presentación de casos - acta médica colombiana · 2016-11-06 · de senos paranasales, y (e)...

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Presentación de casos

ANGEÍTIS Y GRANULOMATOSIS ALÉRGICA (SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS)

Presentación de un caso sin asma

Se presenta un caso comprobado de síndrome de Churg-Strauss, el tercero que se publica en el país, con dos características clínicas interesantes: ausencia de asma bronquial y atopia y compromiso predominante a nivel del aparato gastrointestinal. Se hace notar que la ausen-cia de asma no excluye el diagnóstico.

INTRODUCCION La angeítis y granulomatosis alérgica, o síndrome de

Churg-Strauss (SCS) se caracteriza, clásicamente, por vascu-litis sistémica e hipereosinofilia que ocurren en un sujeto con historia de asma bronquial o rinitis alérgica (1, 2). Pueden identificarse tres fases de la enfermedad: la fase prodrómica, que se manifiesta por una enfermedad alérgica; la segunda fase, de eosinofilia tisular y periférica, a veces acompañada de neumonía o gastroenteritis (eosinofílicas); y la tercera fase, una vasculitis sistémica severa (2, 3). Sin embargo, el síndrome es muy variable; hay casos en los que está ausente alguna de las características principales (2 ,4-7).

Presentación del caso Mujer de 21 años, mestiza, madre de dos hijos, proce-

dente de zona rural de Algeciras (Huila), remitida del Hospi-tal de Neiva al Hospital San Juan de Dios de Bogotá por presentar cuadro crónico de diarrea.

La enfermedad se inició ocho meses antes del ingreso, con artralgias en rodillas y manos, nódulos cutáneos violá-ceos y prurito en cara, extremidades superiores y muslos. Esta sintomatología desapareció y recurrió en varias ocasio-nes durante la evolución. Dos semanas después de la inicia-ción del cuadro, aparecieron tos con expectoración blanque-cina, disnea leve, náuseas y epigastralgia.

Seis meses después comenzaron diarrea y vómito, per-sistiendo dolor abdominal cada vez más severo. Con ecogra-fía y tomografía computadorizada abdominales se estableció la presencia de colecistitis aguda y colecistolitiasis. Se efec-tuó colecistectomía y el estudio anatomopatológico reveló marcado infiltrado linfoplasmocitario y polimorfonuclear, edema, hemorragia y vasculitis de pequeños vasos de la serosa. El examen de un ganglio linfático regional y la biop-sia hepática, obtenidos simultáneamente, fueron negativos.

Un mes después de la cirugía se presentó un cuadro de abdomen agudo (Figura 1). En la laparotomía se hallaron perforaciones en colon descendente y en sigmoide, y se realizó colostomía del transverso. Fue entonces cuando se remitió la enferma.

Había perdido aproximadamente 14 kg de peso en los. últimos seis meses y no tenía antecedentes de interés. En particular, no había historia de atopia, rinitis o asma bron-quial.

Al examen de ingreso, la presión arterial era 90/50 mmHg, la frecuencia del pulso 100 por minuto, la frecuencia respira-toria 20 por minuto, la temperatura 37.8°C, la talla 1.51 m y el peso 34 kg. Respiraba sin dificultad. La ventilación pul-monar era adecuada, con escasos estertores inspiratorios en ambas bases, sin sibilancias. La colostomía drenaba abun-dante materia fecal líquida amarilla. Se halló hipoestesia y paresia en área del nervio mediano, atrofia de los músculos del antebrazo y la mano izquierdos. El hemograma mostró hematocrito de 47% (0.47), eritrosedimentación de 22 mm/h, leucocitos 5.500/mm3 (5.5 x 109/L), con 64% (0.64) neutrófilos, 31% (0.31) linfocitos y 5% (0.05) eosinófilos.

Las pruebas de coagulación, el recuento plaquetario, la glicemia, las determinaciones séricas de electrólitos, nitroge-nados, bilirrubinas y aminotransferasas y el uroanálisis eran normales. Las proteínas séricas eran de 6.8 g/dL (68 g/L) con albúmina de 3 g/dL (30 g/L). El VDRL fue no reactivo. Los frotis rectal y de la colostomía fueron negativos. En la ra-diografía de tórax se halló aumento del infiltrado intersticial y pequeño derrame pleural derecho.

En los cuatro días siguientes al ingreso la paciente pre-sentó dificultad respiratoria progresiva hasta hacerse severa, oliguria y fiebre. Se hallaban signos de consolidación en hemitórax izquierdo y derrame pleural bilateral (Figura 2). La reacción cutánea a la tuberculina fue de 0 mm a las 72 horas. Los hemocultivos y los anticuerpos antinucleares fue-ron negativos. La fracción C3 del complemento sérico se en-contró disminuida, 49.2 mg/dL (0.49 g/L), y la fracción C4

fue normal. Los gases arteriales mostraron hiperventilación alveolar. El examen del líquido pleural reveló un exudado amarillento, turbio, con glucosa 1.6 mM/L (23% del nivel sérico), proteínas 3.5 g/dL (35 g/L) (51% del nivel sérico), deshidrogenasa láctica 1397 U/L, con 5.200 hematíes/mm3

(5.2 x 109/L), (95% normales), 8.200 leucocitos/mm3 (8.2 x

Figura 1. Radiografía del tórax del 13 de diciembre de 1990. Neumoperitoneo bilateral. Nótese infiltrado pulmonar intersticial difuso bilateral.

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Figura 2. Radiografía del tórax del 15 de enero de 1991. Consolidación basal izquierda y derrame pleural bilateral.

109) (69% - 0 . 6 9 - eosinófilos, 23% - 0 . 2 3 - neutrófilos, 8% -0 .08 - linfocitos); el extendido y el cultivo de este líquido, así como los de dos especímenes de esputo, fueron negativos para bacterias comunes y bacilos ácido-alcohol-resistentes.

Con diagnóstico de síndrome séptico y vasculitis necro-sante sistémica severa, se inició tratamiento con aminas va-sopresoras, agentes antimicrobianos para gérmenes comunes y tuberculosis, y metilprednisolona IV 1 gr/día durante cua-tro días. Se efectuó una biopsia pulmonar a cielo abierto. La histopatología (Figura 3) demostró la presencia de lesión inflamatoria que comprometía de manera predominante arte-rias medianas, capilares y venas, caracterizada por un patrón necrosante y de exudación celular en la que se destacaban leucocitos eosinófilos; había trombosis vascular reciente. En el parénquima pulmonar se observó congestión, hemorragia,

Figura 4. Biopsia de colon (No. 1157/90 - Hospital General de Neiva, H&E, lOx): lesión ulcerada con tejido de granu-lación y exudación de células inflamatorias, principalmente eosinófilos.

Figura 3. Biopsia de pulmón (No. 216/91 - Hospital San Juan de Dios de Santafé de Bogotá, I1&E, 40x): arteria pulmonar mediana con necrosis fibrinoide segmentaria de la pared e infiltrado inflamatorio agudo.

áreas necróticas y acúmulos extravasculares de células in-flamatorias con patrón granulomatoso donde se apreciaban eosinófilos y mononucleares. No se hallaron granulomas necrosantes con células gigantes. Con coloraciones especia-les no se detectó la presencia de microorganismos ni depósi-tos de hierro.

Posteriormente fue posible revisar las biopsias del borde de las perforaciones colónicas, obtenidas en Neiva, hallando infiltrado inflamatorio principalmente eosinofílico con pre-sencia de granulomas extravasculares (Figuras 4 y 5).

Con el tratamiento hubo marcada mejoría a partir del segundo día. Se suspendieron los agentes antimicrobianos y se continuó prednisolona VO 1 mg/kg/día. Se obtuvo una biopsia de mucosa rectal, la cual evidenció infiltrado in-

Figura 5. Biopsia de colon (el mismo especimen de la Figura 4, H&E, 40x): acúmulos intersticiales de leucocitos eosinófilos (granulomas extravasculares) localizados en la submucosa.

Presentación de casos 439

Tabla 1. Leucogramas en la evolución.

Tiempo después del ingreso

Recuento de leucocitos

(x 1000 por mm3)

Recuento de eosinóflos velocidad de sedimentación

globular (mm/h)

Tiempo después del ingreso

Recuento de leucocitos

(x 1000 por mm3) relativo

(%) absoluto

(x 1000 por mm3)

velocidad de sedimentación

globular (mm/h)

1 día 5.5 5 0.3 22 4 días. 8.2 69 5.7 no dato 8 días 11.5 6 0.7 46 18 días 12.9 44 5.7 54 25 días 9.7 4 0.4 41 53 días 10.7 1 0.1 13 3 meses 11.7 0 0.0 17 8 meses 9.6 3 0.3 no dato 11 meses 11.9 8 0.9 14

flamatorio crónico con abundantes eosinófilos. La radiogra-fía de senos paranasales mostró opacidad de las celdillas etmoidales y de antros maxilares. La electromiografía y las velocidades de conducción fueron confirmatorias de mononeuropatía múltiple mixta, de predominio sensitivo de tipo axonal y mielínico. La biopsia de nervio sural fue com-patible con neuropatía isquémica; en ella no se observaron vasos ni células inflamatorias. Los leucogramas subsecuentes mostraban eosinofilia (Tabla 1). De interés, la espirometría y la curva flujo-volumen fueron normales.

A los 13 meses de seguimiento, la paciente recibe 10 mg diarios de prednisolona, ha aumentado 14 kg de peso y se encuentra asintomática excepto por la persistencia de hallaz-gos de neuropatía del mediano. La radiografía de tórax se normalizó desde la segunda semana de la iniciación de los glucocorticoides.

