PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA EN INFECCIONES POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA

INTRODUCCIÓN La Pseudomonas aeruginosa es uno de los bacilos aerobios gram-negativa más comúnmente considerado en el diagnóstico diferencial de un gran número de infecciones probables asociadas a gram-negativas. Es importante considerar este microrganismo, debido a que es causa de infecciones nosocomiales graves, especialmente en huéspedes inmunocomprometidos, a menudo resistente a los antibióticos convencionales, lo que complica la elección del tratamiento, y se asocia con una alta tasa de mortalidad.

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO Los siguientes principios se aplican al manejo de infecciones graves por P. aeruginosa:

1. Es importante tener en cuenta, la resistencia a los antibióticos, tanto intrínseca

como adquirida al seleccionar el tratamiento empírica o la terapia dirigida. 2. La terapia combinada, está indicada en ciertos pacientes de alto riesgo y en las

infecciones graves. 3. El tratamiento antimicrobiano debe iniciarse rápidamente, ya que el retardo en el

inicio del tratamiento antibiótico, se correlaciona con un aumento de la mortalidad.

4. Todos los catéteres infectados deben ser retirados, y los abscesos y colecciones drenados o eliminadas, siempre que sea posible.

RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS La P. Aeruginosa es intrínsecamente resistentes a un número de antibióticos y puede adquirir resistencia durante la terapia antimicrobiana. Algunas cepas son resistentes a múltiples fármacos, es decir, son resistentes a tres o más clases de antibióticos. Estas características limitan las opciones de los antibióticos para P. aeruginosa.

Definiciones - En el 2011, una iniciativa conjunta de los Centros europeos y de Estados Unidos para el Control y Prevención de Enfermedades (ECDC y CDC) propusieron definiciones específicas para la caracterización de resistencia a los medicamentos en los organismos que causan muchas infecciones asociadas a la salud. Para Pseudomonas, las siguientes definiciones se establecieron con a clases de antibióticos a los que Pseudomonas no tiene resistencia intrínseca.

1. Multirresistente: Resistente al menos a un agente en tres o más clases de

antibióticos. 2. Extensamente resistente: Resistente al menos a un agente en todas las clases de

antibióticos. 3. Pandrogoresistente: Resistente a todos los agentes

Antes de esta publicación, no había una definición estándar para el término "resistencia a múltiples fármacos".

Epidemiología de la resistencia- Varios estudios reportan una alta carga de la resistencia antimicrobiana en aislamientos clínicos de P. aeruginosa. En una encuesta de datos microbiológicos de más de 200 hospitales en los Estados Unidos, la incidencia de la resistencia a múltiples fármacos fue del 22 por ciento entre neumonía por P. aeruginosa aislada en expectoración y 15 por ciento entre los aislados del torrente sanguíneo. De 2000 a 2009, hubo un aumento general de la proporción de organismos resistentes a múltiples fármacos. En un estudio realizado en China, la prevalencia global de resistencia adquirida a múltiples fármacos en infecciones hospitalarias por P. aeruginosa fue de 9 por ciento. Estos datos deben ser interpretados con precaución, ya que la prevalencia local de la resistencia a los antimicrobianos es muy variable y está estrechamente vinculada con los patrones de uso de antimicrobianos y tipo de paciente como se explica a continuación.

Varios factores de riesgo para infección con cepas resistentes de P. aeruginosa han sido reportados en diversos estudios. Estos incluyen los siguientes:

• Estancia en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) • Estado de Postrado en cama • Presencia de dispositivos invasivos • El uso previo de ciertos antibióticos, incluyendo las cefalosporinas de amplio

espectro, aminoglucósidos, fluoroquinolonas carbapenems, • Diabetes mellitus • Sometidos a cirugía

Con respecto a P. aeruginosa resistente carbapenemicos, el uso previo de un carbapenemicos, incluyendo ertapenem que no tiene actividad anti-pseudomona, se ha identificado repetidamente como un factor de riesgo. Otros factores de riesgo incluyen el sexo masculino, la estancia unidad de cuidados intensivos, y el cateterismo vesical más de siete días.

