Prevención primaria y secundaria de los efectos secundaria de los efectos secundarios tardíos en pacientes con tumores quimiocurablesquimiocurables.

Dr. Josep Gumà i PadróÀrea d’OncologiaHospital Universitari Sant Joan de Reusp

PremisasPremisas

• De algo hay que morir.

• El hecho de habernos curado de un tumor no  nos h i t lhace inmortales.

• Lo que hay que conseguir es no morir “antes de hora”  a causa de “algo prevenible”. 

DefinicionesDefiniciones

• Prevención primaria: evitar la exposición a losPrevención primaria: evitar la exposición a los factores de riesgo.

• Prevención secundaria: diagnóstico precoz.Prevención secundaria: diagnóstico precoz. 

Principales efectos tardíos de la QTPrincipales efectos tardíos de la QT

• Segundos tumores

• Toxicidad cardíacaToxicidad cardíaca

• Toxicidad pulmonar

• Infertilidad

• Otros:• Otros:• Infecciones

N f t i id d• Nefrotoxicidad

• Ototoxicidad ...

Tasas de incidencia específicas por edad

5

650

60

70

1

2

3

4

5

Taxa

10

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40

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0

0-4

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4

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9

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4

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4

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85+

Edat

Homes+Dones

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4

85+

Edat

Homes+Dones

LNH: 17 3 /100 000 hab/añoLH: 2,8 /100.000 hab/año LNH: 17,3 /100.000 hab/año,

10

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5

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4

85+

Edat

Testículo Germinal: 3,8/100.000 varones/año

Datos: Registre Poblacional de Càncer de Tarragona

Segundas neoplasias d i l t t i t dsecundarias al tratamiento de:

•Cáncer de testículo•Linfoma de Hodgkin

•Linfoma no HodgkinLinfoma no Hodgkin

C. de testículo: Segundas neoplasias 

Tumores sólidos* (RR: 1,9)• Pulmón (RR: 1,5)Pulmón (RR: 1,5)• Colon (RR: 2)• Vejiga (RR: 2,7)

á ( )• Páncreas (RR: 3,6)• Estómago (RR: 4)

RR según tratamiento:RR según tratamiento:QT: 1,8RT: 2QT + RT: 2,9

Leucemia (LMA)– VP16 ≤  2000 mg/m2 (≤ BEP x 4) leucemia < 0,5%

– VP16 > 2000 mg/m2 (> BEP x 4) leucemia 5% (RR: 336)

l d d~16 leucemias por cada 10.000 pacientes tratados

*Travis LB: J Natl Cancer Inst 2005

Cáncer de TestículoPrevención de segundas neoplasias

• Prevención primariap– No sobrepasar 2000 mg/m2 de VP16

– Evitar RT en seminoma

– No fumar

• Prevención secundaria– Anamnesis (síntomas guia) exploración física hemograma– Anamnesis (síntomas guia), exploración física, hemograma anual.

Hodgkin: Segundas neoplasias (RR=3,5)g g p ( )

• Leucemia (RR: 10‐80)( )

• Tumores sólidos (RR: 2 4)Tumores sólidos (RR: 2,4)• Pulmón • Mama • Colon • Estómago• Hueso

80%Hueso

• Tiroides• Melanoma

• LNH (RR: 3‐35)

Hodgkin: Segundas neoplasias (RR=3,5)g g p ( )

• Leucemia (RR: 10‐80)( )

• Tumores sólidos (RR: 2 4)Tumores sólidos (RR: 2,4)• Pulmón • Mama • Colon • Estómago• Hueso

80%Hueso

• Tiroides• Melanoma

• LNH (RR: 3‐35)

Hodgkin: Segundas neoplasias Leucemia (LMA)

F i 3 3 % 15 ñ (RR 10 80)• Frecuencia: 3,3 % a 15 años (RR= 10‐80)

• Pico a los 6 años

• En descenso en la última década

• Secundaria al tratamiento con alquilantes• MOPP ≤ 6 ciclos:  RR=2‐5

• MOPP > 6 ciclos:  RR=20‐60

• Mecloretamina > ciclofosfamida o procarbazina

• ABVD < 1%

BEACOPP l d 2 5%• BEACOPP‐escalado: 2,5%

Linfoma de HodgkinPrevención de Leucemias secundariasPrevención de Leucemias secundarias

• Prevención primaria:– Evitar alquilantes (ABVD estándar)

• Prevención secundaria:– Hemograma anual g

Hodgkin: Segundas neoplasias Cáncer de pulmón

El á f j l á d• El más frecuente junto al cáncer de mama

• Secundario al tratamiento con alquilantes y RT

• Inicio a los 5 años postratamiento y en aumento hasta pasados los 20 años.