DISCUSION Esta mujer padecía una vasculitis sistémica (Figura 3) que

cumplía con cinco de los seis criterios propuestos por el Colegio Americano de Reumatología (CAR) en 1990 para el diagnóstico de SCS (8,9): (a) eosinofilia periférica mayor de 10% (Tabla 1), (b) mononeuropatía múltiple, (c) infiltrados pulmonares no fijos (Figuras. 1 y 2) , (d) opacidad radiográfica de senos paranasales, y (e) eosinofilia extravascular (Figura 5). No cumplía con el criterio de asma bronquial. La combi-nación de cuatro o más de estos seis criterios en la serie del CAR, alcanza una sensibilidad de 85% y una especificidad de 99.7% para clasificar una vasculitis sistémica como SCS.

En la revisión de varias series publicadas (374 casos) (1, 2, 9-12), se encuentra una discreta predominancia del sexo masculino (1.2:1). La edad promedio de presentación de la enfermedad está entre los 30 y los 50 años. Excepto por la ausencia de asma y atopia, nuestro caso guarda gran similitud con los de dichos grupos.

Es raro que ocurra el SCS en sujetos no asmáticos. Aun-que en la mayoría de las series se considera el asma como

criterio obligatorio para la definición de la enfermedad (1,2, 10, 12), hoy es claro que su ausencia no excluye el diagnósti-co (4); de hecho, hay casos bien documentados de SCS sin asma (2, 4-6, 11).

Frente a este caso, cabe discutir el diagnóstico diferencial con poliarteritis nodosa y granulomatosis de Wegener. Entre los diez criterios del CAR para diagnóstico de poliarteritis nodosa (13), la enferma presentaba sólo pérdida de peso y mononeuropatía. No había hiperazoemia, livedo reticularis ni hipertensión arterial. La biopsia no reveló polimor-fonucleares en la pared arterial. Los hallazgos de eosinofilia periférica y tisular, el compromiso de pequeños vasos (in-cluyendo capilares y venas) y los infiltrados pulmonares están más en favor de SCS que de poliarteritis nodosa (2, 3, 12, 14). De otro lado, el caso no tenía ninguno de los cuatro criterios aprobados por el CAR para diagnóstico de granulomatosis de Wegener (15). La radiografía de tórax nunca evidenció cavitación, nódulos o infiltrados fijos.

En nuestra paciente había un compromiso predominante del intestino y la vía biliar, evidenciado por diarrea crónica y severa, dolor abdominal, colecistitis y perforación colónica. Los estudios histopatológicos de vesícula, colon (Figuras 4 y 5) y recto demostraron infiltración eosinofílica. Aunque tal compromiso no es específico del SCS, es frecuente hallarlo y en muchos casos (como el nuestro) predomina en el cuadro clínico (11, 16-19). En la publicación original de Churg y Strauss (1), 12 de los 13 pacientes tienen hallazgos gastroi-ntestinales, incluyendo 6 casos con compromiso de la vesícu-la biliar. Raras veces la colecistitis aguda es el signo inicial de la enfe rmedad (1, 18, 19). Las mani fes tac iones gastrointestinales del SCS son diversas e incluyen caracterís-ticas de gastroenteritis eosinofílica, vasculitis y granuloma-tosis (2, 17). El dolor abdominal se presenta en 59 a 67% de los casos, pudiendo reflejar colecistitis, perforación intesti-nal, obstrucción intestinal, vasculitis mesentérica y peritoni-tis (2, 11). Se describe diarrea en 33% de los pacientes (2, 11, 16) pero es poco frecuente que la diarrea sea severa (16).

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Ocurre perforación intestinal en cerca de la mitad de los casos con ulceración gastrointestinal (11) y, entre 54 casos de la Clínica Mayo, el intestino fue uno de los sitios extrapul-monares más frecuentes de presentación de granulomas necrosantes (12).

En resumen, presentamos un caso comprobado de SCS, con dos características clínicas interesantes: (a) ausencia de asma y (b) manifestaciones predominantes en la vesícula biliar y el intestino. La literatura colombiana sólo tiene dos casos publicados de SCS (20, 21). Como dato curioso, el primer caso informado en esta institución tampoco tenía evidencia de asma (20).

SUMMARY The case of a 21-year old woman who was refered to the

Hospital San Juan de Dios de Bogotá, Colombia, because of chronic diarrhea, and in whom a final diagnosis of Churg-Strauss syndrome was made, is reported. The patient never had evidence of asthma nor atopy; her gastrointestinal symp-toms were always predominant. This is the third case of Churg-Strauss syndrome reported in Colombia.

Juan Ramón Acevedo Juan Carlos Londoño

Antonio Iglesias Odilio Méndez

REFERENCIAS 1. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and

periarteritis nodosa. Ann J Pathol 1951; 27: 277-301.

2. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore) 1984; 63: 65-81.

3. Wolfe CA, Hunninghake GW. The spectrum of pulmonary vasculitis. Curr Pulmonol 1990; 11: 107-137.

4. Jessurun J, AzevedoM,Sa ldana M. Allergic angiitis and granulomatosis (Churg-Strauss syndrome): report of a case with massive thymic involve-ment in a nonasthmatic patient. Hum Pathol 1986; 17: 637-639.

5. Lipworth BJ, Slater DN, Corrin B, Kesseler ME, Haste AR. Allergic granulomatosis without asthma: a rare 'forme frustre' of the Churg-Strauss syndrome. Respir Med 1989; 83: 249-250.

6. Sasaki A, Hasegawa M, Nakazato Y, Ishida Y, Saitoh S. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): report of an autopsy case in a nonasthmatic patient. Acta Pathol J pn 1988; 38: 781-788.

7. Nissim F, von der Valde J, Czernobilsky B. A limited form of Churg-Strauss syndrome: ocular and cutaneous manifestations. Arch Pathol Lab Med 1982; 106: 305-307.

8. Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, McShane DJ, y cols. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: patients and methods. Arthritis Rheum 1990; 33: 1068-1073.

9. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, y cols. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-1100.

10. Chumbley LC, Harrison EG jr, DeRemee RA. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome). Report and analysis of 30 cases. Mayo Clin Proc 1977; 52: 477-484.

11. ShimamotoC, Hirata I, Oshiba S, Fujiwara S, NishioM. Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatous angiitis) with peculiar multiple co-lonic ulcers. Am J Gastroenterol 1990; 85: 316-319.

12. Lie JT. The classification of vasculitis and a reappraisal of allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome). Mt Sinai J Med (NY) 1986; 53: 429-439.

13. Lightfoot RW jr, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, y cols. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990; 33: 1088-1093.

14. Rose G A, Spencer H. Periarteritis nodosa. Q J Med 1957; 26: 43-81.

15. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, y cols. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1101-1107.

16. Modigliani R,Muschart JM,Galian A,Clauvel JP, Piel-Desruisseaux JL. Allergic granulomatous vasculitis (Churg-Strauss syndrome): report of a case with widespread digestive involvement. Dig Dis Sci 1981; 26: 264-270.

17. Suen KC, Burton JD. The spcctrum of eosinophilic infiltration of the gastrointestinal tract and its relationship to other disorders of angiitis and granulomatosis. Hum Pathol 1979; 10: 31-43.

18. Lasser A, Ghofrany S. Necrotizing granulomatous vasculitis (allergic granulomatosis) of the gallbladder. Gastroenterology 1976; 71:660-662.

19. Imai II, Nakamoto Y, Nakajima Y, Sugawara T, Miura AB. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome) presenting as acute acalculous cholecystitis. J Rheumatol 1990; 17: 247-249.

20. Toro G, Méndez O, Alvarado H, Lichtenberger E, Cantillo J. Angeítis necrotizante sistémica no supurativa. Rev Fac Med U niv Nacional Co-lombia 1972; 38: 117-134.

21. Iglesias A, Daza JS, Severini S. Vasculitis granulomatosa alérgica -síndrome de Churg-Strauss. Presentación de un caso. Acta Med Colomb 1988; 13(Supl.): 370.

Dr. Juan Ramón Acevedo Peña: Residente de Medicina Interna; Dr. Juan Carlos Londoño Buenaventura: Residente de Reumatologia; Dr. Antonio Igle-sias Gamarra: Profesor Asistente, Unidad de Reumatologia; Dr. Odilio MéndezSandoval: Profesor Asociado, Departamento dePatología; Universidad Nacio-nal de Colombia, Centro Hospitalario San Juan de Dios.

Solicitud de separatas al Dr. Acevedo.

ENDOCARDITIS POR S. PNEUMONIAE Presentación de tres casos clínicos

Presentamos tres casos de endocarditis por Strepto-coccus pneumoniae, entidad poco frecuente pero de com-portamiento agresivo pues el germen destruye rápida-mente el s i s tema valvular ocas ionando deterioro hemodinámico y sepsis progresiva.

Llaman la atención los antecedentes de trauma tegu-mentario, tratamiento dental o esplenectomía en los paci-entes que desarrollaron infección valvular por neumo-coco.

INTRODUCCION La endocardit is bacteriana por S. pneumoniae ha

disminuido su frecuencia en la era de los antibióticos, pasando

LEONIC

Line

Administrador

Line


de 10 a 15% en 1960, a 1 a 3% en 1986 de todos los casos clínicos de esta entidad (1).

Los informes de endocarditis por neumococo no llegan a cien en la literatura médica mundial y la mayoría fue obser-vada en los años 1960 y 1970 (2).

Actualmente las infecciones por neumococo se presentan típicamente como meningitis o neumonía. Cuando se es-tablece una endocarditis por este germen, su evolución y su presentación se consideran como agudas y pueden cursar con complicaciones que obliguen a decidir un tratamiento quirúr-gico temprano (3).

La mortalidad intrahospitalaria por esta entidad puede llegar a ser mayor de 50% (4).

En este informe se presentan tres casos clínicos de endo-carditis por S. pneumoniae con daño valvular importante, uno de ellos con cuadro de meningitis y endocarditis subaguda, el otro con endocarditis aguda y daño valvular severo sin nin-gún otro compromiso de órgano o sistema y el tercero con un cuadro inicial de neumonía y ulterior endocarditis valvular aórtica seguida de endocarditis valvular mitral.

Presentación de los casos Caso No. 1.

