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PATRONES DE TRANSMISIÓN DELAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

MÓDULO 1: CONCEPTOS GENERALES DE GENÉTICA HUMANA

TÍTULO DE EXPERTO UNIVERSITARIO EN MEDICINA GENÉTICA Y GENÓMICA 2019

Material didáctico: Módulo 1-Clase 2

Material didáctico creado por Mar Benito, MSc https://www.linkedin.com/in/marbenito/

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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2

MÓDULO 1: CONCEPTOS GENERALES DE GENÉTICA HUMANA

1.2.- PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS.

Profesor: Dr. Miguel Ángel García Pérez

ÍNDICE

1.- INTRODUCCIÓN. CONTRIBUCIÓN DE LOS GENES Y EL AMBIENTE…………………………......1

2- TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS…………………………………………………………………......2

3-LAS ENFERMEDADES MENDELIANAS…………………………………………………………………..…......4

3.1- Características principales……………………………………………………………………..........4

3.2- Bases de datos………………………………………………………………………………….…..…......5

4.-PATRONES DE HERENCIA DE ENFERMEDADES MENDELIANAS……………………….….….......7

4.1.-Herencia Autosómica Dominante…………………………………………………………..…...10

4.2.-Herencia Autosómica Recesiva……………………………………………………………...…....13

4.3.-Herencia ligada a los cromosomas sexuales………………………………………………...16

5.-FACTORES QUE AFECTAN A LOS PATRONES DE HERENCIA BÁSICOS………………….…......20

5.1.- Penetrancia reducida................................................................................................................20

5.2.- Expresividad variable...............................................................................................................21

5.3.- Mutaciones de novo.......................................................................................................................23

5.4.- Mosaicismo germinal................................................................................................................23

5.5.- Genes con impronta genética.................................................................................................24

5.6.- Heterogenidad de locus............................................................................................................25

6.-HERENCIA MITOCONDRIAL……………………………………………………………………………….….....26

7.-PREGUNTAS.......................................................................................................................................................29

Título de Experto Universitario en Medicina Genética y Genómica 2019 Página 0



1.- INTRODUCCIÓN. CONTRIBUCIÓN DE LOS GENES Y DEL AMBIENTE

Durante los últimos años, los avances en el campo de la genética han transformado lamedicina, así como la forma de entender muchas de las enfermedades que afectan a loshumanos. Desde la identificación de los primeros genes responsables de enfermedadeshereditarias, en la época de los años 80, y con la secuenciación del genoma humano, elconocimiento sobre las bases moleculares de algunas de estas enfermedades humanas seha visto incrementado de forma exponencial. Además, conocemos la gran complejidad denuestro genoma y de los mecanismos de regulación, lo que nos indica que la relación entreel fenotipo y el genotipo no es tan simple como se pensaba. Esto se puede extrapolar a lasenfermedades con componente genético, así la relación entre el genotipo y lasmanifestaciones clínicas es bastante compleja. Los genes, además de codificar paraproteínas también pueden codificar ARNs funcionales, con un importante papel deregulación, que se expresan en momentos y tejidos concretos y que funcionan encolaboración con otras proteínas formando redes bioquímicas o rutas del desarrollo. En elgenoma humano hay más de 20.000 genes que se expresan, de estos 2 terceras partessufren splicing alternativo, lo que da lugar a casi unas 10.000 proteínas. Además, muchasde estas proteínas sufren modificaciones postraduccionales. No todos los tejidos estánexpresando todo el genoma, el transcriptoma de cada uno contiene unos 5000 ARNmensajeros. Las proteínas también interactúan entre ellas formando redes. Todo esto dalugar a una gran variabilidad fenotípica.

En la actualidad, existen nuevos proyectos que continúan profundizando en esteconocimiento, como el HapMap o el proyecto de los 1000 genomas, que estudian lavariabilidad genética de las poblaciones humanas, y el proyecto ENCODE, enfocado enidentificar los elementos funcionales de la secuencia del genoma humano.

La identificación de los genes responsables de enfermedades hereditarias o que puedenser factores de riesgo, supone un paso esencial, no sólo para conocer cuáles son losmecanismos fisiopatológicos de dichas enfermedades, esto es, cuál es la función del genresponsable y cómo afecta la mutación a la misma, sino también para poder diseñar laspruebas necesarias para el diagnóstico genético y los fármacos para su tratamiento.

La relación entre un gen y una enfermedad no es simplista. A nivel general, se puedeconsiderar que todas las enfermedades que afectan a los seres humanos son el resultadode la combinación de los genes y el ambiente. Sin embargo, la contribución de los genes encada una de las enfermedades puede ser diferente. Hay enfermedades en las cuales losfactores genéticos tienen un impacto muy fuerte en el fenotipo, representando el factor deriesgo más importante, como por ejemplo la fibrosis quística o la hemofilia. En cambio, enotras enfermedades, la contribución del medio ambiente es más significativa,constituyendo el principal factor de riesgo, como por ejemplo en cáncer de pulmón. El casoextremo lo constituyen los accidentes de tráfico, que tienen un componente totalmenteambiental. Entre ambos extremos, se encuentra una gran variabilidad de enfermedadescon diferente contribución genética y ambiental.

Por tanto, es importante conocer qué factores, genéticos o ambientales, tienen un mayorpeso en el desarrollo de una enfermedad determinada, para poder actuar en consecuenciaa través de políticas de salud pública o de atención a los pacientes. En el ejemplo del




cáncer, tenemos cánceres como el de mama, provocados por mutaciones en los genesBRCA1 y BRCA2, con un importante componente genético, y cánceres como el de pulmónasociado al consumo de tabaco, que es un factor ambiental.

De esta manera, si el factor de riesgo más importante es un único gen, se deberárecomendar un seguimiento exhaustivo de los miembros de la familia del enfermo paradeterminar quiénes son susceptibles de desarrollar la enfermedad. Mientras que si elfactor de riesgo más importante es ambiental, se realizarán acciones para concienciar a lapoblación sobre la utilización de determinados compuestos.

En cada vértice del triángulo de la figura de la diapositiva 3 podemos situar un tipo deenfermedad. En un vértice se sitúan las enfermedades monogénicas o mendelianas, en lasque mutaciones en genes individuales constituyen el factor más importante. En otrovértice se encontrarían las enfermedades en las que el factor ambiental es clave. Y en eltercero, las enfermedades en las que contribuye más de un gen (poligénicas), y que ademásestán muy influenciadas por el ambiente. Cada enfermedad que nos afecta se podría situaren un punto distinto del triángulo.

DIAPOSITIVAS 2 Y 3

2.-TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

Se consideran enfermedades genéticas aquellas en las que existe un componente genéticoo hereditario implicado. Se clasifican en cromosómicas, monogénicas y multifactoriales ode herencia compleja.

Las alteraciones cromosómicas o cromosopatías, que afectan en su conjunto a 7 de cada1.000 nacimientos, son debidas a alteraciones en el número o estructura de loscromosomas. Estas alteraciones cromosómicas son responsables de aproximadamente el50% de los abortos espontáneos del primer trimestre, y pocos de los embriones que lascontienen llegan a término. El síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21), elsíndrome del Cri du Chat (deleción del brazo corto del cromosoma 5) y el síndrome deTurner (monosomía del cromosoma X), son algunos ejemplos de enfermedadescromosómicas.

Las enfermedades monogénicas (también llamadas mendelianas) son aquellas causadaspor mutaciones en genes individuales. Estas enfermedades presentan patrones específicosde transmisión y tienen una prevalencia de 2 casos sobre 100 en la población general. Silas consideramos de forma individual son enfermedades raras, pero en su conjunto sonenfermedades comunes (3-8% en la población general). La fibrosis quística o laenfermedad de Huntington son ejemplos de alteraciones en genes nucleares, mientras queel síndrome de Kearns-Sayre es un ejemplo de mutación en un gen mitocondrial.

L a s enfermedades multifactoriales (o de herencia compleja) son aquellas en las quecontribuyen a la enfermedad tanto factores genéticos como factores de tipo ambiental, o la




interacción entre ambos. Son las enfermedades hereditarias más numerosas, y elporcentaje de afectados va aumentando a medida que se van encontrando nuevos genesresponsables de enfermedades ya conocidas, por ahora está en un 60% de la población. Seconsideran responsables de muchas de las malformaciones congénitas (labio leporino oalteraciones en el tubo neural), así como de enfermedades propias de la población adulta,como por ejemplo la diabetes de tipo 2, hipertensión, cardiopatías, numerosasenfermedades psiquiátricas, etc.

Como se ve en el gráfico de la diapositiva 5, muchas alteraciones en el cariotipo no soncompatibles con la vida, y por tanto se dan abortos espontáneos. El síndrome de Down esun ejemplo de alteración cromosómica en que los afectados pueden llegar a adultos. Aquíla esperanza de vida ha aumentado mucho, desde los 12 años de mitad del siglo pasado alos 60 años en la actualidad.

Algunas de las enfermedades mendelianas ya se diagnostican en el nacimiento, y otrasdebutan en la fase adulta.

Las enfermedades multifactoriales son responsables de muchas alteraciones congénitaspero también pueden aparecer en la fase adulta.

Una mutación es cualquier cambio en la secuencia de ADN o alteración cromosómica, peroen genética médica, se habla de mutaciones cuando estos cambios tienen un efectopatológico.

Las enfermedades monogénicas son las únicas que presentan un patrón de herencia claro,ya que al estar causadas por mutaciones en un único gen, suelen transmitirse a ladescendencia siguiendo un patrón de herencia mendeliano, que puede rastrearse en lafamilia afectada. En estos casos la mutación es rara pero tiene un fuerte impacto en elfenotipo, la penetrancia es alta, es decir el riesgo de desarrollar la enfermedad será alto, yademás será igual para todas las familias que presenten esa mutación. Para el estudio deestas mutaciones se utiliza la secuenciación.