Se puede producir resistencia adquirida durante la terapia antimicrobiana para infecciones por P. aeruginosa, lo que resulta en un aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad y costos más altos. Un estudio observacional informó que P. aeruginosa resistente surgió en 10.2 por ciento de los 271 casos durante el tratamiento con cuatro agentes antipseudomonas individuales. La ceftazidima se asoció con el riesgo más bajo y imipenem con el riesgo más alto.

La resistencia adquirida resulta de la mutación o adquisición de determinantes de resistencia exógenos y puede estar mediada por una serie de mecanismos, incluyendo las enzimas de degradación, la reducción de la permeabilidad, y eflujo activo.

ANTIBIÓTICOS CON ACTIVIDAD ANTIPSEUDOMONA Un número limitado de agentes antimicrobianos tienen actividad fiable contra cepas de P. aeruginosa que no han adquirido los mecanismos de resistencia adicionales. Además, algunos agentes requieren mayor dosificación cuando se utiliza para infecciones de P. aeruginosa presunta o conocida. Algunos agentes son activos frente a P. aeruginosa, pero se utilizan generalmente sólo en el ajuste de resistencia a otros agentes, debido a la toxicidad asociada.

Antibióticos intravenosos Los antibióticos con buena actividad que pueden ser utilizados como agentes únicos: Los siguientes antibióticos, agrupados por clase, por lo general tienen razonablemente buena actividad contra P. Aeruginosa y se pueden usar solos como agentes únicos si durante el aislamientos son susceptibles mediante pruebas in vitro. La elección entre ellos depende del sitio de la infección, las tasas de resistencia locales de P. aeruginosa, los datos de cultivo antes, la historia de alergia paciente, y formulario hospital.

Ciertos agentes requieren dosis más altas de lo habitual cuando se utiliza para infecciones de P. Aeruginosa.

1. Penicilinas antipseudomónica incluyen ticarcilina (3 g cada cuatro horas) y

piperacilina (3 g cada cuatro horas o 4 g cada seis horas). Estos suelen estar disponibles sólo en combinación con un inhibidor de beta-lactamasa:

a. Ticarcilina-clavulánico 3,1 g cada cuatro horas b. La piperacilina-tazobactam 4,5 g cada seis horas o 3.375 g cada cuatro

horas, la dosis generalmente se administra más de 30 minutos Tazobactam inhibe beta-lactamasas e tipo AmpC, pero no tiene actividad antipseudomónica directa. La inhibición AmpC resulta en una menor concentración mínima inhibitoria (CMI) de piperacilina-tazobactam que para piperacilina sola. Una infusión continua de piperacilina-tazobactam (3,375 g infundido más de cuatro horas, cada ocho horas) es un régimen alternativo que puede estar asociada con mejores resultados en los pacientes críticos [14,15]. El mecanismo propuesto de beneficio es que la destrucción bacteriana se mejora si la concentración de beta-lactama libre de suero excede la concentración mínima inhibitoria del organismo durante al menos 50 por ciento del intervalo de dosificación.

2. Cefalosporinas con actividad antipseudomónica incluyen: a. Ceftazidima 2 g cada ocho horas b. Cefepima 2 g cada ocho horas

3. Monobactámico: a. Aztreonam 2 g cada ocho horas

4. Fluoroquinolonas: a. Ciprofloxacina 400 mg cada ocho a doce horas b. Levofloxacino no tiene ventaja sobre la ciprofloxacina en la cobertura

antipseudomonas y está indicado principalmente para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias. Sin embargo, levofloxacino (750 mg diarios) razonablemente se puede utilizar en la situación rara de una infección polimicrobiana que incluye cepas susceptibles de estreptococos y P. aeruginosa. No aconsejamos el uso de otros agentes de quinolona como moxifloxacino para el tratamiento de P. aeruginosa.

