Fisiopatología general de la herencia.

Patología general de la herencia.

Ciclo celular

Interfase

Ciclo celular

Fase M

G1

Mitosis

Citocinesis

S

G2

G0

Profase

Metafase

Anafase

Telofase

Cls. quiescentes

Cls. proliferativas

Crecimiento celular

Síntesis de ADN

Preparación para la mitosis

Patología de la herencia

- Fenotipo: conjunto de las características estructurales y funcionales.- Genotipo: composición genética de cada individuo, que plasma el fenotipo tras la traducción del código genético con interacción de factores ambientales.- Locus: sitio concreto que ocupa un gen en el cromosoma.- Alelo: las diferentes variantes o formas alternativas de cada gen ubicada en el mismo locus. (Los genes autosómicos son bialélicos, uno de cada progenitor). •Homocigoto, cuando dos alelos de un gen son iguales. •Heterocigoto, cuando dos alelos de un gen son diferentes.- Haplotipo: grupo de alelos localizados en “loci” próximos de un pequeño segmento cromosómico que se tienen que heredar conjuntamente (Ej.: Sistema HLA).

- Mutación: cualquier variación estable de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN, cuando esta variación esta presente en más del 1% se llama polimorfismo del ADN.

–Mutación genómica (ganancia o pérdida de cromosomas completos. Cromosomopatías numéricas)–Mutación cromosómica (afecta a la estructura de un cromosoma. Cromosomopatía estructural)–Mutación génica (alteración de un gen).

Exploraciones complementarias

Pruebas para el estudio de cromosomopatías:–Análisis citogenético convencional: Cariotipo (número, tamaño y forma de los cromosomas).–Pruebas para el estudio de mutaciones génicas, secuenciación de ADN. Para el estudio de una mutación ya conocida se emplean procedimientos indirectos:

•Digestión con enzimas de restricción•Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que genera múltiples copias, amplificación, de un fragmento especifico del ADN.•Microarrays de ADN.

Cromosomopatias

Cromosomopatías numéricas (mutación genómica)• Aneuploidía• Poliploidía• Mosaicismos

Cromosomopatías estructurales:• Deleción• Translocación

Cromosomopatias

Cromosomopatías numéricas (mutación genómica)•Aneuploidia (pérdida o ganancia de algún cromosoma. Resulta un número no múltiplo de 23). Errores de la disyunción meiótica (separación durante la meiosis). Ej.: Trisomia del cromosoma 21 (síndrome de Down). Monosomía del cromosoma X (síndrome de Turner)

Párpados caídos. Orejas más bajas de lo normalMandibula inferior pequeñaCuello ancho y cortoTórax anchoEscoliosisHiperextensión de codosAusencia de 4ª o 5ª articulación de los dedosEdemas de manos y piesUñas gruesas en manos y pies

Cromosomopatias

Cromosomopatías numéricas (mutación genómica)

•Poliploidía, copias adicionales de todos los cromosomas, resulta un número total que es múltiplo de 23. Ej.: Triploidia, una tercera copia de todos los cromosomas, suele ser debido a la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides.

Cromosomopatias

Cromosomopatías numéricas (mutación genómica)

•Mosaicismo, coexistencia de, al menos, dos líneas celulares con dotación cromosómica distinta, por ausencia en la disyunción en la primera división mitótica del embrión.

Cromosomopatias

Cromosomopatías estructurales

•Deleción o pérdida de fragmentos de cromosomas

•Translocación , reorganización de un cromosoma que se traslada a otro lugar del mismo cromosoma o a otro. Ej.: Leucemia mieloide crónica, cromosoma 22 acortado por translocación entre el 9 y el 22 (cromosoma Filadelfia).

Mutaciones génicas

Generalmente consecuencia de exposición a mutágenos externos (radiaciones, tóxicos) e internos del ambiente intracelular, o por errores en la replicación o reparación del ADN.

•Mutación puntual: sustitución de una base nitrogenada por otra.•Transición, cuando son del mismo tipo (Ej.: pirimidina por pirimidina)•Transversión, cuando no lo son (Ej.: purina por pirimidina)

•Deleción: eliminación de uno o más nucelótidos en una secuencia de ADN

•Inserción: adición de uno o más nucleótidos en una secuencia de ADN

•Repetición en tándem de un trinucleótido del ADN: expansión de la molécula de ácido nucleico.

•Mutación silenciosa: sustitución de una de las tres bases nitrogenadas de un codón.