En las enfermedades de herencia compleja, diferentes genes contribuyen a la enfermedad,de forma que la mutación en uno de esos genes no es suficiente para que se manifieste laenfermedad. Aquí se utiliza el concepto de variación génica o polimorfismo. En este caso,para que un individuo desarrolle la enfermedad debe de tener una combinacióndeterminada de los genes implicados. De esta manera, las mutaciones en genesindividuales pueden tener una frecuencia alta en la población sin causar un efecto en elfenotipo, tienen poca penetrancia. Todo ello, sin olvidar la contribución del ambiente. Portanto, en las enfermedades complejas es más difícil rastrear las mutaciones a partir de lagenealogía de una familia, y los patrones de herencia no están claros. Cada mutación puedetener una contribución fenotípica diferente, además, el riesgo para cada familia puede serdistinto en función del conjunto de factores de riesgo que presente.

Para el estudio de las enfermedades de herencia compleja se llevan acabo los estudios deasociación (GWAS), en los que se mira para toda una batería de genes distribuidos portodo el genoma, si ciertos polimorfismos son más frecuentes en los individuos afectadosque en los controles. Lo que se obtiene es un resultado estadístico, y se establece la




hipótesis de que ciertos polimorfismos relacionados con los pacientes podrían ser loscausantes de la enfermedad.

Como se ve en la diapositiva 7 las mutaciones que dan lugar a enfermedades monogénicasson muy poco frecuentes en la población, por ello estas enfermedades son raras, pero elefecto de las mutaciones sobre el fenotipo es muy importante. Las enfermedadesmultifactoriales son más comunes, pero el efecto de las mutaciones en el fenotipo es másbajo.

También hay variantes raras con poco efecto en la población, pero son muy difíciles dedetectar. Y variantes comunes con mucho efecto sobre la población, pero son muy pocas.

Polimorfismo en el gen 5HTT como ejemplo de herencia compleja

La región reguladora del gen 5HTT, que codifica para el receptor de la serotonina contieneun polimorfismo consistente en la inserción o deleción de un fragmento de 44 pares debases que da lugar a dos alelos, alelo corto o S, con 14 repeticiones y alelo largo o L con 16repeticiones. El alelo S se ha asociado a una mayor probabilidad de depresión en funciónde ciertos componentes ambientales. Los tres genotipos posibles no se diferencian cuandolas experiencias o vivencias son normales. Sin embargo, en presencia de acontecimientosvitales graves, como la pérdida de un familiar, o la pérdida del trabajo, se observandiferencias entre las personas con diferente genotipo.

En las enfermedades monogénicas una mutación es necesaria y suficiente para desarrollarella enfermedad. En estas familias se puede seguir la enfermedad en el árbol genealógico.La mutación suele ser responsable del 100% del fenotipo. Aunque hay que tener en cuentala penetrancia y el background genético, ya que puede haber genes modificadores de losque tienen la mutación. La mutación en diferentes familias tiene el mismo efecto.

En las enfermedades complejas hablamos de variantes genéticas o alélicas. Cada una deestas variantes contribuye muy poco al fenotipo final, tienen un efecto aditivo. En este casolos árboles genealógicos son complejos y difíciles de interpretar. Se detecta una agregaciónfamiliar, porque las familias comparten genes y ambiente. El efecto en cada familia esdistinto, cada variante tiene un efecto diferente en cada caso.

DIAPOSITIVAS 4-7. Enfermedades genéticas

3.-LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

3.1.- Características principales

Las enfermedades monogénicas son debidas a alteraciones o mutaciones en un único gen,localizado, bien en el núcleo o bien en las mitocondrias. Las mutaciones en genes nuclearespresentan una herencia típicamente mendeliana, es decir, siguen las leyes de transmisiónde la herencia de Mendel, mientras que las mutaciones en genes mitocondriales presentan




una herencia materna, de modo que la transmisión de la enfermedad se produceexclusivamente a través del linaje materno, ya que son las madres las que contribuyen conlas mitocondrias.

Enfermedades mendelianas

Individualmente, las enfermedades mendelianas son poco frecuentes. Sin embargo,globalmente estas enfermedades afectan a un 2% de la población, con algunasestimaciones de la Organización Mundial de la Salud de hasta un 6-8% de la población,originadas por el aumento en la identificación de genes responsables de patologíashumanas de baja frecuencia.

Se entiende por Enfermedad Rara aquella enfermedad cuya incidencia es menor de 1casos por cada 2.000 individuos. Según la UE son: “ Enfermedades, incluidas las de origengenético, que son crónicamente debilitantes o potencialmente mortales y las cuales tienentan poca prevalencia que se necesitan esfuerzos especiales combinados para combatirlas”.En la actualidad, se han descrito alrededor de 7.000 enfermedades raras distintas, de lasque el 80% son genéticas, pero una proporción significativa sigue sin habersecaracterizado de forma molecular. En España se estima que hay 3 millones de afectados.Estas enfermedades suelen afectar a las capacidades físicas, habilidades mentales,cualidades sensoriales o de comportamiento. Muchas son crónicas, degenerativas eincapacitantes.

Además, los recursos terapéuticos disponibles para el tratamiento de las enfermedadesraras son bastante limitados. En este contexto, surge el concepto de medicamentohuérfano, como aquel fármaco destinado a diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedadrara. La baja prevalencia en la población de estas enfermedades hace que las grandescompañías farmacéuticas no muestren un interés especial en desarrollar medicamentoshuérfanos, ya que el número de personas que se beneficiarían del tratamiento puede nocompensarles el esfuerzo económico para su desarrollo. Este problema ha requerido laintervención de los gobiernos, quienes incentivan a las empresas farmacéuticas, para quedesarrollen medicamentos huérfanos, con ventajas fiscales o económicas en forma desubvenciones.

DIAPOSITIVAS 8 Y 9. Enfermedades mendelianas

3.2.- Bases de datos de caracteres mendelianos

OMIM (http://www.ncbl.nlm.nih.gov/Omlm)

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), es la principal base de datos de loscaracteres mendelianos humanos. Se generó por primera vez en los años 60 en forma delibro y actualmente se encuentra disponible online, bajo la forma de un catálogo de los


http://www.ncbl.nlm.nih.gov/Omlm



genes humanos y de los trastornos humanos genéticos, la mayoría de ellos mendelianos,aunque también incluye algunas enfermedades complejas y de herencia mitocondrial.

En la diapositiva 10 se muestran las estadísticas actualizadas (11 febrero 2019) de estabase de datos. Hay unas 25.000 entradas de genes y fenotipos.

Al realizar una búsqueda para una enfermedad concreta, la base de datos devuelve unaserie de entradas que incluyen información sobre el fenotipo de la enfermedad, el patrónde herencia, una revisión bibliográfica de los estudios realizados en la enfermedad y otrosdatos de información relevantes. Las patologías con el símbolo # son las mejor conocidas.Si no tiene símbolo significa que es una patología que no se sabe seguro si tiene unaherencia mendeliana.

Ejemplo:

Si introducimos el término “Cystic fibrosis”, esta búsqueda nos devuelve el código OMIM#219700, donde el símbolo # nos indica que es una descripción fenotípica de basemolecular conocida, y el número 2 nos indica que tiene un patrón de herencia autosómicorecesivo. El número 1 indicaría que es autosómica dominante, el 3 que es ligada alcromosoma x, el 4 ligada a cromosoma Y, el 5 herencia mitocondrial y el 6 sonenfermedades descubiertas después de 1994. Otra información hace referencia a lascaracterísticas clínicas de los pacientes, los modos de herencia, si se han hecho estudioscitogenéticos, dónde se localizan las mutaciones, cómo se ha llegado a localizar el gen,cómo las distintas mutaciones afectan a la función del gen, los aspectos bioquímicosfuncionales de la enfermedad, cómo se diagnostica, cómo se trata, la frecuencia de lasdistintas mutaciones en la población, y la evolución. También nos da información defenotipos asociados y de genes modificadores

Otros datos de interés que se presentan en la base de datos son la correlación fenotipo-genotipo según la mutación, los modelos animales descritos, un poco de historia y unagran relación de bibliografía a la que se puede acceder directamente pinchando en losenlaces correspondientes.

GENECARDS (http://www.genecards.org/)

Esta base de datos proporciona información sobre la función biológica de los genes yadescritos y de los predichos, genómica, transcriptómica, etc.. También informa de si haymodelos animales o anticuerpos para el gen, herramientas importantes para lainvestigación.

GENETESTS (http://www.ncbi.mih.gov/sites/GeneTests/)

Proporciona información clínica de las enfermedades genéticas e incluye un directorio delaboratorios donde se realizan o producen diferentes pruebas genéticas para unas 3000enfermedades hereditarias, así como un directorio de lugares donde se puede obtenerasesoramiento relacionado con las enfermedades humanas hereditarias.

ORPHANET (http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES)

Es el portal de referencia para las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos enEuropa. Hay unas 6000 enfermedades. En la diapositiva 12 se especifica toda la


http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES

http://www.ncbi.mih.gov/sites/GeneTests/

http://www.genecards.org/



información que se puede obtener en este portal. En algunos casos hay revisiones de laenfermedad hechas por especialistas. También hay herramientas de soporte deldiagnóstico para los médicos, en las que se pueden introducir los síntomas y averiguar cuales la posible enfermedad, y directorios de laboratorios clínicos, etc. Además, cada 15 díasaparece un boletín divulgativo de los avances en las enfermedades raras.

FEDER (http://web.enfermedades-raras.org)

Es la Federación Española de Enfermedades raras, impulsada por pacientes y afectados. Suobjetivo es luchar para los pacientes que son pocos para cada enfermedad individual, tantopara los que tienen un diagnóstico como para los que todavía no lo tienen.