5. Carbapenems: a. Meropenem 1 g cada ocho horas b. Doripenem 500 mg cada ocho horas

c. En estudios in vitro han demostrado que las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los carbapenems son los más bajos con doripenem, seguido por meropenem, imipenem entonces. Se desconoce si esta diferencia potencia in vitro se traduce en cualquier diferencia en los resultados clínicos. Sin embargo, se prefieren meropenem y doripenem sobre imipenem ya que la propensión de los antibióticos antipseudomonas para causar resistencia durante el tratamiento es más alto con imipenem. Sin embargo, todos los carbapenemicos se han asociado con resistencia emergente y por lo tanto nos reservamos su uso para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa resistentes a otros agentes o cuando la infección es polimicrobiana.

Antibióticos alternativas- colistina intravenosa y polimixina B pueden ser agentes alternativas eficaces para el tratamiento de P. Aeruginosa multirresistente. Como ejemplo, en un estudio de 22 pacientes con infecciones por Pseudomonas metalo-beta-lactamasa, el uso de colistina IV se asoció con una respuesta favorable, pero nefrotoxicidad leve se produjo en dos tercios de los pacientes. Se concluyó que la colistina puede ser un fármaco útil cuando las opciones son limitadas.

Otras opciones terapéuticas están todavía en desarrollo.

Antibióticos adyuvantes: aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, amikacina) son activos frente a P. aeruginosa, pero en general no se utilizan como agentes únicos debido a la eficacia clínica inadecuada en la mayoría de los sitios. Como ejemplos, un aminoglucósido no debe ser utilizado como monoterapia para la neumonía debido a que funcionan mal en un ambiente ácido, y aminoglucósidos utilizados como monoterapia para la bacteriemia están asociados con altas tasas de mortalidad. En lugar de ello, los aminoglucósidos se utilizan con frecuencia en combinación con otros antibióticos para el tratamiento de infecciones graves. Los aminoglucósidos se pueden utilizar como un único agente para el tratamiento de infecciones del tracto urinario inferior.

Los antibióticos orales: Las fluoroquinolonas son la única clase de antibióticos que tiene una formulación oral que es fiable activa contra P. aeruginosa. Ciprofloxacino debe dosificarse 750 mg cada 12 horas y la levofloxacina 750 mg una vez al día.

Formulaciones alternativas: Ciertos antibióticos antipseudomonas también están disponibles en inhalado, tópica, intravítrea, intraventricular, y se impregnan formulaciones de cemento para indicaciones específicas.

Antibióticos inhalados con actividad contra P. aeruginosa veces se utilizan como un complemento al tratamiento de la neumonía debida a P. aeruginosa resistente a los medicamentos y para prevenir las exacerbaciones de la bronquiectasia (por ejemplo, en el contexto de la fibrosis quística). La administración inhalada tiene la ventaja teórica de incrementar los niveles del fármaco a las secreciones bronquial en pacientes con neumonía, y reducción de los posibles efectos secundarios sistémicos.

TRATAMIENTO COMBINADO Una de las cuestiones más controvertidas en el tratamiento implica el uso de combinación de antimicrobianos o monoterapia para el manejo de las infecciones graves por P. aeruginosa, y aun no hay evidencia suficiente. La terapia combinada normalmente se reserva para el tratamiento empírico de las infecciones graves que se sabe o se sospecha que es causada por P. aeruginosa que se asocia con una alta mortalidad o cuando el riesgo de resistencia es alta. Las indicaciones para la terapia de combinación