Mutaciones génicas

• Mutación sin sentido: conversión de un codón específico para un aa. en un codón de parada. Consecuencia una proteína sin extremo C-terminal.

• Mutación con cambio de sentido: conversión de un codón específico en otro específico pero para otro aa. distinto.

•Conservadora, el aa. resultante es similar.•No conservadora, el aa. es diferente, por lo se reflejará en el fenotipo.

• Mutación con cambio en la pauta del lectura

Patrones de herencia mendeliana

El patrón de herencia que sigue las leyes de Mendel (herencia mendeliana) es propio delas enfermedades hereditarias monogénicas, que son aquellas cuyo origen es unamutación en un único gen ubicado en un autosoma determinado (herencia autosómica)o en un cromosoma sexual (herencia ligada al sexo), y aportado al descendiente por susprogenitores.

•Herencia autosómica dominante: un solo alelo del gen mutado en un autosoma essuficiente para que se manifieste la enfermedad.

•Una persona afectada tiene al menos un pariente afectado•Afecta a ambos sexos•Tiene 50% de probabilidad de estar afectados

•Penetrancia incompleta (capacidad de expresarse el alelo mutado dominanteen el fenotipo, se expresa en porcentaje. Ej.: Enfermedad hereditaria deaparición tardía.•Expresividad variable. Ej.: el fenómeno de anticipación asociado a repeticiónen tándem de trinucleótidos, que es mayor a medida que aumenta en numerode repeticiones de una generación a otra.

Enfermedades de transmisión autosómica dominante (Ejs.)

Aparato digestivo Poliposis adenomatosa familiar

Hematologia Esferocitosis hereditariaEnfermedad de von Wilebrand

Metabolicas Hipercolesterolemia familiar

Nefrourinario Enfermedad poliquística renal (forma autosómica dominante)

Sistema nervioso Corea de HuntingtonDistrofia miotónica

• Ambos sexos afectados por igual• El paciente, tiene un progenitor afectado• Afectados en genealogías grandes del 50%• Raramente salta una generación• Muchas enfermedades, pocos pacientes• Hijos sanos nietos sanos• Excepción, en las mutaciones “de novo”

Patrón de herencia autosómica dominante

• Herencia autosómica recesiva: La enfermedad se manifiesta cuando los dos alelos delgen están mutados.

•-Los individuos heterocigotos para el alelo patológico, portadores, no padecen la enfermedad.•-Los dos progenitores deben presentar el alelo patológico.•-Existe un 25% de probabilidades de que cada uno de los hijos de dos progenitores portadores padezcan la enfermedad.•-Frecuente la penetrancia completa•-Expresión clínica, más uniforme•-Comienzo precoz•-Favorecida por la consanguinidad•-El rasgo heterocigoto puede ofrecer un beneficio selectivo. (Ej.: el rasgo drepanocítico protege contra el paludismo)

• Ambos sexos afectados por igual• Dos progenitores con igual rasgo, da una

descendencia del 100% afectada• Se salta generaciones (transmisión no

continua.

Patrón de herencia autosómica recesiva

Enfermedades de transmisión autosómica recesiva (Ejs.)

Hematológicas TalasemiaDrepanocitosis

Respiratorio Fibrosis quística

Metabólicas HemocromatosisGalactosemia

GlucogenosisAlbinismo

FenilcetonuriaHomocistinuriaDéficit de α1 antitripsina

Enfermedad de Wilson

• Herencia autosómica codominante: Se caracteriza porque determinados alelos sonexpresados por igual, ni uno es dominante ni el otro recesivo.

•El ejemplo la herencia de los grupos sanguíneos: los alelos A y B se puedenmanifestar fenotípicamente por los grupos sanguíneos A, B, AB (mezcla deambos alelos) y 0 (ausencia de ambos alelos).

• Herencia ligada al sexo:El gen mutado se localiza habitualmente en el cromosoma X. Lo más frecuente es la herencia recesiva (en la mujer la presencia de un alelo del gen mutado en uno de sus dos cromosomas X es insuficiente para presentar la enfermedad y solo la padecerá la mujer homocigota para el alelo mutado. Por el contrario, como el varón solo posee un cromosoma X, bastará la presencia del alelo patológico para que se manifieste la enfermedad.

•Un varón enfermo tiene todos sus hijos varones sanos y todas sus hijas sonportadoras.•Cada uno de los hijos varones de una mujer portadora tiene un 50% deprobabilidades de padecer la enfermedad; y cada una de sus hijas tiene un50% de probabilidades de ser portadora.