CIBERER: (http://www.ciberer.es)

El CIBER (Centro de investigación biomédica en red) de Enfermedades Raras es uno de losnueve consorcios públicos establecidos por iniciativa del Instituto de Salud Carlos III,creado para servir de referencia, coordinar y potenciar la investigación sobre lasenfermedades raras en España. Está formado por 62 grupos de investigación, ligados a 30instituciones.

DIAPOSITIVAS 10-13 Bases de datos

4.-PATRONES DE HERENCIA DE ENFERMEDADES MENDELIANAS

Para abordar el estudio de una enfermedad mendeliana, el primer paso es obtener lahistoria familiar del paciente, esto es construir un árbol genealógico de la familia paraestablecer quiénes son los individuos afectados y su relación entre ellos. El objetivo esdisponer de la mayor información posible sobre la transmisión de la enfermedad.

En la elaboración de árboles genealógicos la nomenclatura utilizada es la siguiente:

Caso índice, probando o propósito: es la persona de la familia con la que se inicia elestudio, es decir el miembro de la familia a través del cual se detecta inicialmente lapresencia de un trastorno hereditario.

Caso aislado: se utiliza cuando en la familia hay un único miembro afectado.

Caso esporádico: se utiliza cuando la mutación se produce de novo, de forma que ningunode los progenitores tiene la mutación, y esta se ha producido en la línea germinal de unode ellos de forma espontánea. Suelen ser mutaciones de herencia dominante.

Hay que tomar nota minuciosa de los fenotipos de todos los miembros de la familiadisponibles. Dibujar el árbol genealógico. Plantear un hipotético patrón de herencia queexplique los fenotipos observados. Asignar los posibles genotipos a cada uno de losindividuos de la genealogía.


http://www.ciberer.es/

http://web.enfermedades-raras.org/



En la elaboración de los árboles genealógicos se utiliza un lenguaje de símbolos (verdiapositiva 15) para referirse, bien al sexo, bien al carácter enfermo, sano o portador obien al tipo de relación familiar entre los individuos. Cada generación se indica connúmeros romanos, y dentro de esta, cada individuo se representa con números arábicossegún el orden de nacimiento. Esta nomenclatura está unificada, con el objetivo de quepueda ser utilizada a nivel internacional.

Los individuos con una raya vertical dentro son individuos que en ese momento nomanifiestan la enfermedad, pero que puede que lo hagan en el futuro. Los individuos conun punto dentro significa que son portadores de una enfermedad recesiva y que por tantono van a manifestar el fenotipo. Este puntito no se pone solo en patologías ligadas al X.

Una vez construido el árbol genealógico, se pueden ver las relaciones de parentesco entrelos distintos miembros con respecto al caso índice. Los diferentes miembros de una familiase clasifican en familiares de primer grado (padres, hijos y hermanos; indicados en azul endiapositiva 16), de segundo grado (abuelos, nietos, sobrinos y tíos,…; indicados en gris endiapositiva 16), de tercer grado (primos), y así sucesivamente, según el número de pasosgeneracionales entre dos parientes que exista en el árbol genealógico. Esto permitecalcular el porcentaje de genoma compartido entre los diferentes individuos.

DIAPOSITIVAS 14-16

Los Patrones de Herencia en las enfermedades mendelianas, se definen según doscriterios:

1. Localización del gen:

Si el gen responsable se localiza en cualquiera de los autosomas se trata de herenciaautosómica, y no habrá diferencia entre hombres y mujeres. Mientras que si selocaliza en los cromosomas sexuales se trata de herencia ligada a los cromosomassexuales.

2. La relación entre los alelos:

Se refiere a la relación entre el alelo mutado y el alelo normal o funcional, que puedeser dominante o recesiva. Para saber cuál es esta relación, se observan los individuosheterocigotos, los cuales presentan ambos alelos, el mutado y el normal. Si el individuoheterocigoto que presenta la mutación en uno de los alelos está enfermo, se tratará deu n a herencia dominante, mientras que si está sano, se tratará de una herenciarecesiva (ver diapositiva 17).




En los árboles genealógicos se diferencia entre alelo dominante y recesivo mediante lautilización de letras mayúsculas (para los alelos dominantes) y minúsculas (para losalelos recesivos).

Atendiendo a estos criterios, existen 5 patrones de herencia básicos:

- (A) Herencia Autosómica Dominante

- (B) Herencia Autosómica Recesiva

- (C) Herencia ligada al cromosoma X recesiva

- (D) Herencia ligada al cromosoma X dominante

- (E) Herencia ligada al cromosoma Y, los casos que se han encontrado se sospechaque realmente son de herencia autosómica. Los genes del cromosoma Y controlan eldesarrollo de la gónada masculina y la formación de los gametos, por lo que las mutacionesen estos genes no se pueden transmitir.

- Herencia parcialmente ligada al sexo o pseudoautosómica

La razón de que unas mutaciones presenten una herencia recesiva mientras que otraspresentan una herencia dominante, depende de cómo afecta la mutación a la función delgen y cómo de importante es esta función. Esto determinará si la mutación se manifestaráy si alterará o no el fenotipo del individuo:

- Pérdida de función (-): Se produce cuando el producto del gen afectado no sesintetiza (nula o amorfa), la cantidad producida está disminuida, o en caso de sintetizarse,hay una reducción de la función (hipomorfa). Un ejemplo se produce cuando un gen estádelecionado, o ausente. Este tipo de mutaciones suelen dar fenotipos recesivos, porque apesar de que la presencia de mutación en uno de los alelos conlleva que ese alelo noproduzca la proteína correspondiente, los heterocigotos todavía tienen el 50% delproducto obtenido del alelo normal, que suele ser suficiente. Así, solo los homozigotospresentan la enfermedad.

Como excepción, hay casos donde la dosis de un producto es crítica, como en los genescuyos productos presentan cantidades estequiométricas fijas con productos de otrosgenes, y cualquier alteración modificaría las proporciones. Un ejemplo de este fenómeno,denominado haploinsuficiencia (una sola dosis del alelo normal no es suficiente para unfenotipo normal), se produce en el caso de la producción de hemoglobina, formada por doscadenas proteicas alfa y dos cadenas proteicas beta. Si hay una disminución de las cadenasalfa, aumentará relativamente la concentración de cadenas beta, lo que podría derivar en elensamblaje de homotetrámeros de beta globina que son insolubles, precipitan y dañan alos glóbulos rojos, produciendo anemia. Otro ejemplo son los genes que compiten entreellos para que se inicien ciertas rutas del desarrollo. Según la expresión de un gen respectodel otro se iniciará una ruta u otra.

- Ganancia de función (+): Se produce cuando debido a la mutación se sintetiza unanueva proteína que es tóxica para la célula, que realiza una función distinta, o que seexpresa en un lugar y tiempo inadecuado (neomorfa), o en casos donde la mutación dalugar a una sobreexpresión del gen o a la pérdida de regulación (hipermorfa). También




puede ocurrir que la nueva proteína interfiera con la función de la proteína de tipo salvaje(antimorfa). Estas mutaciones también se denominan dominantes negativas. Por ejemplo,en proteínas que forman dímeros pueden ser que un monómero inactivo se una con otroactivo, y no le deje realizar su función.

DIAPOSITIVAS 17-19

4.1.-Herencia Autosómica Dominante

Este tipo de herencia afecta a 7 de cada 1000 individuos y representa más del 50% detodos los trastornos mendelianos conocidos. La principal característica de la herenciaautosómica dominante es que se encuentran individuos afectados en todas lasgeneraciones (debido al carácter dominante), afecta a ambos sexos por igual (debido a quela mutación está en un autosoma) y tanto los hombres como las mujeres tienen la mismaprobabilidad de transmitirla a sus hijos de ambos sexos. Además, si en una ramadesaparece la mutación, ya no se transmitirá más dentro de la descendencia de la misma.

Es poco frecuente que los individuos afectados sean homocigotos, debido a la bajafrecuencia de los alelos mutantes en la población, y la poca probabilidad de que la parejaesté formada por dos individuos afectados Pero si esto ocurre, la pareja de afectados puedetener un hijo sano. Como excepción, se encuentra la enfermedad acondroplasia (enanismoasociado a defectos en las zonas de crecimiento de los huesos largos) en la que losafectados sí suelen formar pareja entre ellos. Otra razón para explicar la baja frecuencia dehomocigotos es que en muchos casos la condición es letal y provoca abortos espontáneos.

La probabilidad de transmisión de una persona afectada a sus hijos es del 50%. Si lapersona está sana, no tendrá riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia. Elriesgo de recurrencia, es decir la probabilidad de que teniendo un hijo afectado, elsiguiente también lo sea, es también del 50%, al tener en cuenta que cada hijo es un sucesoindependiente.

Cuanto menor es la capacidad reproductiva debida a la mutación, mayor es la proporciónde casos debidos a mutaciones nuevas.

En el dominante puro el AA y el Aa tienen el mismo fenotipo. Esto no es muy frecuente, seda en la enfermedad de Huntington. En el dominante incompleto o herencia incompletadominante, el fenotipo AA es más grave que el Aa. Esto se da en la hipercolesterolemiafamiliar.

Ejemplos de enfermedades que se presentan con herencia autosómica dominante(diapositiva 21):

Acondroplasia. Causada por una ganancia de función en el receptor 3 del factor decrecimiento de fibroblastos, que queda activado constitutivamente, lo que hace quelos condrocitos no se desarrollen como toca.




Hipercolesterolemia familiar, es una de las más frecuentes. Enfermedad de Huntington Porfiria aguda intermitente. Se da una pérdida de función por haploinsuficiencia.