Terapia empírica - Sugerimos el uso de dos agentes de diferentes clases con actividad in vitro frente a P. aeruginosa para el tratamiento empírico de las infecciones graves que se sabe o se sospecha que es causada por P. aeruginosa cuando hay alto riesgo de resistencia a los antibióticos o cuando se producen en huespedes para quienes la terapia antibiótica inadecuada se asocie con una mortalidad especialmente alta. Tales circunstancias incluyen los siguientes:

1. Cuando hay los signos de sepsis grave o shock séptico 2. Pacientes neutropénicos con bacteriemia 3. Pacientes (que tienen una alta incidencia de infecciones de P. aeruginosa

multirresistente resistentes) con infecciones graves 4. En otros entornos donde la incidencia de la resistencia a la clase de antibiótico

elegido es alta (por ejemplo,> 10 a 15 por ciento) La justificación del uso de la terapia combinada en estos casos es aumentar la probabilidad de que la terapia antibiótica empírica se mantenga activa.

El tratamiento empírico con un agente activo contra Pseudomonas es apropiado para otras infecciones en la ausencia de sepsis o shock severo.

Como anteriormente se mencino, la elección de los agentes para la terapia empírica depende del sitio y gravedad de la infección, las tasas de resistencia locales de P. aeruginosa, cultivos, la historia de alergia paciente, y disponibilidad de fármacos. Si se utiliza la terapia de combinación empírica, dos agentes con diferentes mecanismos de acción deben ser elegidos. En general, se utiliza un beta-lactámicos como el primer agente y un aminoglucósido como segundo, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. Los aminoglucósidos deberían evitarse en pacientes con insuficiencia renal o en los hospitalizados en instituciones con un alto porcentaje de P. aeruginosa resistentes a los aminoglucósidos. En tales casos, se utiliza una fluoroquinolona como un segundo agente.

Terapia Dirigida - Una vez que los resultados de susceptibilidad están disponibles, el tratamiento definitivo se puede adaptar en consecuencia. Para la mayoría de las infecciones, el tratamiento definitivo con un solo agente activo es el caso, ya que no hay

datos clínicos convincentes que demuestren un beneficio en la mortalidad a la terapia de combinación. Sin embargo, hay ciertas situaciones en las que la morbilidad y la mortalidad o riesgo de resistencia emergente son lo suficientemente alta que la terapia combinada se utilizan a menudo a pesar de la escasez de beneficio clínicamente demostrada. Tales circunstancias incluyen P. aeruginosa endocarditis y bacteriemia en determinados huespedes.

Además, el inicio de un segundo agente antipseudomónica puede ser razonable en las infecciones que no responden a un único agente activo, aunque hay pocos datos para apoyar esta práctica.

Estrategias de combinación de antibióticos para P. aeruginosa multirresistente también se han evaluado in vitro y en estudios pequeños, pero los datos clínicos son escasos.

Justificación - El uso de la terapia combinada en pacientes con infecciones graves por P. aeruginosa sigue siendo controvertido, en gran parte debido a la escasez de ensayos comparativos bien controlados utilizando resultados clínicamente importantes. No hay evidencia clínica convincente que el uso de dos agentes activos en lugar de uno conduce a mejores resultados a pesar de actividad sinérgica teórica o disminuye el riesgo de resistencia emergente. Sin embargo, el uso de dos agentes para la terapia empírica puede aumentar la probabilidad de que un agente activo será utilizado para un organismo potencialmente resistente, y esto, a su vez, está asociado con mejores resultados para las infecciones graves.

Garantizar la recepción de un agente activo - El mejor fundamento para el uso de la terapia de combinación es para proporcionar un amplio espectro de actividad inicial cuando hay riesgo de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos de modo que si la P. aeruginosa es resistente a un agente, puede ser susceptible a la otra. Los retrasos en la terapia antimicrobiana activa de las infecciones por P. aeruginosa se han asociado con una mayor mortalidad, y el papel de un segundo agente puede ser, pues, cubrir posibles patógenos resistentes cuando las tasas de resistencia a la agente primario son altos. Retraso en el tratamiento se ha relacionado con aumento de la mortalidad incluso cuando un paciente se considera clínicamente estable en el momento de la evaluación inicial. Posible actividad sinérgica - Una razón comúnmente citada en apoyo de la terapia de combinada es el potencial de la actividad sinérgica frente a P. aeruginosa con dos agentes, que a su vez puede dar lugar a mejores resultados que la terapia sola droga. Sin embargo, no hay evidencia consistente de que dos agentes ofrecen mejores resultados de supervivencia para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa.

