08-control de calidad para preparados esteriles

CONTROL DE CALIDAD CONTROL DE CALIDAD PARA PREPARADOS PARA PREPARADOS

ESTÉRILESESTÉRILES

CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS CONTROL DE CALIDAD A PREPARADOS LÍQUIDOS ESTÉRILESLÍQUIDOS ESTÉRILES

Control en proceso de preparados estériles.

Control de calidad a preparados inyectables de gran volumen.

Control de calidad a preparados inyectables de pequeño volumen.

CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS CLASIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILESESTÉRILES

SOLUCIONES

HETERODISPERSOS

UNGÜENTOS Y GELES

INSERTOS OFTÁLMICOS

POLVO PARA RECONSTITUIR

INSERTOS OFTÁLMICOS

DISPOSITIVOS INTRAUTERINOSDISPOSITIVOS OCULARESIMPLANTES

LÍQUIDOS

SEMISÓLIDOS

SÓLIDOS

SISTEMAS TERAPÉUTICOS

SUSPENSIONESEMULSIONES

INYECTABLESINYECTABLES

Son formas de dosificación farmacéuticas estériles y libre de pirógenos para ser inyectadas por vía:

intravenosa (IV)

intracutánea (IC): subcutánea e intradérmica

intramuscular (IM)

intratecal (IT): intrarraquídea, epidural, intra-articular

INYECTABLES INYECTABLES

Es una preparación para administración parenteral, para reconstituir o diluir antes de su administración (USP).

Son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles que contienen uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del(os) principio(s) activo(s) y otros aditivos en agua para inyección o en un líquido no acuoso o en una mezcla de líquidos miscibles, envasado en recipientes adecuados que se destinan para ser introducidos al organismo vía parenteral.

IMPORTANCIA DE LOS INYECTABLESIMPORTANCIA DE LOS INYECTABLES

Cuando se necesita la acción inmediata de un medicamento, se logra por la acción intravenosa.

La respuesta terapéutica de un medicamento se controla más fácilmente con su administración parenteral.

Se administran de estas formas cuando no es posible por vía oral por inconsciencia del paciente o falta de cooperación del paciente o por la inactivación o falta de absorción en el tracto intestinal.

DESVENTAJAS DE LOS INYECTABLESDESVENTAJAS DE LOS INYECTABLES

Esta forma tiene requerimientos de asepsia, el riesgo de toxicidad tisular por irritación local, el factor dolor real o psicológico y la dificultad de corregir un error que pueda cometerse.

Las inyecciones destinadas a la administración intraocular, intraespinal, intracisternal e intratecal requieren los estándares de pureza más altos por la sensibilidad de los tejidos a las sustancias irritantes y tóxicas.

CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS CONTROL EN PROCESO DE PREPARADOS ESTÉRILESESTÉRILES

AMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓNAMPOLLA O VIAL EN SOLUCIÓN

FASE CONTROLES

Producción de agua libre de pirógenos

Análisis de agua

Preparación de la solución Características organolépticas, pH, osmolaridad, valoración.

Filtración estéril Control de membrana.

Envasado y sellado Control de llenado y sellado.

Esterilización finalCaracterísticas organolépticas, pH, valoración, esterilidad, control de endotoxinas, osmolaridad.

INYECTABLES SEGÚN USPINYECTABLES SEGÚN USP

Inyectables de gran volumen (LVIs):

Inyecciones de dosis única para administración intravenosa y empacadas en envases rotulados con más de 100 mL.

Inyectables de pequeño volumen (SVIs):

Se aplica a una inyección que es empacada en envases rotulados con un contenido de 100 mL o menos.

GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002GUÍA TÉCNICA DE ANÁLISIS-2002

LÍQUIDOS ESTÉRILESLÍQUIDOS ESTÉRILES

PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN, PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN, SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y OTICAS CUANDO SE REQUIERAREQUIERA

1. ROTULACIÓN1. ROTULACIÓN

1.1 Nombre Comercial y Genérico

1.2 Número del Registro Sanitario

1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro

1.4 Número de lote

1.5 Fecha de expiración

1.6 Forma farmacéutica

1.7 Formulación del producto

1.8 Volumen rotulado del producto1.9 Gotas contenidas en un mililitro (cuando se requiera)1.10 Condiciones de almacenamiento (cuando se requiera)1.11 Vía de administración (I.M., I.V., subcutánea, de infusión

intravenosa y otras)1.12 Contraindicaciones1.13 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre, según el caso1.14 Precio máximo de venta al público1.15 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños”

2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE

2.1 Tipo de envase

2.2 Tipo de cierre

2.3 Tipo de empaque secundario

ANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADOANÁLISIS AL PRODUCTO TERMINADO

3. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS3. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS

3.1 Hermeticidad del cierre

3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y otros)

3.3 Volumen y variación de volumen

3.4 Partículas extrañas

3.5 pH

3.6 Limpidez (soluciones)

3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (suspensiones y emulsiones)

PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN, PRODUCTOS PARENTERALES EN SOLUCIÓN, SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, SOLUCIONES PARA IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (IRRIGACIÓN, OFTÁLMICAS Y ÓTICAS (CUANDO SE REQUIERECUANDO SE REQUIERE))

3.8 Redispersión (suspensiones)3.9 Densidad3.10 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s)3.11 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s)3.12 Productos de degradación (si se requiere)3.13 Sustancias relacionadas (si se requiere)3.14 Impurezas (si se requiere)

4. ENSAYOS BIOLÓGICOS4. ENSAYOS BIOLÓGICOS4.1. Esterilidad4.2. Pirógenos4.3. Valoración biológica (si se requiere)4.4. Toxicidad o inocuidad (si se requiere4.5. Límite de endotoxinas (si se requiere)4.6. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).

LÍQUIDOS ESTÉRILESLÍQUIDOS ESTÉRILES

1. ROTULACIÓN: 1. ROTULACIÓN: Todos los requisitos

Vía de administración (IM, IV, subcutánea, infusión intravenosa).

2. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS2. ENSAYOS FÍSICOS Y QUÍMICOS

2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE2.1 HERMETICIDAD DEL CIERRE

Por inmersión en azul de metileno: sometiendo las ampollas a presión o en vacío durante un tiempo determinado.

2.2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS2.2 CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICASAspecto, color, olor y otros.


VOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMENVOLUMEN Y VARIACIÓN DE VOLUMENEXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADOEXCESO RECOMENDADO EN EL VOLUMEN DE LLENADO

CANTIDAD ROTULADA

VOLUMEN EN EXCESO RECOMENDADO

LIQUIDOS MÓVILES LÍQUIDOS VISCOSOS

0.5 mL 0.10 mL 0.12 mL

1.0 mL 0.10 mL 0.15 mL

2.0 mL 0.15 mL 0.25 mL

5.0 mL 0.30 mL 0.50 mL

10.0 mL 0.50 mL 0.70 mL

20.0 mL 0.60 mL 0.90 mL

30.0 mL 0.80 mL 1.20 mL

50.0 mL o más 2% 3%

2.3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS2.3 PARTÍCULAS EXTRAÑAS

Se realiza por inspección visual.

Limpidez (soluciones)::

Ausencia de partículas (vidrio, carbonización, precipitación, caucho, plástico, fibras de celulosa).


2.4 pH2.4 pH

El pH de los líquidos del organismo: 7,3 – 7,4

El pH del preparado garantiza:El pH del preparado garantiza:

La estabilidad.

Puede evitar la sensación de dolor, la irritación y la necrosis.

Puede evitarse el crecimiento microbiano.

Garantiza la actividad farmacológica.


2.5 UNIFORMIDAD Y TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS

En suspensiones y emulsiones

Redispersión

En suspensiones.


2.6 IDENTIFICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS

2.7 VALORACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS

2.8 PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN (SI SE REQUIERE)

2.9 SUSTANCIAS RELACIONADAS (SI SE REQUIERE)

2.10 IMPUREZAS (SI SE REQUIERE)

ENSAYOS BIOLÓGICOSENSAYOS BIOLÓGICOS

Prueba de esterilidad: ausencia de microorganismos viables en el producto.

Pirógenos.

Valoración biológica (si se requiere).

Toxicidad o inocuidad (si se requiere).

Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere).


OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD OBJETIVO DE LA PRUEBA DE ESTERILIDAD

Comprobar que la materia prima, el líquido de enjuague o el producto terminado no muestran la presencia de microorganismos viables.

MUESTREOMUESTREO

Inicio Parte media Final

Muestra Análisis Resultado

LOTELOTE

Los contaminantes no están distribuidos de manera Los contaminantes no están distribuidos de manera homogénea en el producto.homogénea en el producto.

PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD ESTERILIDAD

Cantidad de envases a ser ensayadosCantidad de envases a ser ensayados

NÚMERO DE UNIDADES EN EL LOTE (parenterales)

NÚMERO DE UNIDADES A SER ENSAYADAS

No más de 100 envases10% o 4 envases (lo que resulte mayor).

Más de 100 pero no más de 500 envases

10 envases

Más de 500 unidades2% o 20 envases (lo que resulte menor).

Parenterales de gran volumen2% o 10 envases (lo que resulte menor).