Hombre de 34 años con dos meses de evolución de dolor lumbar, cefalea, fiebre vespertina, diaforesis, escalofríos, ex-pectoración mucosa blanquecina, deposiciones diarréicas, vómito, pérdida de peso y deterioro general.

Antecedentes de importancia: infección de vías respirato-rias altas a repetición y tratamiento de conductos dentales tres meses antes del ingreso. Además, una laparotomía con suturas hepática y renal derecha acompañadas de esplenectomía diez años antes por traumatismo cerrado en el abdomen.

A su ingreso se encontró un paciente en mal estado gene-ral, con TA: 90/60, FC: 110/min, FR 18/min, T: 38°C.

El examen reveló un soplo mesosistólico II/VI, en foco mitral. Se encontró además rigidez de nuca.

El cuadro hemático mostró 30.000 leucocitos/mm3 (30 x 109/L) con predominio de los neutrófilos: 90% (0.90). El líquido cefalorraquídeo era ligeramente turbio, xantocrómico, con eritrocitos 1100/mm3 (1.1 x 109/L), leucocitos 1140/mm3

(1.1 x 109/L), neutrófilos 12% (0.12) y linfocitos 88% (0.88). El Gram fue negativo, así como el K O H y la tinta china.

El ecocardiograma mostró insuficiencia mitral sin evi-dencia de vegetaciones. En tres hemocultivos creció Strep-tococcus pneumoniae.

Se inició tratamiento con penicilina cristalina, 4 millones UI por vía IV cada cuatro horas y estreptomicina 1 gramo IM al día, el cual se prolongó durante 21 días.

Un nuevo ecocardiograma reveló ruptura de cuerda tendi-nosa de la válvula mitral, razón por la cual se contempló la posibilidad de manejo quirúrgico; sin embargo, el paciente rechazó el procedimiento.

El enfermo evolucionó hacia la mejoría y al completar tres semanas de tratamiento se le dio de alta para observación y futuro tratamiento quirúrgico de acuerdo a la evolución.

Caso No. 2. Hombre de 35 años con fiebre de cuatro días de evolu-

ción. Antecedentes: amigdalectomia en la infancia y manipu-

lación traumática de las uñas de los pies ("pedicure"), ocho días antes.

A su ingreso se encontró un paciente en buen estado general, con TA: 120/60, FC: 90/min, T: 40°C. La auscultación cardiopulmonar fue normal. El resto del examen fue irrele-vante. El cuadro hemático mostró leucocitosis de 13.400/ mm3 (13 x 109/L) con neutrófilos de 83% (0.83). El ecocardiograma reveló una válvula aórtica bicúspide y una vegetación prolapsada que provocaba insuficiencia aórtica grado III. El paciente se deterioró hemodinámicamente tres días después de su ingreso y fue llevado a cirugía al noveno día de su hospitalización.

Se tomaron tres muestras para hemocultivo, que resultaron positivas para S. pneumoniae, por lo cual se iniciaron peni-cilina y gentamicina.

En el acto quirúrgico se encontraron vegetaciones de más de 0.5 cm de diámetro en la válvula aórtica y una severa inflamación con destrucción parcial del anillo valvular, por lo cual se practicó reemplazo valvular con prótesis de tipo Carbomedics número 23.

El ecocardiograma practicado el quinto día postoperatorio reveló una regurgitación paravalvular moderada.

La evolución fue satisfactoria y el paciente fue dado de alta para continuar los antibióticos de manera ambulatoria. Se completaron seis semanas.

Debido a deterioro hemodinámico y a hemolisis se llevó de nuevo a cirugía a las doce semanas del cambio valvular. Se encontró una fuga paravalvular que se corrigió. Su imper-meabilidad se comprobó con ecografia esofágica transopera-toria.

El paciente toleró bien el procedimiento y evolucionó satisfactoriamente. En el control ambulatorio a las ocho se-manas se encontró en perfecto estado.

Caso No. 3. Hombre de 43 años, previamente sano, quien mientras

visitaba los Estados Unidos presentó fiebre, escalofrío y malestar general de una semana de evolución. A su ingreso se le documentó una neumonía del lóbulo inferior derecho. Los hemocultivos y el cultivo de esputo fueron positivos para S. pneumoniae. El ecocardiograma reveló la presencia de una vegetación de 1.5 mm de diámetro en la válvula aórtica que producía insuficiencia valvular aguda. Se inició manejo con penicilina cristalina y fue llevado inmediatamente a cirugía, donde se le practicó un reemplazo valvular aórtico.

Quince días más tarde regresó a Colombia quejándose aún de fiebre. Al examen se encontraba en buen estado general, con TA: 130/70, FC: 90/min, FR: 20/min y T: 38°C. Los hallazgos positivos fueron una leve palidez mucocutánea y un soplo sistólico paraesternal izquierdo III/IV irradiado al

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ápex. Un nuevo ecocardiograma reveló que la prótesis aórtica funcionaba adecuadamente. Se encontró además una insufi-ciencia mitral I-II con deformidad de la hojilla anterior de la válvula mitral y dilatación del ventrículo izquierdo.

Seis días después el paciente se deterioró hemodinámica-mente. Otro ecocardiograma documentó un aumento de la insuficiencia mitral. Se inició manejo con inotrópicos y se llevó a cirugía. En esta oportunidad se practicó reemplazo de la válvula mitral con una prótesis St Jude N 27. La prótesis aórtica se encontraba en buenas condiciones. Los hemo-cultivos y el cultivo de la válvula fueron negativos.

El enfermo evolucionó hacia la mejoría, por lo que se le dio de alta el día 20 de su hospitalización. Los antibióticos se continuaron hasta completar ocho semanas.

DISCUSION La endocarditis por S. pneumoniae es una enfermedad poco

frecuente, cuyo comportamiento es parecido al que se ob-servaba hace 25 años (2, 5), es decir con tendencia a evolu-cionar como endocarditis aguda debido a la severa destrucción del aparato valvular por valvulitis y abscesos del anillo; estos daños estructurales llevan a un cuadro de insuficiencia car-díaca severa (3). En el informe de Gransden y cols. (4) de 325 episodios de bacteremia por neumococo, aun en ausencia de endocarditis, la mortalidad fue de 28.6%.

Los siguientes se consideran como factores predisponen-tes para endocarditis por S. pneumoniae: diabetes mellitus, alcoholismo, neoplasias malignas y edad avanzada.

Se han citado la enfermedad de células falciformes y la asplenia (5) como factores de riesgo de aparición de neumo-cocccmia; sin embargo, en la literatura revisada no se en-cuentra asociación entre estas entidades y la presencia de endocarditis por Streptococcus pneumoniae (5).

A este respecto llama la atención el antecedente de esple-nectomía en el primer caso, de trauma tegumentario en el segundo y de infección adicional de la válvula mitral luego del tratamiento de la válvula aórtica infectada, en el tercero.

Las válvulas más afectadas en la infección por este micro-organismo son las izquierdas, observación hecha desde las primeras revisiones sobre el tema (2,3).

La válvula aórtica se compromete con mayor frecuencia que la mitral y no es indispensable que exista enfermedad valvular previa. Sin embargo, como se describe en el segun-do caso, la válvula puede estar malformada.

La causa de la virulencia del germen sobre las válvulas y en particular las del lado izquierdo no se conoce con exacitud.

En animales de experimentación se ha encontrado que en las hojuelas valvulares se depositan rápidamente polisacári-dos del neumococo que sobrepasan la capacidad fagocítica

de los macrófagos y polimorfonucleares, con depleción de componentes de la vía alterna del complemento (6,7).

La endocarditis por neumococo, una vez diagnosticada, debe ser tratada en forma agresiva con antibióticos específi-cos, contemplando siempre la posibilidad de cirugía en caso de falla cardíaca intratable, sepsis progresiva y vegetaciones demostrables.

SUMMARY Three cases of acute bacterial endocarditis caused by

Streptococcus pneumoniae are reported. This rare disease is particularly agressive due to fast destruction of the valvular system, causing hemodynamic failure and sepsis. The authors call the atention to previous tegumentary trauma, dental ma-nipulation, and splenectomy in the history of patients that develop pneumococal infection.

César Barrera Hernando Giovannetti

Fernando Guzman Fernando Vargas

Orlando Corzo Guillermo Prada

REFERENCIAS 1. Powderly W, Stanley S, Medoff S. Pneumococcal Endocarditis: Report

of a series and Review of the Literature. Rev Infect Dis 1986; 8:786-791.

2. Allen L, Morton II. Pneumococcal Endocarditis in the Penicillin Era. Arch Int Medicine 1966; 118: 190-198.

3. Ugolini V, Pacifico A, Smitherman T, Mackowiak P. Pneumococcal Endocarditis UpDate; Analysis of Cases Diagnosed Between 1974 and 1984. Am Heart J 1986; 112 : 813-819.

4. Gransden W, Eykyn S, Phillips I. Pneumococcal Bacteraemia: 325 E p i s o d e s D i a g n o s e d a t S t T h o m a s H o s p i t a l . B r M e d J 1 9 8 5 ; 2 9 0 : 5 0 8

5. Mufson M. Pneumococcal Infect ions. JAMA 1981; 246 : 1941-1948.

6. Conrod J, Rylko B. Complement Levels in Pneumococal Pneumonia. Infect Immun 1977; 18: 14.

7. Reed W, Davidson M, Williams R. Complement System in Pneumo-coccal Infections. Infect Immun 1976; 13: 1120.

Dr. César Barrera: Residente II de Medicina Interna, Escuela Colombiana de Medicina; Dr. Hernando Giovannetti: Especialista Hospitalario, Unidad de Cuidados Intensivos Médicos; Dr. Fernando Guzmán: Sección de Cirugía Cardiovascular, Departamento de Cirugía; Dr. Fernando Vargas: Jefe Sección de Cirugía Cardiovascular , Departamento de Cirugía; Dr. Orlando Corzo: Sección de Cardiología, Departamento de Medicina Interna; Dr. Guillermo Prada: Sección de Enfermedades Infecciosas , Departamento de Medicina Interna, Fundación Santa Fe de Bogotá .