Enfermedades de transmisión recesiva ligada al cromosoma X (Ejs.)

Hematológicas Hemofilia A y BDéficit de glucosa 6 fosfato

deshidrogenasa

Inmunes Agammaglobulinemia de Bruton

Locomotor Distrofia de Duchenne

Herencia monogénica no mendeliana

• Herencia mitocondrial•Las mitocondrias poseen un genoma propio.

•Homoplasmia cuando todas las moléculas de ADN mitocondrial (ADNmt)presentan la misma mutación.•Heteroplasmia cuando unas mitocondrias poseen ADNmt mutado yotras tienen ADNmt normal.

•-Solo la mujer es capaz de transmitir la enfermedad (las mitocondrias delcigoto únicamente proceden del óvulo, los espermatozoides el ADNmt seconfina en la cola y, por tanto, se pierde en la fecundación.•-Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredan la mutación y sonenfermos, y todos los hijos e hijas de un varón afectado son sanos.

Enfermedades herencia mitocondrial (Ejs.)

Locomotor Miopatias

Sist. Nervioso Neuropatías

Enfermedades mitocondriales

Herencia monogénica no mendeliana

• Impronta o huella genómica (imprinting): se refiere a la diferente expresión de unode los dos alelos de un gen dependiendo del sexo del progenitor del cual procede,marcado bioquímicamente.

-Debida a cambios epigenéticos que inactivan la expresión del alelo.-Ocurre en condiciones normales en ciertas zonas del genoma.-Determina que algunos genes ubicados en dicha región estén inactivados(por estar improntados) en el cromosoma paterno, y su expresión dependaúnicamente del cromosoma materno; mientras que otros genes de dicharegión se comporten de forma contraria.

•Síndrome de Angelman, se produce por la herencia de un cromosomadefectuoso materno.•Síndrome de Prader-Willi, se asocia con una lesión en el cromosomapaterno.•La impronta genómica también puede influir en el fenotipo dedeterminadas enfermedades (p. ej., la distrofia miotónica es más gravecuando se hereda de la madre).

Síndrome de Angelman, deleción o pérdida de un segmento del brazo q del cromosoma 15 en el cromosoma de origen materno.

Síndrome de Prader-Willi, deleción o pérdida de un segmento del brazo q del cromosoma 15 en el cromosoma de origen paterno.

Correlación genotipo-fenotipo en las mutaciones monogénicas

• Disminución de la cantidad de función de las proteínas

• Ganancia de la función de las proteínas

No está vigente la idea tradicional de que la mutación de un gen equivale a unaenfermedad, sino que puede producir enfermedades diferentes.

Una determinada enfermedad puede ser producida por mutaciones en genesdistintos:- Heterogeneidad de locus (no alélica): mutaciones distintas que afectan a genesdiferentes se manifiestan por el mismo fenotipo clínico. Esto se produciría cuando lasmutaciones afectan a genes que codifican proteínas que interactúan directamenteentre sí (p. ej., moléculas señalizadoras y sus receptores), proteínas que participan enla misma vía metabólica o bien que son diferentes subunidades de un mismocomplejo proteico.- Heterogeneidad alélica: distintas mutaciones localizadas en un mismo gen producenla misma enfermedad- Heterogeneidad fenotípica: las mutaciones de un determinado gen pueden provocardiferentes enfermedades o variaciones fenotípicas de una misma enfermedad.

Herencia poligénica y multifactorial

Algunas enfermedades crónicas comunes del adulto (p. ej., hipertensión arterialesencial, gota, diabetes mellitus) y ciertas malformaciones (p. ej., labio y paladarhendidos, cardiopatías congénitas) aparecen con mayor frecuencia en determinadasfamilias (agregación familiar), lo que indica la existencia de un trastorno genéticosubyacente.

Rasgo poligénico: fenotipo determinado por varios genes mutados

Rasgo multifactorial: el fenotipo es el resultado de una interacción entre los genesmutados y factores ambientales

Los trastornos poligénicos y multifactoriales no suelen afectar a más de entre el 5y el 10% de los familiares de primer grado.

El riesgo de recidiva de estos trastornos es variable en cada familia y está influidopor dos factores: cuanto mayor es el número de familiares afectados y más grave es suenfermedad, mayor es el riesgo que corren los demás familiares de padecerla.

También existe un umbral específico de sexo (p. ej., la estenosis pilórica congénitaes cinco veces más frecuente en el varón que en la mujer).