Los datos sobre el uso de la combinación frente a monoterapia para las infecciones por P. aeruginosa son algo mixto, pero en general la evidencia sugiere que no hay ningún beneficio adicional de un segundo agente activo.

• En un meta-análisis de 64 ensayos aleatorios que compararon la monoterapia con betalactámico con la terapia de combinada con un betalactámico y un aminoglucósido por más de 7.500 pacientes inmunocompetentes con sepsis de todas las causas (bacteriemia no necesitaba estar presente), no había ninguna ventaja de supervivencia con el tratamiento combinado. A falta de beneficio adicional también se observó en el subconjunto de 426 pacientes con infección por P. aeruginosa.

• En un meta-análisis de 2 ensayos aleatorios y 15 estudios observacionales que incluyeron pacientes con bacteriemia documentada gramnegativos, muchos de los cuales fueron inmunocomprometidas, el tratamiento combinado no se asoció con un beneficio en la mortalidad global. Sin embargo, entre el subgrupo de pacientes con bacteriemia por P. aeruginosa, hubo un beneficio en la mortalidad asociada con la terapia de combinación (OR 0,50; IC del 95%: 0,30 a 0,79). Es de destacar que varios de los estudios que proporcionaron datos sobre las infecciones por P. aeruginosa incluidos los aminoglucósidos como agente único en el grupo de monoterapia, que se considera la terapia inadecuada, como a continuación.

• En un posterior meta-análisis de siete estudios observacionales que evaluaron la terapia definitiva con un betalactámico más un aminoglucósido o fluoroquinolona en comparación con la monoterapia con betalactámico para infecciones por P. aeruginosa e incluyeron 806 pacientes, la terapia combinada no se asoció con una mortalidad mejorada. Entre los estudios que evaluaron la combinación versus tratamiento solo empírica de drogas, el tratamiento combinado se asoció con una mejor curación clínica, pero no las tasas de mortalidad.

• En un gran estudio observacional de 593 pacientes con bacteriemia por P. aeruginosa, no hubo diferencia en las tasas de mortalidad a los 30 días en los pacientes que recibieron empírica adecuada o terapia definitiva con un frente de dos agentes activos. Los pacientes que recibieron dos agentes eran más propensos a tener una mayor gravedad de la enfermedad en la presentación, pero incluso después de ajustar por la gravedad de la enfermedad, no hubo diferencia en la supervivencia.

• En su mayor parte, estos resultados están en contraste con un citados con frecuencia análisis de datos del estudio retrospectivos recogidos hace más de 20 años, que llegó a la conclusión de que la terapia de combinación se asoció con una tasa de mortalidad reducida en comparación con la monoterapia para P. aeruginosa bacteriemia (27 frente a 47 por ciento ). Sin embargo, la interpretación de estos resultados se ve obstaculizada por una serie de problemas metodológicos, incluyendo la falta de aleatorización, la elección de la terapia (que puede haber sido influenciado por la gravedad de la enfermedad), y la observación de que la monoterapia en la mayoría de pacientes consistió de un aminoglucósido solo, que se asocia con una mortalidad tan alta como 70 a 80 por ciento cuando se usa para el tratamiento de P. aeruginosa bacteriemia.