Solicitud de separatas al Dr. Barrera.

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LINFOMA PRIMARIO DE SENO Presentación de un caso

El linfoma es una entidad muy rara como causa de lesiones malignas primariamente originadas en el seno. Igualmente, dentro de los linfomas de origen extranodal, el linfoma originado en el seno es de los menos frecuentes. Sin embargo, es importante establecer su diagnóstico, debido a la diferencia tanto en la modalidad terapéutica como en el pronóstico a largo plazo que tienen los pacien-tes con esta entidad, comparados con otros tipos de lesio-nes malignas de seno. Este artículo presenta un caso clínico y revisa la literatura correspondiente en cuanto a frecuencia, clasificación, características clínicas, trata-miento y pronóstico del linfoma primario de seno.

INTRODUCCION Los linfomas son un grupo heterogéneo de enfermedades

que pueden originarse en cualquier órgano. La presentación extranodal puede ocurrir con compromiso ganglionar simul-táneo, como parte de la evolución de enfermedad inicialmente nodal, o ser la única evidencia de linfoma, siendo este último caso considerado como linfoma extranodal primario (1).

Los criterios diagnósticos de linfoma primario de seno han sido expuestos por Wiseman y Liao (2) e incluyen: 1. Material histopatológico adecuado. 2. Estrecha asociación del tejido mamario con el infiltrado

linfomatoso. 3. Ausencia de linfoma extramamario previo. 4. Documentación de compromiso clínico primario del seno,

aclarando que se incluyen casos con compromiso nodal axilar ipsilateral, concomitante o subsecuente a la masa en el seno.

Figura 1. Panorámica de la glándula mamaria con extenso infiltrado linfoide que reemplaza y destruye las estructuras mamarias. A la izquierda se identifica lobulillo residual rodeado por el infiltrado (H&E l00x).

Presentación del caso Se trata de una mujer de 34 años de edad, casada, emplea-

da de oficina, quien diez meses antes notó la presencia de una masa en su seno izquierdo, a la cual no dio importancia, pues se encontraba lactando. Debido a la persistencia de la misma y a un ligero aumento en su tamaño, decidió consultar. No tenía síntomas sobresalientes en la revisión por sistemas y sus antecedentes médicos eran igualmente negativos. La menarquia fue a los 13 años, sus ciclos menstruales eran regulares en duración y frecuencia, tuvo dos embarazos pre-vios, ambos nacidos por cesárea, al momento de consultar planificaba con anticonceptivos orales.

Al examen físico se encontró una paciente en buenas condiciones generales, con signos vitales normales. Los hal-lazgos positivos fueron una marcada palidez mucocutánea y la presencia de una masa de 4 x 5 cm, dura, fija, no dolorosa, localizada en el cuadrante superoexterno del seno izquierdo, con induración de la piel suprayacente. Tenía además un ganglio linfático axilar del mismo lado, de 3 cm de diámetro, duro, móvil y no doloroso. Los únicos datos anormales en los exámenes paraclínicos fueron en el cuadro hemático (hemo-globina 7.6 g/dL - 7 6 g/L- y hematocrito 25.7% -0.25-) , con ferritina y hierro sérico igualmente bajos. Fueron normales la glicemia, creatinina, nitrogenados, pruebas de coagulación y radiología del tórax.

La paciente fue sometida a biopsia incisional de la masa, bajo anestesia general y previa transfusión de glóbulos rojos. El resultado histopatológico fue un linfoma difuso de células grandes, de grado intermedio de malignidad y de origen en los linfocitos B (Figuras 1 a 3). Los estudios paraclínicos se complementaron con una escanografía de abdomen, que fue normal, biopsia por aspiración de médula ósea, que no mos-tró infiltración por el linfoma y una LDH que fue normal. El estadio del caso, según la clasificación de Ann Arbor fue

Figura 2. Acercamiento en el que se observan las células linfoides de contorno nuclear irregular y de tamaños di-versos, correspondientes a las células del linfoma que se confunden con las estructuras epiteliales de la glándula (H&E 450x).

Acta Med Colomb Vol. 17 N° 6 - 1992


Figura 3. El Infiltrado linfoide reacciona intensamente con el anticuerpo monoclonal CD3, Leu4, demostrativo del ori-gen en linfocitos T.

Estado II. Se decidió entonces un plan terapéutico basado en poliquimioterapia intensiva (seis semanas) con adriamicina, ciclofosfamida, bleomicina, vincristina y prednisona. Al fi-nal del tratamiento no hubo evidencia clínica ni mamográfica

Figura 4. Frecuencia de de linfomas nodales y extranodales (9)

de la masa del seno ni del ganglio axilar. En el momento de presentar el caso, la paciente se encuentra recibiendo cobal-toterapia (dosis total planeada de 4000 rad) en el seno iz-quierdo.

DISCUSION Frecuencia

El linfoma primario de seno es una entidad rara. Entre 1930 y 1985 se han informado 207 casos en la literatura mundial (3).

Figura 5. Frecuencia de lesiones benignas y malignas de seno (4).


Los linfomas extranodales tienen una frecuencia impor-tante, de 12 a 48% de todos los linfomas en diferentes series (1). Freeman y colaboradores (9) publicaron en 1972 un estudio de 12.447 linfomas donde 10.253 casos (82.4%) fueron originados en ganglios linfáticos y 2.194 (17.6%) fueron extranodales. De ellos 2.104 casos (95.9%) fueron linfoma no Hodgkin y 90 casos (4.1%) linfoma de Hodgkin (Figura 4).

Las localizaciones más frecuentes de los linfomas extra-nodales corresponden a linfoma gástrico (24%), del anillo de Waldeyer (12%) y del intestino delgado (7.4%). Los linfomas primarios de seno .representan apenas 2.25% de todos los linfomas de origen extranodal (9).

Para tener una visión global de la frecuencia del linfoma primario entre todas las masas de seno, baste citar el estudio de 8.654 casos publicado por Lin y colaboradores (4) (Figura 5). Én esta serie, 0.23% del total de las masas fueron linfomas, correspondiendo 0.17% a linfomas no Hodgkin y 0.06% a linfomas de Hodgkin. Otras series refieren que los linfomas primarios representan de 0.04% a 0.53% de todas las masas de seno (5-8).

La frecuencia de metástasis de otros cánceres al seno es muy baja cuando se compara con el total de lesiones primarias originadas en el mismo. Hadju y colaboradores (10) encontra-ron que era de cerca de 1.2% en una revisión que incluyó 51 pacientes durante un período de 10 años. Sin embargo, el tipo de tumor más frecuente fue el linfoma (31.3%).

Clasificación Los criterios para determinar el estado de la enfermedad

siguen el sistema de Ann Arbor, aplicado al linfoma extran-odal primario (Tabla 1) (11).

Tabla 1. Clasificación de Ann Arbor del estadio de los linfomas.

Estado I. Compromiso de un ganglio linfático (I) o un órgano extralinfático (IE).

Estado EL Compromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado de un órgano extralinfático y uno o más regiones de ganglios linfáticos en el mis-mo lado del diafragma (IIE).

Estado III. Compromiso de regiones de ganglios lin-fáticos en ambos lados del diafragma (III) que puede estar acompañado por compro-miso localizado de un órgano extralinfático (IIIE) o por compromiso del bazo (IITS) o ambos (ÜISE).

Estado IV. Compromiso difuso de uno o más órganos extralinfáticos o tejidos con o sin compro-miso de ganglios linfáticos.

La clasificación histológica ha sufrido varias modifica-ciones con el tiempo, siendo la más aceptada la clasificación de la Working Formulation (Tabla 2) (11).

El linfoma difuso de células grandes es el subtipo his-tológico más frecuente tanto en los linfomas primarios como los linfomas secundarios o metastásicos del seno. Este subtipo también es el más frecuente en los linfomas extranodales de otros sitios (9, 12). En 84 casos de cuatro diferentes series de linfoma primario de seno revisadas en este artículo (2, 13-16), 51.1% perteneció a este grupo.

La gran mayoría de los linfomas primarios o secundarios de seno es de células B. Los linfomas de células T han sido descritos en otros sitios extranodales e, incluso, una reciente publicación de Cohén y Brooks describe dos casos de linfoma de células T en seno, uno primario y otro secundario (12).

Manifestaciones clínicas Esta es una enfermedad que puede ocurrir en cualquier

época de la vida, incluyendo adolescentes y mujeres jóvenes, pero 75% de los casos ocurre luego de los 50 años (9). El promedio de edad de 114 pacientes de siete diferentes in-formes incluidos en esta revisión fue 49 años, con un rango de 14 a 85 años (2, 3, 5, 7, 8, 13, 15). El promedio de edad para los carcinomas de seno es de 56 años (1).

El síntoma más común es la presencia de una masa de crecimento rápido. Mucho menos frecuente son el compro-miso difuso del seno y cambios falsamente sugestivos de inflamación, que en algunos casos pueden confundirse con mastitis. Dada su baja incidencia casi nunca se sospecha linfoma como diagnóstico inicial. Entre varios autores, sólo De Cosse (13) encontró como dato sugestivo de linfoma, la presencia de masas múltiples en el mismo seno (cuatro de 14 pacientes en su serie).

Tabla 2. Clasificación de la Working Formulation para lin-fomas no Hodgkin.

I. Bajo grado de malignidad A. Linfocito de células pequeñas B. Folicular, predominantemente de células pequeñas clivadas C. Folicular, mixto de células pequeñas clivadas y células grandes

II. Grado intermedio de malignidad D. Folicular, predominantemente de células grandes E. Difuso de células pequeñas clivadas F. Difuso, mixto de células pequeñas y grandes G. Difuso de células grandes, clivadas o no clivadas

III. Alto grado de malignidad H. Difuso de células grandes, inmunoblástico I. Células pequeñas no clivadas (Burkitt o no Burkitt) J. Linfoblástico.