La mutación está en el gen HMBS que pertenece a la ruta de síntesis del grupohemo.

Síndrome de Marfan. Está causado tanto por pérdida de función porhaploinsuficiencia como por mutaciones dominantes negativas. Es un ejemplo demutación pleiotrópica, es decir, que afecta a muchos sistemas y órganos distintos.

DIAPOSITIVAS 20 Y 21 Herencia autosómica dominante

Enfermedad de Huntington como ejemplo de enfermedad autosómica dominanteAl buscar la enfermedad en OMIM obtenemos la entrada #143100. El 1 significa que esautosómica dominante.Esta enfermedad fue descrita en 1872 por George Huntington. Sus síntomas son:

Trastorno del movimiento (corea).

Disfunción cognitiva (lentitud de pensamiento, dificultad en recordar, deterioro en las funciones intelectuales).

Alteraciones del comportamiento /psiquiátricas (depresión, irritabilidad, impulsividad, etc.)

Late onset disease. Los síntomas se presentan entre la tercera-cuarta década de la vida (media en 35-51 años). La supervivencia media es de 18 años después del diagnóstico.

Variante Juvenil (5-10% de los casos) aparece en las dos primeras décadas de vida. Forma más grave.

Variante senil (25% de los casos) debuta alrededor de los 50 años. La progresión de la enfermedad es más lenta.

Al ser una enfermedad de aparición tardía, las personas que desarrollan la enfermedad, frecuentemente han tenido hijos antes de saber que llevan el defecto génico. El retraso en la edad de aparición de la enfermedad, reduce el efecto de la selección natural contra el gen defectivo, explicando su frecuencia en la población, aunque se trate de un gen con una de las tasas de mutación más bajas que se conoce.

La enfermedad de Huntington es debida a la mutación en el gen HTT, que codifica para laproteína Huntingtina. La mutación responsable es debida a la expansión anómala de unarepetición del trinucleótido CAG, localizada en el primer exón del gen. Al analizar eltamaño de las repeticiones entre el alelo normal y el mutado, se observa que los alelos enla población normal (la mayoría entre 15-16) presentan muchas menos repeticiones quelos enfermos (la mayoría con alrededor de 45, aunque pueden alcanzar más de 100).




Existe una zona de solapamiento entre la población normal y los pacientes afectados con laenfermedad para el número de repeticiones, de forma que el diagnóstico de las personascon ese número de repeticiones puede ser ambiguo. Las personas que tienen entre 36 y 39repeticiones la penetrancia no es completa pero tienen muchas probabilidades detransmitir la enfermedad a la siguiente generación, ya que el número de repeticiones esinestable y puede aumentar en la descendencia. Debido a esto se da el fenómeno de laanticipación, los hijos de los afectados cada vez presentan la enfermedad a edades mástempranas. A partir de 40 repeticiones la penetrancia es completa. De forma general, hayformas juveniles con más de de 60 repeticiones y formas del adulto con 36-50repeticiones.

Existe una variación poblacional de la enfermedad de Huntington, se presenta con mayorfrecuencia en ciertas poblaciones, como la europea (1 de cada 10.000) (efecto fundador), ycon menor frecuencia en las poblaciones asiáticas o africanas. Esto se debe al número derepeticiones de los alelos normales en dichas poblaciones. En la población europeaabundan los alelos normales que presentan ya un número de repeticiones elevado, y portanto tienen una mayor probabilidad de expandirse superando el umbral patológicodurante la formación de los gametos, por lo que se transmitirá a la descendencia(diapositiva 24). Este tipo de enfermedades con expansión de tripletes en zonascodificantes suelen estar producidas por fallos en la meiosis de la gametogénesis paterna,mientras que las enfermedades con expansiones en zonas no codificantes (ataxia deFriedrich) suelen estar causadas por fallos en la gametogénesis materna.

Se pudo determinar el gen implicado en la enfermedad gracias a una familia venezolana de18.000 individuos en la que se pudo llegar a ver que la primera portadora fue una mujercon antecedentes españoles.

La Huntingtina es una proteína ubicua, que se expresa en muchos tejidos y localizacionessubcelulares, además de interaccionar con otras proteínas celulares. Aunque se desconocela función exacta de la proteína normal, se la asocia con muchas funciones celulares comoel tráfico de proteínas, transporte de vesículas y anclaje al citoesqueleto, participación enla sinapsis, apoptosis, control de la expresión génica, etc. Las células más sensibles a lamutación en la Huntingtina son las neuronas espinosas de tamaño mediano, muyabundantes en el cuerpo estriado del cerebro.

El triplete CAG en la región repetitiva del exón 1 del gen de la huntingtina corresponde alaminoácido glutamina en la proteína. Cuando se supera el umbral patológico derepeticiones, se obtiene un fragmento de glutaminas demasiado largo, lo que da lugar aplegamientos incorrectos de la proteína y en última instancia a su precipitación en losdenominados cuerpos de inclusión que se observan en el núcleo y citoplasma de las célulasafectadas de los pacientes. En los cuerpos de inclusión no sólo se encuentra la proteínaHuntingtina mutada y normal, sino también otras proteínas que han sido “secuestradas”por su precipitación, y que, por tanto, tampoco podrán ejercer su función normal en lacélula.

Los sistemas celulares responsables de la degradación de las proteínas mal plegadas dejande funcionar correctamente con la edad. Esto hace que al envejecer aumente el número decuerpos de inclusión en las neuronas, explicando la aparición tardía de la enfermedad.




DIAPOSITIVAS 22-25. Enfermedad de Huntington

4.2.-Herencia Autosómica Recesiva

La herencia autosómica recesiva afecta a alrededor de 2-3 individuos de cada 1000. Laprincipal característica del árbol genealógico es que la enfermedad no aparece en todas lasgeneraciones. Debido a su carácter autosómico, este tipo de herencia se manifiesta tantoen hombres como en mujeres y ambos tienen el mismo riesgo o probabilidad detransmisión a sus hijos e hijas. Por regla general, los individuos que manifiestan laenfermedad son pocos y no suelen tener un progenitor afectado. Además, debido alcarácter recesivo, los individuos enfermos presentan las dos copias del gen mutadas(homocigotos) y sus progenitores son heterocigotos (portadores).

Como los alelos mutantes son, en general poco frecuentes en la población, la mayoría delos enfermos son heterocigotos compuestos, es decir tienen mutaciones diferentes en cadaalelo.

Los emparejamientos consanguíneos, en los que los miembros de la pareja tienen unarelación de parentesco, incrementan el riesgo de las enfermedades de herencia autosómicarecesiva. La probabilidad de encontrar en la población dos heterocigotos para este tipo deenfermedades poco frecuentes es muy rara. Sin embargo, si ambos son de la misma familia,la probabilidad es mayor, ya que comparten más genes. Así, cuanto más rara es unaenfermedad recesiva, más probable es que los padres de un afectado tengan algún tipo deparentesco genético, algún ancestro común.

La predicción genética en familias con enfermedades que tienen herencia autosómicarecesiva depende del tipo de pareja estudiado (ver diapositiva 27). Algunos ejemplos son:

Dos progenitores sanos sin antecedentes familiares. La probabilidad de tener hijosafectados depende de la frecuencia de los heterocigotos en la población. Laprobabilidad será:

h (frecuencia portador en la población) x h x 1/4 = h2/4

Uno de los padres afectado y el otro sano, sin antecedentes. La probabilidad será:

h x 1/2 = h/2

Progenitores sanos pero uno con antecedentes, por ejemplo un hermano afectado.La probabilidad será:

h x 2/3 x 1/4 = h/6

Pareja portadora de una enfermedad autosómica recesiva, que ha tenido un hijoenfermo. La probabilidad de tener otro hijo enfermo es ¼, y cada hijo esindependiente.




Pareja que han tenido un hijo enfermo, ¿qué probabilidad tiene uno de losprogenitores de tener otro hijo enfermo con otra pareja que ya ha tenido 6 hijossanos?

Utilizamos la probabilidad condicionada, en la primera pareja los dos son portadores, peroen la segunda pareja, el cónyuge tiene la probabilidad poblacional de ser portador. Laprobabilidad condicionada modifica esta probabilidad a priori porque ya ha tenido 6 hijossanos.

Muchas enfermedades recesivas son metabolopatías, que afectan a enzimas de rutasmetabólicas. La mitad de la dosis de la enzima suele ser suficiente para realizar la funciónbiológica, así, los heterozigotos son portadores, pero no están afectados. Si hay un bloqueoen una ruta enzimática, puede ser que haya una ausencia del producto, o que el sustrato seacumule y se metabolice por vías alternativas dando lugar a productos tóxicos. Lamanifestación clínica de una enfermedad puede ser debida a una cosa u otra.

Se observa homología fenotípica, es decir, se dan fenotipos compartidos por enfermedadesdebidas a deficiencias enzimáticas que actúan en el mismo proceso metabólico.

Por ejemplo, en el albinismo se dan mutaciones en el gen de la tirosinasa, que oxida latirosina para formar melanina. De esta manera no habrá melanina (producto).

Los casos de la fenilcetonuria o de la galactosemia son ejemplos de acumulación delsustrato. En la fenilcetonuria se acumula fenilalanina en sangre, que puede metabolizarseen por rutas alternativas, dando lugar al ácido fenilpirúvico, muy tóxico para el desarrollodel sistema nervioso.

Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas (diapositiva 28):

Albinismo Fibrosis quística Ataxia de Friedreich Fenilcetonuria

DIAPOSITIVAS 25-29 Herencia autosómica recesiva

Fibrosis quística como ejemplo de enfermedad autosómica recesiva

Es la enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, con mayor incidencia en la poblaciónde origen europeo (1/2000-2500 recién nacidos). Con una frecuencia de portadores de1/20-25 personas en Europa. Esta prevalencia ha hecho que se incluya dentro del cribadoneonatal. El código OMIM es # 219700, donde el 2 indica herencia autosómica recesiva.

