimina toda intervención humana en el área de llenado mediante un proceso de trabajo altamente automatizado.
No expone el líquido a ambientes no estériles, obteniéndose así altos niveles de seguridad en esterilidad.
Permite una gran eficiencia de producción mediante tiempos cortos de configuración y preparación.
Ofrece una reducción de costos potencial debido a pequeñas necesidades de espacio, alto grado de automatización y material de empaque rentable.
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS
Medio ambiente Bioseguridad Costo Integridad
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
NUEVAS TECNOLOGIAS
FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
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• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD
NUEVAS TECNOLOGIAS
• SISTEMA BLOW FILL SEAL
FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD
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SISTEMA BLOW FILL SEAL-VACUNAS
NUEVAS TECNOLOGIAS
SISTEMA BLOW FILL SEAL- ROTATIVA
NUEVAS TECNOLOGIAS
SISTEMA BLOW FILL SEAL- MULTICAPA
¿Preguntas?
Muchas Gracias…
Q.F. JOEL ESPINOZA R. Jefe de Sección de Liquidos Estériles
Línea de Producción de ampollas de PEBD