Acta Med Colomb Vol. 17 N" 6 - 1992

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En 72 casos de tres informes diferentes (3, 13, 15) las características clínicas de las masas fueron no dolorosas en 86.1%, dolorosas en 11.7% y con secreción por el pezón como único síntoma en 2.7%. El tamaño de la masa es variable, con rango de 1 a 15 cm. De tres autores que informan sobre el tamaño de la masa, se obtuvo un promedio de 3 cm (2, 8, 13).

Varios estudios señalan el predominio en el seno derecho. En 114 casos recopilados de la literatura con respecto a este punto, 57.3% fueron derechos, 34.7% izquierdos y 7.8% bilaterales ( 2, 3 , 5 , 7 , 8 , 13, 15).

Al momento del diagnóstico 46.5% de 73 pacientes fue-ron estado I, 28.7% estado II, 5.4% estado III y 19.1% estado IV (3, 7, 13-15).

El diagnóstico diferencial histopatológico más importan-te de los linfomas de seno debe hacerse con los carcinomas mal diferenciados y el llamado pseudolinfoma del seno, una lesión de características benignas (4).

Tratamiento El papel de la cirugía en el linfoma primario de seno así

como en otros linfomas extranodales es el de lograr el control local de la enfermedad cuando ésta no se encuentra avanza-da, o al menos disminuir el tamaño de la lesión para mejorar el resultado de otras formas adyuvantes de tratamiento.

Dado que una proporción importante de los pacientes con linfoma ya tienen al momento del diagnóstico un estado avanzado de enfermedad, se hace necesario instaurar una forma de tratamiento sistémico, como la quimioterapia. La radioterapia, por su parte, tiene por objeto mejorar el control en el sitio de origen del tumor y en los ganglios linfáticos, para evitar recaídas locales y controlar posible enfermedad ganglionar (11, 17-19).

El comportamiento de los linfomas primarios de seno no difiere de otros linfomas nodales o extranodales. La elección del tratamiento se basa principalmente en el estadio de la enfermedad y en el grado de malignidad.

En términos generales puede decirse que para los linfomas localizados (estadios I y II) de bajo grado de malignidad, la radioterapia puede ser curativa, aun cuando se han informado recurrencias tardías, después de los diez años. Para los linfo-mas de grado intermedio y alto de malignidad existen diver-sas formas de manejo, incluyendo radioterapia, cuyos resul-tados pueden mejorar si se adiciona quimioterapia. También se utiliza quimioterapia como único tratamiento.

Para los linfomas avanzados (III y IV) de bajo grado de malignidad hay protocolos que usan radioterapia y quimiote-rapia solas o combinadas. Para los de alto y mediano grado de malignidad la quimioterapia con múltiples fármacos pue-de inducir remisiones, aunque en muy pocos casos.

En los pacientes con recaídas o sin remisión completa, la quimioterapia de rescate puede ocasionalmente inducir remi-siones (11, 16, 20).

Dada la diversidad de los sistemas de clasificación his-tológica usados a través del tiempo y la falta de criterios

Figura 6. Tratamiento del linfoma primario de seno (3, 12, 15,19).

unificados para el manejo de los linfomas primarios de seno, resulta difícil comparar resultados. Sin embargo, en 113 casos de cinco diferentes series (3, 12, 13, 15, 19) que describen con precisión el tratamiento recibido, se pudo con-cluir que 61.1 % de los pacientes recibió tratamiento quirúrgi-co, desde la excisión local de la masa hasta mastectomía radical, siendo la cirugá el único tratamiento en 24.8% de estos pacientes. En el 38.9% restante sólo se realizó biopsia, sin otra medida terapéutica en 2.6% de los casos. El 42.5% recibió radioterapia, 18.6% quimioterapia y 11.7% tanto quimioterapia como radioterapia, bien sea como medida adyuvante luego de la cirugía o como la única modalidad terapéutica (Figura 6).

Pronóstico Los factores de mal pronósticos del linfoma de seno no

son diferentes de los de otros linfomas, e incluyen la edad, la presencia de síntomas B, el tamaño mayor de 10 cm y para otros de 5 cm (12), la transformación a un grado mayor de malignidad, falta de respuesta al tratamiento, hepatoespleno-megalia, anemia, alteración de la función hepática y niveles elevados de LDH.


La clasificación de Ann Arbor por estadios no refleja exactamente el pronóstico a menos que se realice concomi-tantemente con el análisis del subtipo histológico. Con res-pecto a esto último, los linfomas difusos tienen peor pronós-tico que los nodulares y los de células grandes peor que los de células pequeñas. Los linfomas de bajo grado de malignidad han sido llamados de bajo riesgo y los de grado intermedio y alto de malignidad se conocen como de alto riesgo (11, 16, 17).

La supervivencia global de los pacientes con linfoma primario de seno se considera intermedia entre otros linfomas extranodales con diferente foco primario, con una supervi-vencia de 35% a cinco años y de 31% a 10 años. Las series inicialmente publicadas refieren que los linfomas extranodales originados tanto en el seno como en los testículos son más letales que sus correspondientes carcinomas (2, 4, 6, 7, 9). Sin embargo, con el avance en el tratamiento de esta entidad, autores posteriores reconocen el grave pronóstico del linfoma primario de seno pero informan porcentajes de supervivencia comparables a linfomas nodales y extranodales de otras lo-calizaciones (12, 15, 19).

SUMMARY Lymphoma is a very rare entity as cause of primary

malignant lesions of the breast. On the other hand, primary breast lymphoma, among extranodal lymphomas, is one of the less frequent. However, it is very important to establish its diagnosis because of the different therapy and prognosis of this disease as compared with other malignant tumors of the breast. This paper reports a case of primary breast lymphoma followed by a literature review regarding frequency, classification, clinical characteristics, treatment and prognosis of this entity.

Deyanira Corzo Jaime Escallón

Carlos Castro Carlos Fernando Garcia

REFERENCIAS 1. De Vita V, Jaffe ES, Ilellmann S. Non-Hodgkin's lymphomas. En: Dc

Vita V, Hellman S, Rosenberg S, eds Cancer, Principles and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott; 1985: 1623-1709.

2. Wiseman C, Liao KT. Primary lymphoma of the breast. Cancer 1972; 29: 1705-1712.

3. Brustein S, Kimmel M, Lieberman P, Filippa D, Rosen P. Malignant lymphoma of the breast. A study of 53 patients. Ann Surg 1987; 205:144-150.

4. Lin JJ, Farha GJ, Taylor RJ. Pseudolymphoma of the breast. In a study of 8.654 consecutivetylectomies and mastectomies. Cancer 1980,45:973-978.

5. Navas JJ, Battifora II. Primary lymphoma of the breast. Ultrastructural study of two cases. Cancer 1977; 39: 2025-2032.

6. Wiseman C, Liao KT. Primary lymphoma of the breast. Cancer 1972; 29: 1705-1712.

7. Mambo NC, Burke JS, Butler JJ. Primary malignant lymphomas of the breast. Cancer 1977; 39: 2033-2040.

8. Telesinghe PU, Anthony PP. P r i m a r y l y m p h o m a o f t h e b r e a s t . Histopathology 1985; 9: 297-307.

9. Freeman C,BergJW, Cutler SJ. Ocurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29: 252-260.

10. Hajdu SI, Urban J A. Cancers metastatic to the breast. Cancer 1972; 29: 1691-1696.

11. Skarin AT. Non-Hodgkin's lymphoma Adv Intern Med 1989, 34: 209; 242.

12. Cohen PL, Brooks JJ. Lymphomas of the breast. A clinicopathologic and immunohistochemical study of primary and secondary cases. Cancer 1991; 67 :1359-1369.

13. De Cosse JJ, Berg JW, Fracchia AA, Farrow JII. Primary lymphosarcoma of the breast. A review of 14 cases. Cancer 1962; 15: 1264-1268.

14. Lattes R. Sarcomas of the breast. JAMA 1967; 201: 531-535.

15. Schouten JT, Weese JL, Carbone PP. Lymphoma of the breast. Ann Surg 1981; 194 :749-753.

16. De Vita VT, Fisher Rl, Johnson RF, Berard CW. Non-Hodgkin's lymphomas. En: Holland, Frei, eds. Cancer Medicine. Philadelphia: Lea Fabriger; 1982: 1502-1536.

17. Portlock CS. "Good r isk" Non-Hodgkin lymphomas: Approaches to management. Sem Hematol 1983; 20: 25-34.

18. Horwich A, Peckham M. "Bad risk" Non-Hodgkin lymphomas. Sem Hematol 1983; 20: 35-56.

19. Smith MR, Brustein S,StrausDJ. Localized Non-Hodgkin lymphomas. Sem Hematol 1983; 20: 35-56.

19. Smith MR, Brustein S, Straus DJ. Localized Non-Hodgkin's lymphoma of the breast. Cancer 1987; 59: 351-354.

20. Baker RR. Unusual lesions and their manegement. Breast Cancer. Strategies for the 1990s I. Surg Clin North Am 1990; 70: 963-975.

Dra. Deyanira Corzo: Médico Interno, Fundación Santa Fe de Bogotá; Dr. Jaime Escallón: Coordinador Departamento de Cirugía, Fundación Santa Fe de Bogotá; Dr. Carlos Castro: Hemato-oncólogo, Instituto de Oncología Carlos Ardi la Lül le , Fundación Santa Fe dc Bogotá; Dr. Carlos Fernando García: Patólogo, Departamento de Patología, Fundación Santa Fe de Bogotá.

Solicitud de separatas a la Dra. Corzo.

ASPECTOS CLÍNICOS Y BIOQUÍMICOS DEL SÍNDROME DE LESCH- NYHAN

El síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad genética ligada al cromosoma X, originada por un defecto en el gen que codi f ica la h ipoxant ina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Esta enzima partici-pa en la recuperación de la guanina e hipoxantina. La

deficiencia enzimàtica conlleva una acumulación exage-rada de ácido úrico.