La fibrosis quística se produce como consecuencia de mutaciones en el gen CFTR queprovocan una pérdida de función. CFTR codifica para la proteína reguladora de laconductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés). CFTR




es un canal de cloro, que permite el paso del ion cloruro y bicarbonato a través de lasmembranas celulares, y se localiza en la zona apical de muchos epitelios glandulares. Sudeficiencia altera la producción de sudor, jugos gástricos y moco.

La proteína está formada por dos dominios de membrana, cada uno de ellos con 6dominios transmembrana (ver diapositiva 31) que se embeben en las membranascelulares y forman el canal. Después hay dos dominios de unión a ATP necesarios paraabrir y cerrar el canal. Y finalmente encontramos un dominio regulador que es el quedetermina cuándo el ATP puede unirse, y que se activa al ser fosforilado. En la actualidad,existen más de 1.500 mutaciones descritas para este gen. Algunas mutaciones son másfrecuentes que otras, como la deleción de la fenilalanina en el codón 508, responsable dehasta un 70% de los casos en la población europea. Se cree que esta frecuencia tan alta esdebida a que en algún momento ha proporcionado una ventaja selectiva frente al cólera yal tifus. En ratones se ha visto que los heterocigotos son más resistentes al cólera, porquelas toxinas del cólera no inducen la misma pérdida de agua que en una célula normal, y portanto están protegidos contra la deshidratación. En el caso del tifus, la bacteria utiliza elcanal iónico afectado para translocarse dentro de la célula. Los pacientes heterocigotospara la mutación translocan mucho menos la bacteria y los homocigotos no translocannada.

Encontramos 6 clases en función de como la mutación afecta a la proteína (ver diapositiva32), que dan información de la gravedad de la enfermedad. Aunque al actuar tambiéngenes modificadores, la relación entre mutación y efecto no es tan directa. Todas lasmutaciones descritas tienen como consecuencia una pérdida de función, a) impidiendo lasíntesis de la proteína, b) impidiendo el correcto plegamiento de la proteína, lo queprovoca que no se desplace a la membrana, c) alterando la unión del ATP, lo que causa queel canal no sea funcional, d) afectando a los dominios de las paredes del canal, lo que haceque el intercambio de aniones cloruro no sea tan eficiente, e) sintetizando menos proteínade lo normal, lo que hace que haya menos canales, f) haciendo que la vida media de laproteína sea muy corta. Las situaciones más graves son en las que no existe canal o cuandoeste no es funcional.

La consecuencia de la alteración de la producción o función de la proteína CFTR es que eltransporte de líquidos y electrolitos a través de las membranas de los epitelios glandularesse desequilibra. En los pulmones se forma una mucosidad espesa y con poca agua querecubre la mucosa del epitelio pulmonar, impidiendo la aireación y constituyendo un nichopara la infección de determinadas bacterias como pseudomonas, lo que causa neumoníasrecurrentes. En el caso de las glándulas sudoríparas, el cloruro de sodio no puede pasar através de la membrana celular y se acumula en el sudor, dando lugar al característico sudorsalado de los pacientes. En el páncreas la mucosidad espesa obtura los conductos que vanal aparato digestivo, y no se pueden verter a este tejido las enzimas pancreáticas. Comoconsecuencia las enzimas retenidas en el páncreas forman quistes y el enfermo presentadesnutrición, porque no puede digerir bien los alimentos. También causa esterilidad envarones, porque no se forman los conductos deferentes durante el desarrollo embrionario,debido a que la mucosidad colapsa totalmente los conductos de Wolf. Las mujeres tambiénpresentan fertilidad reducida por la gran cantidad de mucosidad acumulada en el interiordel útero.




DIAPOSITIVAS 30-32: Fibrosis Quística

4.3.-Herencia ligada a los cromosomas sexuales.

Los cromosomas sexuales son los identificados como X e Y. Las mujeres presentan doscopias de X y los hombres tienen una copia de X más una copia de Y. Los cromosomassexuales no sólo contienen los genes que determinan el sexo, sino que también presentanotros genes que influyen sobre ciertos caracteres hereditarios no relacionados con el sexo.El cromosoma X contiene 1100 genes y el cromosoma Y solo 50.

Aunque los cromosomas sexuales constituyen un par de cromosomas homólogos (XX en lamujer y XY en el hombre), no hay una identidad genética completa: en el par XY amboscromosomas presentan genes particulares y exclusivos en el denominado segmentoheterólogo (llamado también diferencial o no homólogo). La porción restante de loscromosomas del par XY corresponde al sector homólogo. Así, los varones llevan un sólorepresentante de cada gen de aquellos localizados en el sector heterólogo del X.

Los genes de la región específica de X van a presentar una herencia ligada al cromosomaX (también llamada herencia ligada al sexo), y los genes situados en esta región específicade Y van a presentar una herencia ligada al cromosoma Y (también llamada herenciaholándrica). Por último, los genes presentes en la región homóloga entre X e Y, presentanu n a herencia parcialmente ligada al sexo o pseudoautosómica. Estas regiones dehomología se focalizan en los extremos de ambos cromosomas (regiones PAR1, con 2.6 Mby 24 genes y PAR2, con 320 Kb y 4 genes), pero también se pueden encontrar pequeñasregiones homólogas dispersas por los cromosomas. Los cromosomas que dieron lugar a Xe Y eran como un par de autosomas, con la evolución uno de ellos ha reducido su tamaño yha ido acumulando secuencias de ADN repetitivo. Los genes que comparten hoy en día sonuna reminiscencia de ese antepasado común.

Los hombres transmiten el cromosoma X a todas sus hijas y el cromosoma Y a todos sushijos, mientras que las mujeres pueden dar cualquiera de sus cromosomas X a sus hijas o asus hijos.

Dado que las mujeres presentan dos copias de X, podrán ser homocigotas o heterocigotaspara un gen con varios alelos en X, mientras que los hombres, al tener una única copia deX, son considerados hemicigotos y expresarán la condición indiferentemente de que estasea recesiva o dominante. Por esta razón, para las enfermedades recesivas ligadas a X,habrá muchos más hombres afectados que mujeres, y para las enfermedades dominantesligadas a X, encontraremos tanto hombres como mujeres afectados, pero los hombresestarán más gravemente afectados que las mujeres.

La mayoría de los genes se encuentran en la región específica de X, por eso a la herencialigada a X se le llama comúnmente Herencia ligada al Sexo.




Muchos autores prefieren no hablar de dominancia y recesividad para genes localizados enel cromosoma X, debido a la inactivación al azar que se da de uno de los cromosomas X. Sehan caracterizado como caracteres recesivos un 40% del total porque en la mayor parte demujeres heterocigotas no se expresan. Otro 30% de los caracteres se denominandominantes porque se expresan en más del 85% de las mujeres heterocigotas. El restante30% de caracteres no son ni dominantes ni recesivos.

La incidencia promedio de desórdenes ligados al X es de 5 casos cada 10.000 nacidosvivos.

DIAPOSITIVAS 33 Y 34

Herencia ligada al cromosoma X recesiva

Se caracteriza por la afectación mayoritaria de la enfermedad en los varones, y latransmisión vía materna, nunca paterna. En las genealogías de rasgos con herencia ligadaal cromosoma X recesiva es típico encontrar generaciones con hombres afectados,separadas por una generación no afectada. En la mayoría de los casos las mujeres sonportadoras. Es posible encontrar mujeres homocigotas, enfermas, pero son casosextremadamente raros y suelen ser debidas a relaciones consanguíneas (ver diapositiva36). Para que una mujer esté afectada, su padre tiene que estar afectado y su madre tieneque ser portadora. Esto será más probable si hay una relación de parentesco entre losprogenitores. Otro caso en el que pueden aparecer mujeres afectadas es cuando se da unatranslocación entre el cromosoma X y un autosoma o cuando la inactivación delcromosoma X no es aleatoria. Una proporción de casos aislados en varones son debidos auna nueva mutación.

En la diapositiva 36 se muestra una familia clásica con hemofilia en la que hay mujeresafectadas. En estos casos los padres eran enfermos y las madres portadoras. Hay unapareja que son primos hermanos por parte de padre y de madre.

Distrofia muscular de Duchenne como ejemplo de herencia ligada alcromosoma X recesiva

El código OMIM para esta enfermedad es MIM ID #310200 (el 3 indica herencia ligada aX). La incidencia es de 1/3500 varones nacidos vivos. El gen DMD es el más largo que seconoce y codifica para la Distrofina, una proteína estructural que se expresa en el músculoy permite mantener la integridad de las fibras musculares (ver diapositiva 37). La ausenciade distrofina provoca la rotura de las fibras musculares cuando ocurre la contracciónmuscular. Esta proteína se une por un extremo a fibras de actina del citoesqueleto de lafibra muscular, y por el otro a un complejo de glicoproteínas ancladas a la matriz, así hacecomo de puente para que cuando se de la contracción la membrana celular no se rompa. Sino hay distrofina las células se van rompiendo y muriendo, así los pacientes presentan




pérdida de tejido muscular desde la infancia, que es substituido por tejido conectivo ytejido graso.Las mutaciones suelen ser por deleción y por tanto provocan una pérdida de función. Loshombres afectados presentan siempre ausencia de distrofina, debido a su condición dehemicigotos.