NÚMERO DE UNIDADES EN EL LOTE (antibióticos sólidos)

NÚMERO DE UNIDADES A SER ENSAYADAS

Envasados farmacéuticos a granel (< 5g) 20 envases

Envasados farmacéuticos a granel (≥5g) 6 envases

PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE PROCEDIMIENTO DE MUESTREO PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD ESTERILIDAD

Cantidad de envases a ser ensayadosCantidad de envases a ser ensayados

PRUEBA DE ESTERILIDADPRUEBA DE ESTERILIDADMEDIOS DE CULTIVOMEDIOS DE CULTIVO

Cultivo y aislamiento de

anaerobios estrictos, facultativos y microaerófilos

Cultivo desde aerobios, facultativos hasta las más

exigentes, hongos.

Medio fluído tioglicolato Caldo tripticasa soya (CASO®)

Medio adecuado = no presenta ningún crecimiento

Medio adecuado = si se produce crecimiento de microorganismos

PRUEBA DE APTITUD DEL MEDIOPRUEBA DE APTITUD DEL MEDIO

Prueba de Promoción del crecimientoPrueba de Promoción del crecimiento

Prueba de Aptitud del MedioPrueba de Aptitud del Medio

PRUEBA DE ESTERILIDADPRUEBA DE ESTERILIDADCEPAS DE MICROORGANISMOS PARA LA PRUEBA DE PROMOCIÓN DEL

CRECIMIENTO Y LA PRUEBA DE VALIDACIÓN

BACTERIAS AEROBIAS REFERENCIA DE LA CEPA

Staphylococcus aureus ATCC 6538

Bacillus subtilis ATCC 6633

Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027

BACTERIA ANAEROBIA

Clostridium sporogenes ATCC 19404, ATCC 11437

HONGOS

Candida albicans ATCC 10231

Aspergillus niger ATCC 16404

2- PROMOCIÓN DEL CRECIMIENTO

Medio fluido de tioglicolato

Incubar durante 3 días a 32.5 ± 2.5°C

Clostridium sporogenesPseudomonas aeruginosaStaphylococcus aureus

Medio digerido de caseína y soya (CASO)

Aspergillus niger (hasta 5 días)Bacillus subtilis (hasta 3 días)Candida albicans (hasta 5 días)

Incubar durante 5 días a 22.5° ± 2.5°C

PRUEBA DE ESTERILIDADPRUEBA DE ESTERILIDAD

Criterio de aceptación: Criterio de aceptación: los medios son adecuados si hay un crecimiento claramente visible de los microorganismos.


PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN)

Objetivo

Demostrar la validez del método de prueba usado para recuperar un pequeño número de microorganismos en presencia del producto.

MÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDADMÉTODOS PARA LA PRUEBA DE ESTERILIDAD

Método de filtración por membrana:

Se transfiere el contenido de cada envase a la membrana.

MÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANAMÉTODO DE FILTRACIÓN POR MEMBRANA

Membrana (d=50 mm) de tamaño de poro 0,45 µm.

Filtros de nitrato de celulosa: Filtros de nitrato de celulosa: Para soluciones acuosas, aceitosas o débilmente alcohólicas.

Filtros de acetato de celulosa: Filtros de acetato de celulosa: Para soluciones fuertemente alcohólicas.

Requiere de fluidos para lavar la membrana.

Número de enjuagues: entre 3 y 5 con líquidos de dilución y lavado estériles.

Los diluyentes pueden contener sustancias neutralizantes adecuadas y sustancias inactivantes apropiadas. Ej: en el caso de los antibióticos -lactamasa (penicilinas y cefalosporinas).

Esta validación se lleva a cabo:

1. Cuando la prueba de esterilidad tiene que realizarse en un producto nuevo.

2. Siempre que haya un cambio en las condiciones experimentales de la prueba.

La validación se puede hacer de manera simultanea con la prueba de esterilidad en el producto a examinar.

PRUEBA DE ESTERILIDADPRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO

(VALIDACIÓN)

PRUEBA DE ESTERILIDADPRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO

(VALIDACIÓN) ¿Cómo?

Se adicionan los microorganismos viables certificados establecidos por la USP al medio que contiene el producto, si es por el método directo; o a la membrana después de pasar el producto si es el método de filtración.

Criterio de aceptaciónCriterio de aceptación

Si se presenta un crecimiento del microorganismo claramente visible y comparable con el del control positivo, sin producto, se concluye que el producto no posee actividad antimicrobiana bajo las condiciones de prueba y que esta actividad ha sido satisfactoriamente eliminada.

PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO PRUEBA DE ADECUACIÓN DEL MÉTODO (VALIDACIÓN)(VALIDACIÓN)

¿Qué sucede si no ocurre crecimiento comparable al del control sin producto (control positivo)?