La deficiencia total o casi total de la enzima, produce el síndrome de Lesch-Nyhan, el cual se caracteriza por hiperuricemia, hiperaciduria, coreoatetosis, hiperreflexia, retardo mental y autoagresividad. La deficiencia parcial de la enzima ocasiona artritis gotosa y nefrolitiasis sin daño neurológico.


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Figura 1. Paciente 1: varón de seis años. Cuadro de hiperuricemia, amputación del labio inferior y de falanges de ambas manos. Retardo mental, cuadriparesia espástica.

En este trabajo se presentan dos pacientes enviados al CIBI para descartar posible síndrome de Lesch-Nyhan.

INTRODUCCION El síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad genética

ligada al cromosoma X. Se manifiesta en el varón hemizigoto que presenta deficiencia de la enzima hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (EC2.4 2.8), (HGPRT), lo cual con-duce a una exagerada producción de ácido úrico (1-4).

Clínicamente se caracteriza por coreoatetosis, espasticidad, retardo mental, automutilación, hiperuricemia, hiperaciduria y cálculos renales. La muerte suele ocurrir en el segundo o tercer decenio de la vida (1, 2, 5, 6,).

El recién nacido es normal y a partir del tercero o cuarto mes presenta retardo en el desarrollo motor. Del octavo al décimo segundo mes aparecen signos extrapiramidales y al año de edad presenta compromiso de la vía piramidal; la característica clínica más notable es la conducta autodestruc-tiva. El cociente intelectual es bajo.

Las alteraciones neurológicas y conductuales no tienen explicación satisfactoria. Algunos estudios señalan que la actividad de la dopamina - B - hidroxilasa es anormal y los niveles del ácido 5-hidroxiindolacético están disminuidos en el líquido cefalorraquídeo. Presumiblemente el desorden neurológico es secundario a la deficiencia de la enzima HGPRT. Esta enzima está íntimamente involucrada en la economía de las purinas de las células humanas y es capaz de proveer nucleótidos suplementarios para la médula ósea y el cerebro (5, 7).

La automutilación puede comenzar con la aparición de los primeros incisivos, muchos pacientes destruyen sus la-bios y dedos compulsivamente, y en ocasiones se lesionan las

orejas y fosas nasales. La vía sensitiva para el dolor es normal (2, 4, 5, 7).

Un gran número de manifestaciones clínicas del síndrome son causadas directamente por la acumulación de ácido úrico en los tejidos y fluidos del cuerpo, estos pacientes presentan hiperuricemia desde el período neonatal y presentan mani-festaciones de gota aguda que se desarrolla después de varios años de hiperuricemia. Es común la presencia de hematuria, cristaluria y cálculos renales (1, 3-5, 7).

Se puede presentar dolor abdominal recurrente tipo cóli-co, secundario a la acumulación de sustancias insolubles en la orina; poliuria, polidipsia e infecciones urinarias a repeti-ción. Usualmente se observa anemia megaloblástica, de re-misión espontánea, asociada algunas veces con eosinofilia.

Los defectos parciales de la enzima no ocasionan la sintomatología clásica del síndrome y generalmente están asociados con hiperuricemia, nefropatía, cálculos renales, artritis y tofos. Algunos presentan alteraciones neurológicas pero no tan severas como en el síndrome de Lesch-Nyhan clásico y 50% presentan algún grado de retardo mental (2, 5).

El diagnótico diferencial se debe hacer con indiferencia congénita al dolor y algunas veces con el síndrome de Cornelia de Lange.

La primera señal de anormalidad bioquímica es el aumen-to de la uricemia, con valores alrededor de 10 mg/dL. Oca-sionalmente esta concentración puede estar en los niveles normales (2, 4, 5, 7).

La uricosuria está aumentada tres o cuatro veces por encima de lo normal, y expresado en términos de creatinina equivale a 2 a 4 mg de ácido úrico/mg de creatinina (mientras que en un niño normal no pasa de 1 mg de ácido úrico/mg de creatinina) (4).


Figura 2. Arbol genealógico de los pacientes. Figura 3. Paciente 2: hermano del anterior, dos y medio años de edad, cuadro clínico similar pero atenuado.

Presentación de los casos A. Cuadros clínicos:

Paciente 1. Escolar masculino de seis años de edad, quien presenta desde épocas muy tempranas retraso en el desarrollo psicomotor sin lograr control cefálico ni marcha. A los dos años y medio presenta cuadro de automutilación con amputación de labio inferior y falanges distales de ambas manos (Figura 1). Poco contacto con el medio y ausencia de control de esfínteres. A los cinco años presenta convulsiones tónico-clónicas generalizadas que lo llevan a status epiléptico, presentando mutilación de la lengua. Cuadros de infecciones respiratorias a repetición. Se inicia manejo con fenobarbital.

Antecedentes familiares: Hermano menor de dos años y medio con cuadro clínico similar. Dos tíos maternos fallecie-ron por cuadros infecciosos en la infancia (Figura 2).

Al examen físico presenta retardo pondoestatural; perí-metro cefálico normal. Dentición temporal con zonas de anodoncia. Mutilación de labio inferior por debajo de reborde mucocutáneo. Mutilación de lengua hasta la porción media. No se observan fotos. Al examen neurológico: retardo mental severo, responde al nombre con sonrisa, cuadriparesia espástica, hiperreflexia musculotendinosa, con respuesta plantar extensora bilateral, respuesta refleja ante estímulos auditivos y táctiles, no hay alteraciones de la sensibilidad.

Paciente 2. Hermano del primer paciente, con cuadro clínico similar, apreciándose mejor contacto con el medio, sonidos guturales, emite palabras y no hay automutilación (Figura 3).

Presenta retardo en el desarrollo psicomotor, con hipertonía generalizada y posición distónica de miembros superiores.

B. Métodos de laboratorio El ácido úrico se determinó enzimàticamente usando la

técnica de Serapack®. La actividad en la enzima fosforri-

bosiltransferasa se determinó mediante dos métodos, uno espectrofotométrico y uno radiométrico, que se describen a continuación.

Método espectrofotométrico. Modificación del método de Keough T. Diane y col. (8). Los eritrocitos son obtenidos a partir de 1 a 5 mLde sangre heparinizada. Estas células se lisan mediante varios ciclos de congelación-descongelación y se diluyen 1:60 en un Buffer de reacción pH 8.5. El Usado se mezcla con los sustratos guanina y fosfombosilpirofosfato sal de sodio (PRPP), y luego de incubación por 10 minutos a 35°C en GMP. El producto de la reacción, actividad de la enzima HGPRT, se mide como el cambio de absorbancia por minuto a 257 nm.



Método radiométrico. Modificación del método de Page Theodore y col. (9). Se lisa una raíz de cabello mediante seis ciclos de congelación-descongelación en nitrógeno líquido. El extracto se incuba con adenina e hipoxantina radiactiva, y PRPP según el esquema de la Figura 4.

En el paciente que presenta la enfermedad de Lesch-Nyhan, no hay formación de IMP.

En este método se determina la actividad tanto de la HGPRT como de la APRT (adenosina fosforibosiltransferasa), este último como control interno de la prueba.

Los productos de la reacción: AMP, IMP y XMP (algunas veces no aparece esta macha), se separan por cromatografía de capa fina y se identifican por autorradiografía o cuantificando la mancha en un contador de radiación Beta (Figuras 3 y 4).

Las condiciones del ensayo se han escogido en forma tal que las reacciones que interfieren se encuentran inhibidas. Así la conversión de AMP a ATP, y de IMP a ITP se evita mediante la ausencia de fosfatos en la mezcla de reacción (7).

La conversión de AMP a IMP se evita realizando la reacción en un buffer que no contiene metales monovalentes, los cuales son esenciales para la actividad de la adenilato cinasa, enzima que cataliza dicha reacción (9).

C. Resultados de laboratorio Los pacientes descritos presentaban hiperuricemia, mien-

tras que en los padres el ácido úrico fue normal (Tabla 1). La actividad de la enzima HGPRT determinada mediante el método espectrofotométrico en los pacientes fue nula, en tanto que en la hermana y en los padres se encontraba dentro de los niveles hallados en los controles normales de este laboratorio (Tabla 1). El cociente de AMP/IMP determinado por el método radiométrico en los pacientes fue de 3.58 y 10.91, y los controles presentaron valores entre 0.6 a 1.6 (Tabla 2). El cociente AMP/IMP se prefiere a la determina-

Tabla 1. Actividad de la enzima HGPRT. espectrofotométrico.

Método

Figura 4. Esquema del método radiométrico utilizado para la determinación de la actividad de la enzima fosforribosil-transferasa.

ción de la radiactividad sólo en la mancha de IMP, para corregir factores tales como el tamaño de la raíz de cabello y pérdida de actividad de las enzimas debida a la manipulación o al almacenamiento de la raíz. Si no se encuentra actividad de ninguna de las enzimas, seguramente las raíces de cabello no han sido bien tratadas, pues el gene que codifica la HGPRT se encuentra en el cromosoma X en tanto que el que codifica la adenosina fosforribosiltransferasa se encuentra en el cromosoma nueve.

Algunas raíces de cabello de la madre mostraron buena actividad, otras actividad intermedia y otras no mostraron actividad.

DISCUSION De acuerdo con informes de otros países, la frecuencia del

síndrome es de uno en 45.000 individuos lo cual, extrapolado a Colombia, daría un total de aproximadamente 700 a 800 individuos afectados. Sin embargo, en los últimos años se han detectado variantes de la enfermedad no asociadas con

Tabla 2. Actividad de la enzima HGPRT. radiométrico.

Método

Pacientes Cociente AMP/IMP

Cont ro l 0,7 Pac ien te 1 10,91 Pac ien te 2 3,58 M a d r e 0,77

Se muestra el cociente de los productos AMP e IMP obtenidos de la cuanttficación de la radiactividad utilizando un contador de centelleo 8. Los valores de referencia para este cociente están entre 1,6 a 0.6 según Pago T y col. (9) y entre 1,95 y 0,6 en nuestro laboratorio.