Aunque no existe una clara evidencia de un beneficio de supervivencia con el uso de la terapia combinada, es posible que ofrece otros beneficios clínicos. A modo de ejemplo, los estudios que compararon la terapia de combinación con la monoterapia en las infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística no han mostrado diferencias en

el resultado, pero la densidad de bacterias fue menor en el esputo, y el tiempo para la infección pulmonar próxima requieren hospitalización fue más prolongada en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado.

Prevenir la resistencia emergente - Hay evidencia clínica limitada evaluar la capacidad de la terapia de combinación para prevenir la aparición de resistencia a los antimicrobianos en pacientes con bacteriemia por P. aeruginosa.

Se puede producir la aparición de resistencia durante la terapia para infecciones por P. aeruginosa, lo que resulta en un aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad y costos más altos. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre las infecciones de P. aeruginosa humanos han tenido el poder suficiente para evaluar si la terapia de combinación puede prevenir la resistencia emergente. Un estudio observacional informó que P. aeruginosa resistente surgió en 10.2 por ciento de los 271 casos durante el tratamiento con cuatro agentes antipseudomonas individuales . La ceftazidima se asoció con el riesgo más bajo y imipenem con el riesgo más alto. La adición de un aminoglucósido no alteró este riesgo.

Esto está en contraste con los animales y en estudios in vitro que han sugerido que la terapia de combinación puede alterar este riesgo. Como un ejemplo, la terapia de combinación con dos agentes antimicrobianos antipseudomonal limita el riesgo de aparición de cepas resistentes pseudomonal comparación con la monoterapia en un modelo animal de peritonitis pseudomonal. Además, un estudio in vitro sugiere que la levofloxacina y imipenem podrían ser una combinación eficaz para la prevención de la aparición de resistencia durante el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa.

Desventajas - Los principales inconvenientes de la terapia de combinación incluyen el costo y la toxicidad adicional. Como ejemplo, en un meta-análisis de 64 ensayos aleatorios que compararon la monoterapia con beta-lactama con la terapia de combinación con un beta-lactámico y un aminoglucósido para la sepsis, la terapia de combinación se asoció con un aumento significativo en la nefrotoxicidad.

ESTRATEGIAS PARA ORGANISMOS RESISTENTES A MÚLTIPLES FÁRMACOS La multirresistencia en muchos organismos, incluyendo P. aeruginosa, es un problema clínico cada vez mayor. Ciertas estrategias para el tratamiento resistente a P. aeruginosa incluyen el uso de antibióticos alternativos, la dosificación alternativa, combinaciones alternativas de drogas, y, para la neumonía, los antibióticos inhalados como terapia coadyuvante. Sin embargo, los datos clínicos para algunas de estas estrategias son limitadas. Resistentes a múltiples fármacos P. aeruginosa debe gestionarse con la ayuda de un experto en el tratamiento de estas infecciones.

Antibióticos alternativos para las infecciones resistentes a múltiples fármacos - En algunos casos graves de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, la colistina es la única opción terapéutica, y se está utilizando cada vez más a pesar de su propensión conocida por causar nefrotoxicidad y ototoxicidad. Colistina intravenosa fue demostrado

ser útil como terapia de rescate en una serie de casos no aleatorizado de 23 pacientes, 14 de los cuales tenían shock séptico y 21 de los cuales tenían insuficiencia renal preexistente que requiere diálisis; 18 de los pacientes tenían neumonía por P. aeruginosa. Todos los aislamientos fueron sensibles a la colistina; 12 fueron sensibles o intermedio a la amikacina. Todos los pacientes requieren ajuste de dosis en el aclaramiento de creatinina de acuerdo a lo siguiente:

1. Disfunción renal moderada (creatinina sérica 1.6 a 2.5 mg / dL [141-221 mmol / L]): 5,0 mg / kg de la actividad de base de colistina por día dividido en dos dosis administradas a intervalos de 12 horas.

2. Disfunción renal grave (creatinina sérica 2,6 a 4,0 mg / dl [230-354 mol / L]): 2,5 mg / kg actividad de base de colistina por día en una sola dosis.