• Tabaco:– Efecto aditivo con los alquilantes– Efecto multiplicativo con la RT p

Linfoma de HodgkinPrevención del cáncer de pulmónPrevención del cáncer de pulmón 

• Prevención primaria: E it RT (ú i t b lk )– Evitar RT (únicamente en bulky)

– Evitar alquilantes

f ( á i i d l b f d i d l– No fumar (más importancia del tabaco fumado a partir del diagnóstico que el previo).

• Prevención secundaria: TAC torácico de baja dosis cada año a partir de los 5 años postratamiento (especialmente en fumadores) ??

The National Lung Screening Trial Research Team

• Fumadores de ≥ 30 paquetes . año (55‐74 años)

Rx torax PA

N=53 454N=53.454

TAC torácico de baja dosis

• Reducción relativa de la mortalidad por cáncer de pulmón del 20% (IC95%: 6,8‐26,7) p=0,004p ( , , ) p ,

NEJM; Agosto 2011

Hodgkin: Segundas neoplasias Cáncer de mamaCáncer de mama

• RadioinducidoRadioinducido

• Inicio a partir de los 10 años postratamiento

• Factores de riesgo:

– Edad en el momento del tratamiento*

• < 20 años  34% C. mama en 25 años    RR=56 (23‐107)( )

• 20‐29 años  22%          “                              RR=7 (2,3‐16,4)

• ≥ 30 años 3 5% “ RR=0 9 (0 5 3)• ≥ 30 años  3,5%               RR=0,9 (0‐5,3)

– Campo y dosis de RT (Mantle)

– Efecto protector de los alquilantes (MOPP)*Aisenberg AC; Cancer 1997 (RT = Mantle)

Linfoma de HodgkinPrevención del cáncer de mama

• Prevención primaria:– Evitar RT en lo posible (únicamente en bulky)Evitar RT en lo posible (únicamente en bulky)

• Prevención secundaria:• Prevención secundaria: – RNM anual a partir de los 8‐10 años postratamiento en pacientes irradiadas antes de los 30 añospacientes irradiadas antes de los 30 años.

Mamografía anual a partir de los 8 10 años postratamiento– Mamografía anual a partir de los 8‐10 años postratamiento en pacientes irradiadas a partir de los 30 años.

Cribaje de cáncer de mama con RNMCribaje de cáncer de mama con RNM

• American Cancer Society (ACS)

• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

• National  Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)

Recomiendan screening con RNM + Mamografíag g

en pacientes con riesgo de cáncer de mama 

> 20% a lo largo de la vida*> 20% a lo largo de la vida*.

*RT torácica a la edad de: < 20 años: 34% n mama en 25 años< 20 años: 34% n. mama en 25 años20-29 años: 22%

Hodgkin: Segundas neoplasias Linfoma no‐Hodgkin

F i 1 6% 15 ñ• Frecuencia: 1,6% a 15 años

S d i l H d ki á l i d l• Secundario al Hodgkin más que al tratamiento del mismo:

• InmunosupresiónInmunosupresión• Progresión (“cambio de grado”)

LBDCG (78%) t d l• LBDCG (78%), extranodal 

V i t hi t ló i• Variante histológica:• Predominio linfocítico nodular:  RR= 55• Esclerosis nodular: RR= 9,8

Linfoma de HodgkinPrevención del linfoma no‐Hodgkin

• Prevención primaria ?Prevención primaria ?

• Prevención secundaria: rebiopsiar ante una recidiva que no cuadra con la historia natural del Hodgkin, especialmente en predominio linfocítico. 

Linfoma no‐HodgkinSegundas neoplasiasSegundas neoplasias 

• Problema menos grave debido a la media de edad de los pacientes con LNH (60‐65 años).p ( )

• LNH: heterogeneidad de tumores y tratamientosg y

• R. Relativo segunda neoplasia: 1,3 (IC95%:1,1‐1,6)g p , ( , , )

– Vejiga: 4,5 (ciclofosfamida)– Pulmón: 2,1 (CHOP/RT)– Cólon: 2,4 (CHOP)– Mesotelioma: 2,2 (RT)LMA: 1 7 8 8– LMA: 1,7‐8,8

– Mama: 0,7– Próstata: 0,89,

Linfoma no‐HodgkinPrevención de las segundas neoplasiasPrevención de las segundas neoplasias 

• Prevención primaria– Evitar RT en lo posible

– Administrar el mínimo número de ciclos de alquilantes iblposible.