Durante el desarrollo embrionario de una mujer se inicia el proceso de inactivación de unode los cromosomas X para compensar la dotación cromosómica con respecto a la dotaciónmasculina. En este proceso todos los genes del X inactivado quedan silenciados. Lainactivación se produce de forma aleatoria, de modo que en unas células se inactiva uno delos cromosomas y en otras, el otro. Si se inactiva el X que lleva una mutación, el resultadoserá una célula funcional, mientras que si se inactiva el cromosoma X normal, la viabilidadde la célula se puede ver gravemente comprometida. Por tanto, en las mujeresheterocigotas para mutaciones en el gen DMD, podemos encontrar algunas células quepresentan distrofina y otras que no, en función de qué cromosoma X se ha inactivadodurante el desarrollo embrionario, si el que porta el alelo normal o el que porta el alelomutado. Esta situación es denominada mosaicismo celular. Estas mujeres no presentan laclínica típica de la distrofia muscular de Duchenne.

Un caso excepcional, es el de mujeres heterocigotas que padecen enfermedad deDuchenne, portadoras de una traslocación autosoma/cromosoma X en la que el punto derotura en el cromosoma X afecta al gen de la distrofina. Estas mujeres no tienenantecedentes familiares. Si durante el desarrollo embrionario se inactiva el cromosoma Xque lleva la translocación, esto inactivará también el fragmento del autosoma translocado,silenciándolo. Debido a carecer de una dotación completa para este fragmento, la situaciónsuele ser letal para estas células. Sin embargo, si se inactiva el cromosoma X normal (notranslocado), tendremos las dos dosis del autosoma, pero el gen DMD en el cromosoma Xinactivado va a estar silenciado y en el X no inactivado va a estar interrumpido, lo que llevaal desarrollo de la enfermedad en estas mujeres. Esta situación también se produce enotras enfermedades como la Hemofilia.

DIAPOSITIVAS 35-38

Herencia ligada al cromosoma X dominante

La principal característica de la herencia ligada al cromosoma X dominante es que todaslas hijas de un varón afectado manifiestan la enfermedad y todos los hijos son sanos. En losárboles genealógicos de este tipo de enfermedades abundan las mujeres afectadas y, encaso de manifestarse la enfermedad en un hombre, lo hará de forma más grave debido aque las mujeres al ser heterocigotas pueden compensar el alelo mutante con el alelonormal. Las mujeres afectadas tendrán la misma probabilidad de transmitir laenferemedad a sus hijos y a sus hijas.




Existen muy pocos casos de este tipo de herencia. Las mutaciones dominantes en elcromosoma X suelen ser letales en homocigosis y en hemicigosis, por eso este tipo deparejas suelen tener menos hijos varones.

Un ejemplo de herencia ligada al cromosoma X dominante es el raquitismohipofosfatémico. Es debido a niveles alterados de fosfato en sangre, de manera que si estosson bajos no se produce la correcta calcificación de los huesos.

El síndrome de Rett es otro ejemplo. La mayoría de afectados de esta enfermedad sonmujeres heterocigotas, hay muy pocos hombre enfermos, ya que la mutación enhemicigosis suele ser letal. Se estima que el 99% de los casos del síndrome de Rett debidosa mutaciones en MECP2 son de novo. La frecuencia de esta patología es de 1/10.000- 15.000 mujeres. Se da un desarrolloprenatal y neonatal normal seguido de la aparición rápida de sintomatología neurológica alos 6-18 meses. Se produce ataxia, convulsiones, movimiento característico de las manos ybrazos, microcefalia y retraso mental grave. Hay una alta incidencia de muerte súbita enadultos.El gen MCP2 codifica una proteína que reconoce islas CG metiladas y hace que se cierre lacromatina, también tiene un dominio de unión a ARN y de procesado de ARN, es muyimportante en la expresión génica global

DIAPOSITIVAS 39 Y 40 Herencia ligada al X dominante

Herencia ligada al cromosoma Y (Herencia holándrica)

Los caracteres con este tipo de herencia afectan solo a los hombres, la transmisión es devarón a varón. Un ejemplo de esto es la hipertricosis pinnae auris, MIM ID 425500. No tienesímbolo porque se duda de si tienen un patrón mendeliano y de si realmente es unapatología ligada al cromosoma Y.

DIAPOSITIVA 41 Herencia ligada al cromosoma Y

Herencia parcialmente ligada al sexo o herencia pseudoautosómica.

Hace referencia a aquellos genes que se sitúan en las regiones homólogas de X e Y. Por loque, tanto las mujeres como los hombres tendrán dos copias del gen. Las mutacionessuelen ser deleciones y dominantes.

Un ejemplo de herencia pseudoautosómica es la discondrosteosis, displasia esqueléticaque se caracteriza por una estatura baja y deformidades óseas, causada por mutaciones en




el gen SHOX. SHOX (Short stature Homeobox) codifica para un factor de transcripción queregula aspectos fundamentales del desarrollo y el crecimiento. Se localiza en la regiónPAR1 y escapa a la inactivación de X. Al producirse los gametos masculinos siempre se daun entrecruzamiento entre los cromosomas X e Y, de manera que la mutación puede pasarde uno al otro. Así, un padre con la mutación en el cromosoma X también la puedetrasmitir a sus hijos varones.

DIAPOSITIVA 42 Herencia pseudoautosómica

5.-FACTORES QUE AFECTAN A LOS PATRONES DE HERENCIA BÁSICOS

Los patrones básicos de herencia mendeliana se identifican bien cuando los caracteres sonraros o poco frecuentes, como ciertas enfermedades. Sin embargo, estos patrones no secumplen en los caracteres más frecuentes en la población.

Existen una serie de factores que pueden influir en los patrones de herencia y por tantodeben de tenerse en cuenta durante el consejo genético, como son: penetrancia reducida,expresividad variable, presencia de mutaciones nuevas, mosaicismo gonadal, improntagenética, heterogeneidad de locus y herencia mitocondrial.

DIAPOSITIVA 2

5.1 Penetrancia reducida

La penetrancia indica la capacidad de un genotipo de expresarse en un fenotipo. Pordefinición un heterocigoto para una enfermedad dominante debe expresar la mutación, sinembargo, algunos individuos heterocigotos para una mutación no manifiestan laenfermedad. Estos individuos son llamados “individuos no penetrantes”. La penetrancia esdel 100% cuando todos los individuos que portan la mutación están enfermos y por tantolos individuos sanos no tienen riesgo de transmisión a sus hijos. Si la penetrancia es del80% significa que el 20% van a portar la mutación pero no la van a manifestar, lo quedificulta el consejo genético, ya que no se puede tener la certeza de que un individuo sanono pueda transmitir la enfermedad a su descendencia. La penetrancia reducida se da conmayor frecuencia en los caracteres dominantes, pero también se ha encontrado encaracteres recesivos.

Uno de los objetivos del consejo genético es determinar el grado de penetrancia de unaenfermedad, lo que se realiza a partir del análisis de las genealogías. A partir de éstas secontabiliza el total de individuos que obligatoriamente son heterocigotos y se ve cuántospresentan la enfermedad.




En el ejemplo de la diapositiva 3 la patología es dominante. La mujer II.2 debería presentarel fenotipo, pero no lo presenta. Sin contar al primer individuo que pasa el alelo, hay 5individuos que deberían estar afectados, pero solo lo están 4, la penetrancia es del 80%.Tendríamos que ver qué probabilidad tienen los individuos sanos de la tercera generaciónde ser portadores no penetrantes, esto se hace mediante la probabilidad bayesiana ocondicionada.

La probabilidad condicionada modifica una probabilidad a priori, en base a unainformación. En el caso de la diapositiva 4, la probabilidad a priori de que el afectado tengauna hija afectada es ½, pero ella es sana. La probabilidad de ser sana habiendo recibido elalelo mutante es 0,2 (porque la penetrancia es del 80%). Para determinar la probabilidadconjunta se multiplica la probabilidad a priori por la condicionada. La probabilidad final esla probabilidad que nos interesa entre la totalidad de las probabilidades 0,1/0,6. Estamujer tiene un 16,7% de probabilidades de ser portadora siendo sana.

DIAPOSITIVAS 3 Y 4

5.2 Expresividad variable

Este factor nos indica con qué intensidad se manifiesta un genotipo, es decir, la variablidadclínica que se encuentra en diferentes pacientes para una misma enfermedad. Se puededar distinta gravedad entre los miembros de una misma familia, que tienen la mismamutación, y entre individuos de diferentes familias, que pueden tener mutacionesdiferentes (heterogeneidad alélica).

Como ejemplo encontramos la enfermedad neurofibromatosis, en la cual la penetrancia escompleta (todos los individuos manifiestan la enfermedad), pero con diferentes niveles degravedad (ver diapositiva 5). Esta variabilidad se atribuye a la influencia de otros genes, defactores ambientales y estilo de vida.

Una de las consecuencias de ambos factores es la permanencia de las mutaciones en lapoblación, ya que aquellos portadores de la mutación que no manifiestan la enfermedadsiguen pudiendo transmitir el alelo mutante, y aquellos que presentan formas más suavesde la enfermedad también tendrán más probabilidades de tener descendencia y transmitirla mutación a la siguiente generación.

DIAPOSITIVAS 5

Expresividad variable: heterogeneidad alélicaLa heterogeneidad alélica es una situación en la que distintas mutaciones en un mismo genproducen el mismo o similar fenotipo (variaciones en las manifestaciones clínicas) oincluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes (heterogeneidad clínica o fenotípica;enfermedades alélicas).




En el caso de la distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker, laexpresividad variable se debe a heterogeneidad alélica, es decir a diferentes mutaciones enel gen de la distrofina. Se llegó a pensar que las mutaciones para estas enfermedadesestaban en genes distintos, porque la DMD es más grave, afecta ya en la infancia y se dauna pérdida de la masa muscular que empieza en los gemelos. La DMB es más suave, se daen la fase adulta y los varones afectados pueden tener descendencia.