El producto tiene propiedades antimicrobianas.

Repetir la prueba de validación modificando las condiciones con el fin de eliminar la actividad

antimicrobiana.


INSTALACIONES PERSONAL: ENTRENADO

Minimizar riesgos de contaminación (muestreo adecuado del área de trabajo y realización de controles apropiados).


PRUEBA DE ESTERILIDAD PARA EL PRODUCTO A EXAMINAR

Técnica de filtración por membrana.

Técnica de inoculación directa del medio de cultivo.

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO

Preparación de los envases y cierres.

Cantidad de contenido adecuado, que no sobrepase el 10% del volumen del medio.

PRUEBA DE ESTERILIDADPRUEBA DE ESTERILIDADCantidad de contenido del envase en cada medio para inoculación

directa

Volumen (mL) por envase

Volumen (mL) mínimo a usar Volumen (mL) mínimo medio

Líquidos distintos a antibióticos

Menos de 1 mL El contenido total de cada envase.

15

Entre 1 y 40 mL La mitad del contenido de cada envase, pero no menos de 1 mL.

40

Más de 40 y no más de 100 mL.

20 mL. 80

Mayor de 100 mL 10% del contenido, pero no menos de 20 mL.

200

TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (cont.)

Mezclar contenido envases con el medio de cultivo.

Siempre realizar el control negativo.

Incubación

Caldo tioglicolato: 32.5 ± 2.5°C, 14 días.

Caldo CASOY®: temperatura ambiente (22.5 ± 2.5°C) durante 14 días.


TÉCNICA DE INOCULACIÓN DIRECTA DEL MEDIO DE CULTIVO (Cont.)

Observación

Observar diariamente Evidencia de crecimiento


Interpretación

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano

El producto cumple con la prueba de esterilidad


Interpretación

Se hallan evidencias del crecimiento microbiano y se confirma microbiológicamente.

El producto NO cumple con la prueba de esterilidad



InterpretaciónLa prueba se considera inválida cuando:

• Se produce crecimiento microbiano en el control negativo.

• Los datos de monitoreo biológico de las instalaciones para las pruebas demuestran falla.

• Una revisión del procedimiento analítico realizado durante la prueba revela falla.

• Al aislar las especies microbianas, estas provienen de fallas con respecto al material o la técnica.



Interpretación

La prueba se considera inválida

Repetir la prueba originalcon el mismo número de unidades



Interpretación

No se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida

El producto cumple con la prueba de esterilidad



Interpretación

Se hallan evidencias del crecimiento microbiano en la prueba repetida

El producto no cumple con la prueba de esterilidad



DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTOCATEGORIA DEL DEFECTO

DEFECTO CRITICO MAYOR MENOR

DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOCATEGORIA DEL DEFECTO



DEFECTOS EN EL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO CATEGORIA DEL DEFECTO



DEFECTOS EN LA FORMA FARMACÉUTICA



NIVEL DE ACEPTABILIDAD PARA CADA DEFECTO:

DEFECTO CRITICO

El producto se acepta con cero (0) defectos críticos. Cuando hay algún defecto crítico el producto es calificado como no aceptable.

DEFECTO MAYOR

Se condiciona la aceptación hasta nueva inspección del producto.

DEFECTO MENOR

Se acepta con todos los defectos menores, informando al fabricante para su corrección y realizando una nueva inspección del producto.


ROTULACION DEL ENVASE DE LOS MEDICAMENTOS EN VOLUMEN MENOR A 5 mL

La finalidad de esta norma es establecer la información mínima que debe llevar un envase de un volumen menor a 5 mL:

Todo envase debe llevar impreso: nombre del producto, formulación del producto, número de registro, número de lote, fecha de expiración y vía de administración.

Nivel de aceptabilidadNivel de aceptabilidad

La ausencia total o parcial de esta información se considera defecto crítico.

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

GENNARO, AR. Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia. 2003. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Pág 933

HALLS, N. Microbiological Contamination Control in Pharmaceutical Clean Rooms. 2004. CRC Press. Sue Horwood Publishing. USA. Pág. 4

Merck Microbiology Manual. 12th ed. 2005. Merck KGaA. Darmstadt. Pág 688 y 475.

MOLDENHAUER, J., SUTTON, S.W. Towards and improved sterility test. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2004. Vol 58 (6): 284-286.

THERAPEUTIC GOODS ADMINISTRATION. TGA Guidelines for sterility testing of therapeutic goods. 2002. Commonwealth Department of Health and Ageing.

United States Pharmacopeia (USP). 32 Ed. First Supplement 2009. U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. Pag 3934.

Manual de Normas Técnicas de Calidad-Guía Técnica de Análisis-2002.

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