– No fumar

• Prevención secundaria– Anamnesis (síntomas guía), exploración física, hemograma anual.

Prevención de los principales tumoresPrevención de los principales tumores quimio/radio inducidos

Efecto Agente Uso Prevención Prevención Secundario terapéutico Primaria Secundaria

LMA Alquilantes

VP16

LNH,  LH

T tí l

Evitar alquilantes

VP16 2000/ 2VP16 Testículo VP16<2000/m2

Cáncer de Alquilantes

RT

LNH,  LH

(Seminoma)

No fumar

Evitar RT

TAC torácico ?

Pulmón RT (Seminoma) Evitar RT

Evitar alquilantes

Cáncer de  RT LH Evitar RT RNM mama

fímama Mamografía

Exploración ?

Prevención de los principales tumoresPrevención de los principales tumores quimio/radio inducidos

Efecto Agente Uso Prevención Prevención Secundario terapéutico Primaria Secundaria

LMA Alquilantes

VP16

LNH,  LH

T tí l

Evitar alquilantes

VP16 2000/ 2VP16 Testículo VP16<2000/m2

Cáncer de Alquilantes

RT

LNH,  LH

(Seminoma)

No fumar

Evitar RT

TAC torácico ?

Pulmón RT (Seminoma) Evitar RT

Evitar alquilantes

Cáncer de  RT LH Evitar RT RNM mama

fímama Mamografía

Exploración ?

Prevención de los principales tumoresPrevención de los principales tumores quimio/radio inducidos

Efecto Agente Uso Prevención Prevención Secundario terapéutico Primaria Secundaria

LMA Alquilantes

VP16

LNH,  LH

T tí l

Evitar alquilantes

VP16 2000/ 2VP16 Testículo VP16<2000/m2

Cáncer de Alquilantes

RT

LNH,  LH

(Seminoma)

No fumar

Evitar RT

TAC torácico ?

Pulmón RT (Seminoma) Evitar RT

Evitar alquilantes

Cáncer de  RT LH Evitar RT RNM mama

fímama Mamografía

Exploración ?

Prevención de los principales tumoresPrevención de los principales tumores quimio/radio inducidos

Efecto Agente Uso Prevención Prevención Secundario terapéutico Primaria Secundaria

LMA Alquilantes

VP16

LNH,  LH

T tí l

Evitar alquilantes

VP16 2000/ 2VP16 Testículo VP16<2000/m2

Cáncer de Alquilantes

RT

LNH,  LH

(Seminoma)

No fumar

Evitar RT

TAC torácico ?

Pulmón RT (Seminoma) Evitar RT

Evitar alquilantes

Cáncer de  RT LH Evitar RT RNM mama

fímama Mamografía

Exploración ?

Prevención de los principales tumoresPrevención de los principales tumores quimio/radio inducidos

Efecto Agente Uso Prevención Prevención Secundario terapéutico Primaria Secundaria

LMA Alquilantes

VP16

LNH,  LH

T tí l

Evitar alquilantes

VP16 2000/ 2VP16 Testículo VP16<2000/m2

Cáncer de Alquilantes

RT

LNH,  LH

(Seminoma)

No fumar

Evitar RT

TAC torácico ?

Pulmón RT (Seminoma) Evitar RT

Evitar alquilantes

Cáncer de  RT LH Evitar RT RNM mama

fímama Mamografía

Prevención de los principales tumoresPrevención de los principales tumores quimio/radio inducidos

Efecto Agente Uso Prevención Prevención Secundario terapéutico Primaria Secundaria

LMA Alquilantes

VP16

LNH,  LH

T tí l

Evitar alquilantes

VP16 2000/ 2VP16 Testículo VP16<2000/m2

Cáncer de Alquilantes

RT

LNH,  LH

(Seminoma)

No fumar

Evitar RT

TAC torácico ?