Tabla 3. Variantes del síndrome de Lesch-Nyhan.

Variante Actividad HGPRT Manifestaciones clínicas

L-N Usualmente menor de 5% Retardo menta l , coreoa te tos i s , automutilación.

Neurologica Puede ser O en ensayo de eritrocitos cinética inestable o alterada.

Espasticidad, coreoatetosis función mental y comportamiento normal, hiperuricemia: tofos, artritis, cálculos renales.

Parcial Activa en célula completa. 5-50%

Hiperuricemia: tofos, artritis, cálcu-los renales.

retardo mental o con autoagrcsión (Tabla 3), lo cual puede hacer que un buen número de los individuos clasificados como hiperuricémicos con o sin gota, se sumen a los ya clasificados como Lesch-Nyhan (4).

Los pacientes con Lesch-Nyhan ordinariamente presen-tan actividad enz imática muy cercana a cero. Los resultados obtenidos por el método espectrofotométrico en estos pa-cientes coinciden con lo esperado en el síndrome (9, 6, 10) y la diferencia del cociente AMP/IMP entre controles y pa-cientes usando el, método radiométrico no deja duda del defecto enzimático.

Para efectos de asesoría genética es importante la deter-minación enzimática en las hermanas de la madre y del paciente. En caso de que sean portadoras, tendrán 50% de posibilidades de transmitir el defecto a los hijos varones independientemente de quien sea el padre. La detección de heterocigotos no se puede hacer clínicamente pues son asintomáticos (10-13, 17, 18).

En la madre, que es un heterocigoto obligado, se espera 50% de actividad enzimática con respecto a los controles. Sin embargo, los hallazgos en el presente estudio usando el méto-do espectrofotométrico no permiten diferenciar los valores enzimáticos de la madre de los individuos sanos. Algunos autores usando eritrocitos, como se ha hecho en este trabajo, no han podido distinguir normales de portadores (14, 16). La forma más precisa de hacerlo es mediante el análisis de DNA, cuando se han detectado individuos afectados en la familia. Eventualmente los heterocigotos pueden presentar un aumen-to moderado en las síntesis de novo de purinas (19-21).

El método radiométrico para la determinación enzimática es más sensible que el espectrofotométrico y se ha recomen-dado para la detección de heterozigotos, en desórdenes aso-ciados con el cromosoma X. Inicialmente se pensó que las células de una raíz de cabello se comportaban como un solo clono (11) y de acuerdo a la hipótesis de Lyon uno de los cromosoma X se inactiva en forma aleatoria en las mujeres y

Figura 5. Determinación de la actividad enzimàtica de HGPRT y APRI en raíces de cabello en controles positivo (+) y negativo (-), en los pacientes 1 y 2 y en la madre de los mismos (M). Las raíces de cabello se incuban con los sustratos radiactivos para las enzimas HGPRT y APRT; los productos de la reacción IMP, AMP (y XMP en algunos casos), se separan por cromatografía de capa fina. Se visualizan por autorradiografía. Los pacientes no presentan la mancha de IMP lo cual indica la ausencia de la enzima. Obsérvese que la raíz de cabello de la mamá usada en este exprimento presenta la mancha de IMP muy tenue comparada con el control (ver discusión y conclusiones).

Acta Med Colomb Vol. 17 N°6~ 1992


por tanto algunas de las raíces tendrían el alelo mutado y otras el alelo normal lo que haría que algunas presenten actividad enzimàtica y otros no en las mujeres portadoras de la enfermedad (14, 16).

Algunos autores (4, 5, 9-13,17) han demostrado en raíces de cabello de heterozigotos obligados para el síndrome de Lesch-Nyhan, presencia de clonos con actividad enzimàtica normal (HGPRT+), otros con deficiencia total de la actividad de la enzima (HGPRT-) y otros con actividad enzimàtica disminuida (HGPRT + y HGPRT-). Los resultados obtenidos utilizando 30 raíces de cabello diferentes de la madre, com-prueban su condición dc heterozigoto, pues presentó raíces con actividad cercana a la normal, otras con actividad nula y algunas con actividad intermedia (resultados no informados en este artículo).

El diagnóstico de Lesch-Nyhan se comprobó en estos pacientes. Hasta el momento se han estudiado cuatro familias con diagnóstico presuntivo de este síndrome con resultados negativos.

El alopurinol disminuye los niveles de ácido úrico en sangre y orina, previene la cristaluria, la nefropatia, la nefrolitiasis y la artritis. Los pacientes que presentan defecto parcial en la enzima tratados con esta droga, pueden llevar una vida normal. Infortunadamente el alopurinol no tiene efecto sobre las alteraciones neurológicas (22).

Otra terapia ensayada para el control de la sintomatologia, es la administración de L-5 hidroxitriptofano, que reduce el comportamiento agresivo en ratas. Su administración oral a los pacientes produce control de la automutilación, pero regresan a su comportamiento anormal 15 horas después de descontinuar la medicación (4, 5). Las transfusiones sanguí-neas en un paciente ocasionaron aumento en la actividad de la enzima pero no tuvieron efectos en la función motora o en la automutilación. Otros tratamientos ensayados sin mayor éxito son ácido orótico, alfa metil dopa, triopropazate, y triptófano; algunos pacientes han respondido bien al trata-miento con carbodopa-levodopa. El diazepam, el haloperidol y el fenobarbital, parecen ser útiles para controlar los signos extrapiramidales, la hiperactividad y la corea (5). Ninguna de estas terapias se ha ensayado en nuestros pacientes.

Dado el efecto desvastador de este síndrome y la falta de terapias alternativas esta enfermedad ha sido tomada como prototipo para la terapia genética y desde hace años se está logrando corregir el defecto enzimàtico inyectando DNA sano en células deficientes (23, 24). Recientemente usando virus como vectores se ha logrado in vitro 100% de eficacia en la transmisión del gene. Un paciente tratado con trasplante de médula ósea mejoró su actividad enzimática pero no presentó cambios en el cuadro neurológico (5).

A pesar de no exitir un tratamiento efectivo, el solo hecho de definir el diagnóstico para efectos de consejería genética, puede contribuir a prevenir la aparición de nuevos casos.

A nivel familiar es importante precisar el diagnóstico, pues si no se hace, la familia seguirá buscando posibilidades

de tratamiento, incluyendo a veces tratamientos no conven-cionales nocivos.

El diagnóstico prenatal del síndrome de Lesch-Nyhan se puede hacer mediante análisis enzimáticos o por medio de sondas de DNA, bien por amniocentesis o mediante biopsia de vellosidades coriónicas, esta última se puede realizar an-tes de las 15 semanas de gestación y permite obtener los resultados pocos días después de la toma de la muestra (19, 21 ,25 ,26) .

SUMMARY The Lesch-Nyhan syndrome is an inherited disorder

associated with a virtually complete deficiency of an enzyme of purine metabolism, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase. The disease affects males only. It is characterized clinically by hyperuricemia, excessive production of uric acid, and certain characteristics neurologic features including self-mutilation, choreoathetosis, spasticity, and mental retardation. This paper reports 2 cases of well documented Lesch-Nyhan syndrome.

Luis A. Barrera Fernando Rodriguez

Alvaro Gómez Olga Echeverry

Emilia Escudero

AGRADECIMIENTOS Este trabajo contó para su realización con la ayuda finan-

ciera de Colciencias y la Universidad de los Andes. Los autores agradecen la revisión, crítica y sugerencias hechas a este manuscrito por la doctora Eugenia Espinosa y Edgar Valbuena, así como la colaboración en la parte de secretaría de Ruth Estella Martínez.

REFERENCIAS 1. Lesch Nyhan WL. A Familial disorder of Uric Acid Metabolism and

Central Nervous System Function. Am J Med 1964; 36: 561-570.

2. Seegmiller JE, Rosebloom F. Enzyme Defect Associated with a Sex-Linked Human Neurological Disorder and Excessive Purine Synthesis. Science 1967; 155: 1682-1684.

3. Keely WN, Rosembloom FM, Henderson JFR, Seegmiller JE. A Specific Enzyme Defect in Gout Associated with Overproduction Uric Acid. Biochem 1967; 57: 1735-1739.

4. Nyhan W. Inborn Errors of Purine Metabolism. En Forrester, Cockbum and Gitzelmann, eds. Inborn Errors of Metabolism in Human New York: Alan R. Liss Inc; 1982: 13-36.

5. Stout JT, Caskey CT. Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Def i -ciency: The Lesch Nyhan Syndrome and Gouty Arthritis. En Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of inherite Disease . Sixth Edit ion N e w York: McGraw Hill ; 1989: 1007-1028 .

6. Wilson JM, Young AB, Kel ley WN. H y p o x a n t h i n e - G u a n i n e Phosphoribosyltransferase Deficiency. The Molecular Basis of the Clini-cal Syndromes. N Engl J Med 1983; 309: 900-910.

7. Seegmiller JE. Contributions of Lesch-Nyhan Syndrome to the Under-standing of Purine Metabolism. J Inher Metab Dis 1989; 12: 184-196.

8. Keough DT, McChonachie LA, Gordon RB, Jersey John deEmmerson Bryan T. Human hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase. De-


9. PageT, Bakay B, Nyhan WL. An improved Procedure for Detection of Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase Heterozygotes. Clin Chem 1982; 28: 1181-1184.

10. Migeon BR, Kaloustian VM, Nyhan WL, Young WJ, Childs B. X-Linked Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase Deficiency: Heterozygote Has two clonal Populations. Science 1968; 160: 425-427.

11. Drayna D, White R. The Genetic Linkage Map of the Human Chromo-some. Science 1985; 230: 735-758.

12. Gartlcr SM, Scott RC, Goldstein JL, Campbell B, Sparkes R. Lesch-Nyhan Syndrome: rapid Detection of Heterozygotes by Use of Hair Follicles. Science 1971; 172: 572-574.

13. Emmerson BT, Wyngaarden JB. Purine Metabolism in Heterozygous Carriers of Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl transferase deficiency. Science 1969; 166: 1533-1535.