3. Suero de creatinina por encima de 4,0 mg / dL (354 mmol / L) o en hemodiálisis: 1,0 mg / kg actividad de base de colistina por día en una sola dosis.

La duración del tratamiento varió de siete a 36 días. Un resultado favorable se observó en 14 de los 23 pacientes (61 por ciento), aunque tres de estos pacientes recayeron posteriormente. Siete pacientes murieron durante el tratamiento y sólo nueve sobrevivieron a la hospitalización. Uno de los dos pacientes no sometidos a diálisis en el inicio de la terapia desarrollaron insuficiencia renal que requiere diálisis, mientras que en la colistina.

Estrategias de dosificación alternativas – dosificación en infusión continua o el aumento de la dosis de ciertos antibióticos son estrategias adicionales que se han empleado en el manejo de las infecciones por microorganismos resistentes a múltiples fármacos, incluyendo P. aeruginosa. En particular, la dosis de infusión continua (es decir, cada dosis infundida durante varias horas en lugar de 30 minutos) se ha evaluado con piperacilina-tazobactam y carbapenemicos para pacientes en estado crítico o para los patógenos con concentraciones mínimas inhibitorias elevadas pero susceptibles al agente. Sin embargo, si esta estrategia se traduce en mejores resultados en el contexto de la resistencia a fármacos es desconocida.

La terapia de combinación para las infecciones altamente resistentes - La dificultad en el tratamiento de infecciones de P. aeruginosa causadas por cepas que son resistentes a todos o todos excepto uno de antibióticos ha llevado a los investigadores a utilizar nuevas combinaciones de fármacos que por separado tienen poca o ninguna actividad contra el aislado. Hay datos clínicos mínimos para apoyar dicha terapia de combinación, y la mayoría de los estudios clínicos no han analizado los resultados de pacientes estratificados por el perfil de susceptibilidad. Sin embargo, puede haber algunas otras opciones en ciertos casos de extrema resistencia a los medicamentos. Si la terapia de combinación se utiliza para un organismo resistente a múltiples fármacos, debe hacerse en consulta con un experto en el tratamiento de estas infecciones.

En una sola serie clínica de 64 pacientes con infecciones nosocomiales pulmonares debido a una alta resistencia P. aeruginosa susceptible solamente a la colistina, el tratamiento con la combinación de cefepime y amikacina se asoció con la supervivencia

en 44 (69 por ciento). Estos agentes fueron los antibióticos menos inactivos por determinación de MIC y habían demostrado sinergia in vitro.

Se han encontrado otros regímenes de combinación para tener una mayor actividad frente a P. aeruginosa resistentes a múltiples fármacos in vitro, pero hay escasos datos in vivo para apoyar su uso. Tales combinaciones incluyen:

• Ticarcilina más tobramicina más rifampicina • Polimixina B más rifampicina • Fluoroquinolona más bien ceftazidima o cefepima • Ceftazidima más colistina • Claritromicina más tobramicina • Azitromicina más uno de los siguientes: tobramicina, doxiciclina, trimetoprima, o

rifampicina • Colistina más rifampicina • Fosfomicina más un carbapenem

Los mecanismos para la mayor actividad son desconocidos para la mayoría de las combinaciones.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES Los siguientes principios generales se aplican a la gestión de graves infecciones por Pseudomonas:

1. Resistencia a los antibióticos, tanto intrínseca y adquirida, es importante tener en cuenta al seleccionar empírica o terapia dirigida.

2. La terapia de combinación está indicada en ciertos pacientes de alto riesgo y en las infecciones graves.

3. La terapia antimicrobiana debe ser rápida, como terapia de retraso se correlaciona con un aumento de la mortalidad.

4. Todos los catéteres infectados deben ser retirados, y abscesos u obstrucciones deben drenarse o eliminadas, siempre que sea posible.

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