Pulmón RT (Seminoma) Evitar RT

Evitar alquilantes

Cáncer de  RT LH Evitar RT RNM mama

fímama Mamografía

Toxicidad cardiacaToxicidad cardiaca en los tumores quimiocurablesq

Causas de toxicidad cardiaca en los tumores quimiocurables

• Radioterapia:H d ki–Hodgkin

– LNH primario mediastínicop

l• Quimioterapia con antraciclinas:–Hodgkin: ABVDHodgkin: ABVD

– LNH: CHOP

Cardiotoxicidad por RT mediastínicaCardiotoxicidad por RT mediastínica

P i diti Aguda• Pericarditis

E f d d i

Aguda

• Enfermedad coronaria

L i l l• Lesiones valvulares

Fib i i á di ICCA largo plazo

• Fibrosis miocárdica: ICC

Fib i d l i t d d ió• Fibrosis del sistema de conducción                  cardiaco: Arritmias

Cardiotoxicidad por RT mediastínica: factores de riesgo

• Dependientes del paciente:– Edad joven al tratamiento

– Factores clásicos: tabaco, HTA, diabetes, colesterol, obesidad. 

• Dependientes del tratamiento:– DosisDosis

– Campo de RT

– FraccionamientoFraccionamiento

– Técnica específica de RT

– Asociación de antraciclinas– Asociación de antraciclinas

Cardiotoxicidad por antraciclinas

• Miocardiopatía dilatada

D i d di t l ti• Dosis dependiente y acumulativa• Rara < 300‐400 mg/m2

• Frecuente > 550 mg/m2

• Factores de riesgo:• Dosis acumuladaDosis acumulada 

• Edad (niños y ancianos)

• RTRT

Prevención primaria de la cardiotoxicidad QT RTpor QT y RT

• Utilizar el tratamiento menos tóxico:Utilizar el tratamiento menos tóxico:– Evitar RT mediastínica si es posible – IMRT en casos seleccionados– No sobrepasar 300 mg/m2 de doxorubicina si es posible (6 ciclos de CHOP o ABVD)

• Control de los factores de riesgo:– NO fumarNO fumar– Tratar hipercolesterolemia: estatinas– Tratar HTA– Evitar diabetes y obesidad: ejercicio, dieta saludable.

Fá b bl IECA• Fármacos protectores: betabloqueantes, IECA.

Prevención secundaria de la cardiotoxicidad por QT y RT 

• Detección de lesión cardiaca subclínica o paucisintomática:– Anamnesis: síntomas de ICC o coronariopatía.

– Auscultación cardiaca: soplo valvular, arritmias. 

– ECO‐cardio: disfunción miocárdica, valvulopatía*. 

• Detectar la aparición de novo de factores de riesgo:– Expl. física:  TA, obesidad …p ,

– Determinación de lípidos, glucemia, etc.

*Prevención de la endocarditis bacteriana

Prevención de la cardiotoxicidad

Efecto Agente Uso Prevención P ió

Prevención de la cardiotoxicidad

Efecto

Secundario

Agente Uso

terapéutico

Prevención

PrimariaPrevención Secundaria

Miocardiopatía RT mediastino Linfomas Evitar f. riesgo AnamnesisMiocardiopatía RT mediastino

Antraciclinas

Linfomas Evitar f. riesgo cardiovascular

Anamnesis

Expl. Clínica

ECO‐cardio

Coronariopatía RT mediastino

Sd. metabólico

Linfomas (LH)

Testículo

Evitar f. riesgo cardiovascular

Anamnesis

Búsqueda activa de f. riesgo

Valvulopatía RT mediastino Linfomas (LH) Evitar f. riesgo cardiovascular

Expl. Clínica

ECO‐cardioECO cardio

Arritmias RT mediastino Linfomas (LH) Evitar f. riesgo cardiovascular

Expl. clinica

ECG

Toxicidad pulmonarToxicidad pulmonar en los tumores quimiocurablesq

Toxicidad pulmonar tardía por bleomicinap p

• Fibrosis pulmonar• Fibrosis pulmonar • Hodgkin (ABVD / RT)• Cáncer de testículo (BEP)• Cáncer de testículo (BEP)

• Factores de riesgo:• Factores de riesgo:• Dosis acumulativa de bleomicina > 400 uEd d > 40 ñ• Edad > 40 años

• Tabaquismo o neumopatía previa• RT sobre pulmón• RT sobre pulmón• Otros citostáticos: CDDP• O2 / G‐CSF ?O2 / G CSF ?

Prevención primaria de la toxicidad pulmonar

E it Bl i i i t d lt i ( tí• Evitar Bleomicina en pacientes de alto riesgo (neumopatía previa) , si es posible.

• Testículo buen pronóstico: BEP x 3  EP x 4• Testículo mal pronóstico: BEP x 4  EPI x 4 (ifosfamida)• Hodgkin en ancianos: ABVD MOPPHodgkin en ancianos: ABVD  MOPP

• Evitar RT si es posible o intentar irradiar el mínimo volumen pulmonar.