Lo que ocurre es que las mutaciones más frecuentes son deleciones que se concentran enla región central del gen de la distrofina. Este gen es el más grande que se ha descrito ennuestro genoma (es como la mitad del genoma de la bacteria E.Coli) y equivale al 1.5% detodo el cromosoma X. Tiene 79 exones y las mutaciones se suelen dar en la región central,entre el exón 45 y el 54. Cuando las deleciones afectan a un número de nucleótidosmúltiplo de tres, no interrumpen la pauta de lectura, de forma que la proteína sintetizadacarece de algunos aminoácidos centrales pero sigue produciéndose, es lo que ocurre en laDMB. Sin embargo, cuando las mutaciones interrumpen la pauta de lectura, la proteína nose sintetiza y el fenotipo observado es mucho más grave, es lo que ocurre en la DMD.

Otro ejemplo de heterogeneidad alélica es el de la osteogénesis imperfecta. Esta patologíacausa fracturas de repetición, debilidad en los huesos, etc. El colágeno es una triple héliceformada por dos cadenas del tipo A1 y una cadena del tipo A2, la estructura de la cadenade colágeno es una glicina y otros dos aminoácidos repetidos n veces. Las mutacionesmenos deletéreas generan fenotipos más graves. La forma más grave de la enfermedad sedebe a mutaciones de cambio de sentido. Si una de las moléculas esta mutada, al formarsela triple hélice distorsiona la función de toda la molécula de colágeno, lo que tiene unefecto dominante negativo. Si la mutación es global, es decir, no se expresa uno de losgenes, los efectos son más leves porque no tenemos el efecto dominante, hay menoscadenas de colágeno pero son normales.

DIAPOSITIVAS 6 Y 7

La anticipación como caso especial de expresividad variable en enfermedadesproducidas por mutaciones dinámicas

El fenómeno de anticipación es un caso de expresividad variable, en enfermedadesproducidas por mutaciones dinámicas, es decir, por la expansión patológica de secuenciasrepetitivas. En la anticipación, cuyo caso más estudiado es la enfermedad de Huntington,se observa que, a medida que se suceden las distintas generaciones de una misma familia,la enfermedad aparece de forma cada vez más temprana y se manifiesta con mayorgravedad. Esto se debe a que los fragmentos con secuencias repetitivas son inestables yuna vez sobrepasado el umbral patológico, se pueden acumular y amplificar, aumentandosu número en cada una de las generaciones, así como su carga patológica, lo que hace quela enfermedad se manifieste antes (ver diapositiva 8). En este tipo de enfermedades se haestablecido una correlación negativa entre el número de repeticiones y la edad de




aparición de los síntomas. También hay factores modificadores, como otros factoresgenéticos o factores ambientales, que hacen que individuos con el mismo número derepeticiones desarrollen la enfermedad a edades distintas. A mayor número derepeticiones menor variabilidad.

En el caso de la enfermedad de Huntington se presentan también algunos alelos con unnúmero repeticiones entre 36 y 40, con penetrancia incompleta, esto es, que no todos losindividuos que los tienen, manifiestan la enfermedad. Entre 27 y 35 repeticiones, no sonalelos patológicos, pero son propensos a expandirse de una generación a la siguiente. Másde 40 repeticiones se considera patológico. Se pueden dar diferente número derepeticiones en los miembros de una misma familia, lo que hará que cambie la edad dedebut de la enfermedad y su gravedad (diapositiva 9). Esta variabilidad se debe a que enlas meiosis de los gametos del padre, en este caso, se den diferentes alelos con un númerodistinto de expansiones.

Tanto la penetrancia incompleta como la expresividad variable se pueden combinar en unamisma enfermedad. La penetrancia es una cuestión de todo o nada, y la expresividad esuna cuestión de intensidad. La penetrancia y la expresividad variable permiten elmantenimiento de las mutaciones en la población.

DIAPOSITIVAS 8-10

5.3 Mutaciones de novo

Las nuevas mutaciones dificultan también la interpretación de árboles genealógicos. Enuna familia sin antecedentes, cuando se encuentra un único individuo varón afectadopuede ser debido a diferentes tipos de herencia: autosómica recesiva, donde ambos padresson portadores, asociada al cromosoma X recesiva, donde la madre es la portadora,autosómica dominante con penetrancia reducida o también debido, a una mutación denovo dominante, producida durante la formación de los gametos de los padres. En elprogenitor en el que se haya dado la mutación van a coexistir gametos mutados y gametosnormales. También se podría haber dado una alteración del cariotipo o una enfermedadcongénita no genética.

DIAPOSITIVA 11

5.4 Mosaicismo gonadal

Las mutaciones se pueden producir en cualquier momento en la línea germinal, durante laformación de los gametos o en el zigoto. En este último caso, puede ocurrir que lamutación se produzca en algunas de las células que darán lugar a la línea germinal (quedarán los futuros gametos del nuevo individuo), fenómeno conocido como mosaicismo




gonadal o germinal. Así, algunos de los gametos que formará este individuo tendrán lamutación y otros no. Se sospecha de mosaicismo gonadal cuando en una enfermedaddominante, ninguno de los progenitores está afectado, no hay antecedentes y se tiene másde un hijo afectado. Si se conoce cuál es el gen que causa la enfermedad, se puede evaluarla existencia de mosaicismo gonadal, analizando ADN obtenido del esperma del padre o demuestras de tejido de la madre como medida indirecta, ya que en la madre es más difícilobtener células germinales. También se podría analizar un posible zigoto en undiagnóstico preimplantacional. Aunque se conozca el modo de herencia de la enfermedad,es muy complicado determinar el riesgo de recurrencia.

Si las mutaciones se dan tanto en las células germinales como en las somáticas hablamosde mosaicismo gonosómico.

Se presenta un ejemplo en la diapositiva 13, donde un individuo no afectado, ha tenido doshijos afectados con Osteogénesis Imperfecta de tipo II, (lo que comúnmente se conocecomo la enfermedad de los huesos de cristal) con dos parejas diferentes, y por tanto espoco probable que se hayan dado dos mutaciones de novo. Se sospecha así de mosaicismogonadal, donde se da una coexistencia de gametos normales con gametos que portan lamutación. Mediante una PCR cuantitativa se podría ver la proporción del gameto mutado, ycalcular la probabilidad de tener hijos afectados. La mutación es un triplete adicional gly-ala-hyp en el gen COL1A1. El padre no tiene la mutación en sangre periférica pero sí en elesperma. Según el grosor de las bandas obtenidas en el gel de agarosa se estimó que laproporción es 1:7 de mutante:normal en los gametos del padre. Esta es la mejorinformación que se podría dar en el consejo genético.


5.5 Genes con impronta genética

Para la mayoría de los genes, ambos alelos, el del padre y el de la madre, son expresados.Los genes con impronta son aquellos cuya expresión depende del progenitor del cual sehereden. Una impronta materna implica que no se expresa la copia de la madre, mientrasque una impronta paterna implica la no expresión del alelo paterno. Además, la improntasuele ser específica de tejidos, de forma que los dos alelos se expresan en la mayoría de lostejidos pero en algunos tejidos concretos sólo se expresa la copia materna o la paterna. Laimpronta parental o genómica es un mecanismo epigenético (cambios en la cromatina),que restringe la expresión de un gen a uno de los dos cromosomas parentales. Todas lascélulas somáticas tienen el mismo patrón de impronta. Cuando se forman las célulasgerminales en el embrión, se da un mecanismo de borrado de todas las marcasepigenéticas, que luego se reescriben en función de si el individuo va a ser un macho o unahembra.

El fenómeno de impronta lleva a que ciertas condiciones autosómicas y dominantesafecten a ambos sexos pero sólo se manifiesten al heredarse de un progenitor de




determinado sexo. Cuando un gen con impronta sufre una mutación el efecto dependerá deen qué alelo, el paterno o el materno, se ha producido. Para estos genes seríamoshemicigotos. En caso de impronta materna, si la mutación se produce en la copia materna,al no expresarse dicha copia, la mutación no se manifestará. Sin embargo, si la mutación seproduce en la copia paterna que es la que se expresa, la mutación se manifestará. Estosgenes con impronta se han puesto de manifiesto debido a deleciones en los cromosomas,donde se han visto los distintos fenotipos dependiendo del progenitor que lo hayatransmitido. Por ejemplo en el gen Igf2 que regula el crecimiento fetal, se expresa solo elalelo del padre. Si un animal recibe la copia mutada de su madre no pasa nada, pero sirecibe la copia mutada de su padre, no crece normalmente y se queda enano.

Osteodistrofia hereditaria de Albright como ejemplo de herencia con improntagenética

El gen responsable de la osteodistrofia es el gen GNAS, que presenta impronta de tejido.Tanto la copia paterna como la materna se expresa en todos los tejidos a excepción de lostúbulos renales, donde sólo la copia materna es expresada. En el ejemplo presentado(diapositiva 16), la mujer es la que porta la mutación y la que la transmite a tres de suscuatro hijos. La mutación se expresa en todos los tejidos y provoca la osteodistrofia, peroademás, en los túbulos renales el gen normal del padre está silenciado. Esto implica unacondición de pseudohipoparatiroidismo, únicamente presente cuando es la madre la quetransmite la mutación. En el caso de los padres, estos transmiten el alelo mutantecorrespondiente a la osteodistrofia, pero su descendencia no desarrollapseudohipoparatiroidismo porque el gen paterno no se expresa en los túbulos renales.

Se estima que existen unos 200 genes con impronta. Es frecuente encontrar regionesdonde se dan de forma simultánea los dos tipos de impronta, tanto paterna como materna.En estas regiones actúan los centros de impronta, que determinarán en qué casos seexpresarán los genes maternos y en qué casos se expresarán los paternos.