• NO FUMAR !!• NO FUMAR !!

• Evitar exposición a elevadas concentraciones de O2 y la p yadministración de G‐CSF ?? 

Prevención secundaria de la toxicidad pulmonar

• Preguntar por tos o disnea y auscultar antes de cada nuevo ciclo de QT, y en cada visita de control.

• Vacunación antigripal y antineumocócica. 

• Determinaciones basal y seriadas de DLCO ??

Toxicidad gonadalToxicidad gonadal en los tumores quimiocurablesq

Toxicidad gonadal: infertilidadToxicidad gonadal: infertilidad

• AlquilantesP b i– Procarbazina

– Ciclofosfamida

– Ifosfamida

• Cisplatino

Toxicidad gonadal: infertilidadToxicidad gonadal: infertilidad

• MOPP

• BEACOPPBEACOPP

• BEP

• CHOP‐RCHOP R

• ABVD

Prevención de la infertilidad por QT/RT

• En cáncer de testículo:• BEP ≤ 4 ciclos (≤ 400 mg/m2 CDDP)

• Criopreservación de semen

• En linfoma de Hodgkin:ABVD i i d l á d ( i P b i )• ABVD sigue siendo el estándar (evitar Procarbazina)

• Ooforopexia si RT pélvica

• Criopreservacion de semen si han de usarse alquilantes.Criopreservacion de semen si han de usarse alquilantes.

• En linfomas no Hodgkin:En linfomas no Hodgkin:• No sobrepasar 7,5 g/m2 de ciclofosfamida (CHOPx8=6g/m2)

• Criopreservacion de semen

Prevención de la infertilidad por QT/RT

• No son útiles los análogos de la GnRH ni los• No son útiles los análogos de la GnRH, ni los anticonceptivos orales como “protectores” de la fertilidadfertilidad.

• Experimental:• Criopreservación de ovocitos

• Criopreservación de tejido ovárico

• Transplante ortotópico o heterotópico de tejido ovárico.

• Criopreservación de embriones por fertilización in vitro pre QT: problema de tiempovitro pre‐QT: problema de tiempo.

Otras toxicidades tardías (I)Otras toxicidades tardías (I)

i i idi• Hipotiroidismo:– RT cervical– Aparición tardía– Controles TSH – Tratamiento sustitutivo si precisa

• Infecciones:I ió l i (LH)– Inmunosupresión, aesplenia (LH)

– Vacunación antigripal y antineumocócica. 

Otras toxicidades tardías (II)Otras toxicidades tardías (II)

• Ototoxicidad– CDDP

– Audiometría ante la sospecha

Evitar trauma sonoro– Evitar trauma sonoro

– Evitar fármacos ototóxicos

• NefrotoxicidadNefrotoxicidad– CDDP

E i fá f ó i– Evitar fármacos nefrotóxicos

Seguimiento a largo plazo de losSeguimiento a largo plazo de los tumores “Quimiocurados”Q

RecomendacionesRecomendaciones

Seguimiento a largo plazo del cáncer de testículo

• Preguntar por el hábito tabáquico e insistir en la abstención.

E l ió fí i (TA b id d)• Exploración física (TA, obesidad)

• Analítica anual (hemograma, lípidos, glucosa).

Seguimiento a largo plazo del linfoma de HodgkinHodgkin

• Tratados exclusivamente con ABVD (x 6‐8)• Anamnesis i exploración física anual • Analítica anual (lípidos, glucosa)

• Tratados con RT mediastínica:• Tabaco?• Anamnesis y exploración física anual (auscultación)• Analítica anual (lípidos, glucosa, TSH)• ECO‐cardio a los 5 años (repetir cada 5 años si normal)• TAC torácico de baja dosis anual a partir de los 5 años ( )(fumadores).

• RNM de mama anual a partir de los 8‐10 años si RT antes de los 30de los 30.

Seguimiento a largo plazo de los linfomas no‐Hodgkin

d d l d d l i d li f l• Adaptado a la edad, al tipo de linfoma y al tratamiento recibido.

• Tratados exclusivamente con CHOP(R)Tratados exclusivamente con CHOP(R).• Tabaco?• Anamnesis i exploración física anualAnamnesis i exploración física anual• Analítica anual (lípidos, glucosa)

• Tratados con RT mediastínica (~ Hodgkin)