DIAPOSITIVAS 14-16

5.6 Heterogeneidad de locus

Este fenómeno se da cuando una enfermedad está causada por diferentes genes, y escondición suficiente que mute cualquiera de ellos para que se manifieste la enfermedad. Setrata de diferentes enfermedades monogénicas, producidas por genes distintos, que danlugar a síndromes clínicos muy similares. Desde el punto de vista clínico se tiene unamisma enfermedad, causada por diferentes genes, que suelen variar según la familia. Sesuelen producir cuando los genes que pueden causar la enfermedad están relacionadoscon el mismo proceso o la misma ruta metabólica.

En la diapositiva 17 se muestra una familia en la que los dos padres afectados tienen todoslos hijos sanos. Esto es debido a que cada padre tiene una mutación diferente que causa el




mismo fenotipo, las dos mutaciones son recesivas y por eso todos los hijos sonheterocigotos sanos.

Un ejemplo de la heterogeneidad de locus es el albinismo, en el que mutaciones endiferentes genes implicados en la síntesis de melanina pueden dar lugar a la enfermedad.Si buscamos la enfermedad en OMIM nos salen 95 entradas. La causa más conocida es lamutación en el gen de la tirosinasa, enzima necesaria para oxidar la tirosina y formarmelanina. Pero también hay otros genes que intervienen en la síntesis de melanina. Porejemplo el gen de la proteína 1 relacionada con la tirosinasa, que se encuentra en elcromosoma 9. Esta proteína tiene acción catalasa, es decir elimina el peróxido dehidrógeno que se produce durante la síntesis de melanina. Si el peróxido de hidrógeno noes eliminado la síntesis de melanina se interrumpe. Otra proteína implicada es la que seencuentra en la membrana de los melanosomas y que regula el pH en el interior de estos,ya que tiene que haber un pH neutro para que la tirosinasa pueda actuar. Mutaciones en elgen que codifica para esta proteína también hacen que la tirosinasa no pueda ejercer sufunción, y que por tanto no se sintetice melanina.


Debido a la heterogeneidad de locus y a la heterogeneidad alélica ya mencionada, en laactualidad no existe una correspondencia exacta entre la clasificación clínica y laclasificación genética de las enfermedades.

Muchas enfermedades se clasifican clínicamente en diferentes subtipos, pero a nivelgenético se encuentra que distintas mutaciones de un gen o distintas mutaciones en genesdistintos explican todas las subdivisiones y subtipos clínicos. Ambas clasificaciones sonnecesarias para conocer y tratar la enfermedad (si por ejemplo se pretende llevar a cabouna terapia génica es necesario conocer el genotipo exacto).

6.-HERENCIA MITOCONDRIAL

Las mitocondrias presentan moléculas de ADN circular de doble cadena, de 16.6 Kb, quecodifica para 37 genes, 13 de los cuales codifican proteínas implicadas en los complejosrespiratorios de la mitocondria, y el resto para ARN ribosómico y de transferencia. Lasotras proteínas de la mitocondria (que pueden llegar a 1500) están codificadas por genesdel núcleo. Las enfermedades mitocondriales pueden estar causadas por mutaciones engenes nucleares y en genes del genoma mitocondrial. Si las mutaciones son en genesnucleares la herencia será mendeliana, mientras que si están en genes mitocondriales laherencia será materna.

La mayor parte de las células tiene unas 1000 moléculas de ADN mitocondrial distribuidasen cientos de mitocondrias. Cada célula puede tener un número variable de mitocondrias,y en cada mitocondria puede haber varias copias de ADN mitocondrial. En una célulanucleada el ADN mitocondrial representa el 0.5% del ADN celular.




En las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial se encuentran1/10.000 individuos con afectación fenotípica. Pero se estima que 1/200 individuos tienenmutaciones detectables. El proyecto 1000 genomas ha demostrado que el 90% de losindividuos son portadores de heteroplasmia y que el 20% son portadores deheteroplasmia relacionada con patología.

En la herencia mitocondrial las patologías se presentan de forma compleja y los árbolesgenealógicos son difíciles de interpretar.

La herencia mitocondrial presenta tres características principales:

- Es una herencia materna, ya que es el óvulo el que aporta los factorescitoplasmáticos, entre ellos las mitocondrias. Hay casos excepcionalesdocumentados de herencia paterna.

- Segregación replicativa: cuando una célula se divide, la distribución de lasmitocondrias en las nuevas células es completamente aleatoria.

- Homoplasmia y heteroplasmia: la homoplasmia se da cuando la mutación estápresente en todas las mitocondrias del individuo, mientras que en el caso deheteroplasmia se da una coexistencia de mitocondrias mutadas y mitocondriasnormales. Esto genera una expresividad variable (variabilidad de fenotipo) quedependerá de un umbral (específico para cada tipo de mutación y para cada tipo detejido) de mitocondrias alteradas para que la célula deje de funcionarcorrectamente y por tanto se manifieste la enfermedad. Una vez pasado esteumbral, cuantas más mitocondrias mutadas haya, la afectación será mayor. Lahomoplasmia ocurre en muy pocos casos, mientras que la heteroplasmia es máshabitual.

Como consecuencia de todo esto, las enfermedades mitocondriales tienen una penetranciareducida y una expresión variable.

En el caso de la homoplasmia, tanto los hombres como las mujeres están afectados, perosolo las mujeres pueden transmitir la enfermedad. Las mujeres afectadas transmiten laenfermedad a todos sus descendientes, porque todas las mitocondrias tienen la mutación.

La proporción de heteroplasmia puede cambiar drásticamente entre generaciones, con un retorno a homoplasmia en algunos individuos. Este proceso se ha denominado “el efecto de cuello de botella”.

A medida que las células germinales se diferencian en ovocitos maduros durante la ovogénesis, el número de copias de ADNmt se expande y las moléculas de ADNmt mutante y normal se distribuyen al azar, dando lugar a la variabilidad en los niveles de heteroplasmia en cada oocito maduro, fertilizable.

Para entender la heteroplasmia, partimos de los óvulos maduros que son las células quemás mitocondrias tienen(100.000 moléculas de ADN mitocondrial). Cuando el óvulo esfertilizado y va a dar lugar a un zigoto femenino, en el ovario fetal se empieza a formar lalinea germinal y se reduce el número de mitocondrias (30- 40 moléculas de ADNm enratón). Estas células empezarán a dividirse mitóticamente para dar miles de oogoniasdonde aumentará el número de moléculas de ADNm, y como el reparto de ADNm esaleatorio, en la formación de los ovocitos primarios encontramos ovocitos donde abundan




más un tipo de mitocondrias o de otras. Así, dependiendo del óvulo que se fertilice elindividuo estará afectado o no. Esta es la causa de los saltos generacionales que suelenobservarse en este tipo de herencia.

Las enfermedades mitocondriales suelen afectar a los tejidos que tienen un mayorrequerimiento de energía, como aquellos que componen el sistema nervioso, sistemamuscular, riñón o hígado.

En la diapositiva 22 se presentan dos familias con una enfermedad con herenciamitocondrial. En el primer caso se da homoplasmia, lo que hace que todos los hijos demadres afectadas estén afectados. En el segundo caso se da heteroplasmia, lo que hace queno todos los hijos de madres afectadas estén afectados. En este caso es muy difícil predecirque probabilidad hay de que un descendiente esté afectado, lo único que podemos decir esque los varones no transmitirán la enfermedad. Hay softwares que hacen este tipo depredicciones.

En la diapositiva 24 se muestran las enfermedades ligadas a mutaciones en los genes delADNm. Las alteraciones en casi todos los genes del ADNm provocan algún tipo detrastorno.

L a Mitoweb es una base de datos donde se muestran las mutaciones presentes en elgenoma mitocondrial que dan lugar a enfermedades humanas conocidas.

Se han descrito tres tipos de mutaciones en el ADNm.

- Mutaciones en los genes que codifican para los polipéptidos que forman parte de lascadenas respiratorias y que suelen ser de substitución de un aminoácido por otro.

- Mutaciones que afectan a los ARNt o ARNr, si afectan al ARNt están afectando a toda lasíntesis protéica de la mitocondria, no solo a un complejo.

- Mutaciones esporádicas por deleción en las mitosis del embrión, que no proceden de losprogenitores.

Durante el envejecimiento también se dan mutaciones en el ADN mitocondrial que hacenque disminuya la capacidad de las células para sintetizar ATP.

En la diapositiva 25 se muestra una patología mitocondrial causada por una deleción (lamayoría están causadas por mutaciones puntuales). Aquí la madre y el hijo tienen lamisma deleción, pero la madre solo tiene afectado el nervio ocular mientras que el hijotiene el síndrome de Pearson, que es muy grave. En este caso el fenotipo depende de lacantidad de mitocondrias que tengan la mutación, en que órganos ocurre, etc.

DIAPOSITIVAS 19-25




7. PREGUNTAS

P. En el caso de las enfermedades causadas por mutaciones expansivas ¿existendatos de reducción en la longitud de las expansiones o siempre se producenexpansiones?

R. Hay más tendencia al aumento en el número de las repeticiones, aunque en algunasenfermedades como la Ataxia de Friedreich las repeticiones más largas se mantienen enindividuos heterocigotos, lo que indica que puede haber también una disminución.

P. ¿En qué momento del desarrollo se da la inactivación de uno de los cromosomas Xen las mujeres?

R. Se da de forma bastante temprana en el desarrollo embrionario.

P. ¿Puede haber enfermedades mitocondriales transmitidas por el padre?

R. Sí, si son enfermedades relacionadas con genes codificados por el ADN nuclear, aunquela proteína actúe en la mitocondria.

P. Hace poco que salió publicado que se puede dar una herencia paterna del ADNmitocondrial.

Esto ocurre en muy pocos casos. Todavía no se ha descubierto el mecanismo por el que elADN mitocondrial no se ha heredado de la madre en estos casos.


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