14. Emmerson BT, Thompson CJ, Wallace DC. Partial Deficiency of Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase: Intermediate Enzyme Deficiency in Heterozygote Red Cells. Ann Intern Med 1972; 76: 285-287.

15. Nyhan WL, Bakay B, Connor JD, Marks JF, Kelle DK. Hemizygous Expression of Glucose-6- Phosphate Dehydrogenase in Erythrocytes of Heterozygotes for the Lesch-Nyhan Syndrome. Proc Natl Acad Sc USA 1970; 65: 214-218.

16. Salmann J, Demars R, Benke P. Single-Alíele Expression At An X-Linded Hyperuricemia locusin heterozygous human cells. Genetics 1968; 60: 545-553.

17. Bakay B, Tucker PC, Seegmiller JE. Detection of Lesch-Nyhan Syn-drome Carriers: Analysis of hair roots for HPRT by agarose gel elec-trophoresis and autoradiography. Clin Genet 1980; 17: 369-374.

18. Silvers DN, Cox RP, Balis E, Dancis J. Detection of the Heterozygote in Lesch-Nyhan disease by hair-root analysis. N Engl J Med 1982; 286: 390-394.

19. Demars R, Sarto G, Felix JS, Benke P. Lesch-Nyhan Mutation: Pre-

VIRUS DE LA HEPATITIS C Y HEPATOCARCINOMA

Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino de 56 años de edad con antecedentes de hemofilia B, que recibió suplencia de factor IX para un procedimiento quirúrgico y diez años más tarde se encuentra con cuadro de hepatitis crónica por virus C, cirrosis secundaria aso-ciada a una masa hepática compatible con hepatocarci-noma comprobada por ultrasonografía, tomografía axial computadorizada, arteriografía hepática, laparoscopia y por valores anormalmente altos de alfafetoproteína.

El virus de la hepatitis C recientemente identificado, es responsable de al menos 85% de las llamadas hepatitis No-A No-B y puede ser factor desencadenante de cirrosis y hepatocarcinoma, por lo cual es indispensable su identi-ficación y prevención adecuadas.

INTRODUCCION El hepatocarcinoma es una neoplasia de amplia distribu-

ción mundial, que afecta más a la población oriental que la occidental (1,2).

En nuestro medio existen pocos informes sobre la prevalencia de este tipo de cáncer. En una revisión estadística del Departamento de Patología del Hospital San Juan de Dios

natal Detection with Amniotic flud Cells. Science 19691 164:1303-1305.

20. Wehnert M, Herrmann FH. Characterization of Three New Deletions at the 5' end of the HPRT Structural Gene. J Inher Metab Dis 1990; 13: 178-183.

21. Davidson BL, Tarle SA, Palella TD, Kelley WN. Molecular Basis of Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase Deficiency in the subjects determined by direct sequencing of amplified transcripts. J Clin Invest 1989; 84: 342-346.

22. Kelley WN, Wyngaarden JB. Effects of Allopurinol and Oxipurinol on Purine Synthesis in Cultured Human Cells. J Clin Invest 1970; 49: 602-609.

23. Miller DA, Jolly DJ, Friedmann T, Verma lM. A transmissible rctrovirus expressing human hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT): Gene transfer into cells obtained from humans deficient in HPRT. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 4709-4713.

24. Gurber HE, Finley KD, et al. Retroviral Vector-Mediated Gene Transferinto Human Hematopoietic Progenitor Cells. Science 1985; 230: 1057-1061.

25. RosenbloomFM, Henderson JF, Caldwell IC, Kelley WN,Seegmiller JE. Biochemical Basis of Accelerated Purine Biosynthesis de Novo in Human Fibroblasts Lacking Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl-transferase. J Clin Chem 1968; 243: 1166-1173.

26. Kelley WN, Meade JC. Studies on Hypoxanthine-Guanine Phospho-ribosyltransferase in Fibroblast from Patient with the Lesch-Nyhan Syndrome. J Biol Chem 1971; 246: 2953-2958.

Dres. Luis A. Barrera, Fernando Rodríguez, Olga J. Echeverry, Emilia Escuredo: Centro de Investigaciones en Bioquímica, Universidad de los Andes; Dr. Alvaro Gómez: Universidad Industrial de Santander.

Solicitud de separatas al Dr. Barrera.

entre el 1 de enero de 1966 y el 31 de diciembre de 1985 se encontraron en total 20 hepatocarcinomas en 5.870 protoco-los de autopsia, lo que representa 0.34% del total de autopsias o lo que es mejor un caso por cada 293 autopsias (3).

Entre los factores etiológicos reconocidos del desarrollo del hepatocarcinoma se encuentran el virus de la hepatitis B, la cirrosis hepática, principalmente la asociada a hemocro-matosis, aflatoxinas, drogas y agentes tóxicos (1, 4-6).

Uno de los adelantos más trascendentales en los últimos años en el campo de la virología y la hepatología es el descubrimiento de un marcador serológico para el virus de la anteriormente llamada hepatitis No - A, No - B, hoy denomi-nado virus de la hepatitis C (HCV) (7-10).

Investigadores en Italia y España han informado la seroprevalencia de la infección por el virus de la hapatitis C en pacientes con hepatocarcinoma (11-14).

Existen teorías que vinculan a este virus como factor des-encadenante de esta neoplasia (2, 13-16). En este informe presentamos el primer caso descrito en nuestro país de un hepatocarcinoma en un paciente con cirrosis hepática por el virus de la hepatitis C.

Presentación del caso: Hombre de 56 años natural y procedente de Medellín que

consultó a la Fundación Santa Fe de Bogotá por cuadro de


LEONIC

Line

LEONIC

Line


xerostomía y xeroftalmia de un año de evolución asociadas a artralgias de interfalángicas proximales en manos, rodillas y columna lumbar. Del mismo tiempo de evolución cuadro depresivo ansioso por el que recibía ansiolíticos y antidepresivos a pesar de los cuales había disminuido su capacidad de trabajo, su interés por las interrelaciones sociales, la libido y su poder de concentración. Tres meses antes de su ingreso, dolor sordo moderado localizado en el hipocondrio derecho con acolia y coluria intermitentes en las últimas tres semanas.

Como antecedentes de importancia: hemorragia considera-ble a los 26 años, luego de amigdalectomía. Descubrimiento de hemofilia B a los 36 años con motivo de intervención urológica. Hepatitis No A - No B severa (cuatro meses icté-rico e incapacitado laboralmente) a los 46 años, luego de la aplicación de factor IX como profilaxis antihemofílica para la realización de resección de lipoma dorsal. Revascularización coronaria a los 50 años sin complicaciones. Hipertensión arterial esencial en tratamiento con nifedipina.

Al examen físico de ingreso tenía un peso de 69 kg, talla de 168 cm, presión arterial de 170/100, frecuencia cardíaca de 76 por minuto. Presentaba un adecuado estado nutricional, mucosas orales semisecas y una cicatriz de estemotomía. La auscultación cardiopulmonar era nomal y el abdomen blando sin visceromegalias. El examen del sistema nervioso central fue normal.

Se practicaron los siguientes exámenes paraclínicos: cua-dro hemático: hemoglobina 13.7 g/dL (137 g/L), hematocrito 42.6% (0.42), VCM 0.94, leucocitos 8.400/mm3 (8.4 x 109/L) segmentados 62% (0.62), linfocitos 29% (0.29), eosinófilos 1% (0.01), monocitos 1% (0.01), VSG 34 mm/h, anisocitosis ligera, macrocitos algunos. Plaquetas 138.000/mm3(138 x 109/ L), uroanálisis normal, PT 12.5 segundos (control 11.2), PTT 32.6 segundos (control 26.2). Bilirrubina total 1.1 ntg/dL(18.8 μmol/L), directa 0.3 mg/dL (5.1 µmol/L), fosfatasa alcalina 161 U/L (valor normal 35-92), gamaglutamiltransferasa 273 U/L (valor normal 11-83), AST 102 U/L (valor normal 10-30), ALT 187 U/L (valor normal 6-37). Proteínas totales 6.5 g/dL (65 g/L), albúmina3.1 g/L (31 g/L). La fosfatasa ácida fracción prostática, el ácido úrico, el colesterol, los triglicéridos, la glicemia, el nitrógeno ureico, la creatinina y los electrólitos fueron normales.

Igualmente se solicitaron diversos análisis inmunológicos que incluyeron anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anti-RO, anti-LA, anti-SM, anti-RNP todos negativos. Lo mismo ocurrió con la proteína C y con el factor reumatoideo. La biopsa de glándula labial no fue conclusiva pues no se observaron glán-dulas accesorias. La gammagrafía de parótidas fue normal. La prueba de Schirmer mostró una baja producción de lágimas (2 mm OD y 3 mm OI) pero las pruebas de ruptura de la película lagrimal con rosa de bengala fueron normales. El perfil para hepatitis descartó la presencia de virus de la hepatitis B (HBcAg _ negativo, anti-HBc negativo) y se confirmó la presencia de virus de la hepatitis C (anti-HCV positivo). El valor de la coliglicina fue de 1000 mg/dL (valor normal 0-60). La prueba

de MEGX dio un resultado basal de 8 ng/mL y posterior de 53 ng/mL (valor normal de la medición posterior mayor de 50).

La ecografia hepática demostró la presencia de una masa hipoecogénica de 7 cm en el lóbulo derecho del hígado que comprimía los canales biliares y la rama derecha de la porta. La tomografia axial computarizada del abdomen (Figura 1) mostró áreas no homogéneas en cuanto a densidad con zonas locales hipodensas especialmente en el lóbulo derecho de contor-nos irregulares y mal definidos sin dilatación de la vía biliar.

La gammagrafía hepatoesplénica (Figura 2) mostró cam-bios compatibles con importante alteración de la función hepatocelular, con disminución del tamaño del hígado y pro-bable lesión ocupando espacio en la región interlobar. La endoscopia de vías digestivas altas demostró várices esofágicas grado III/IV, gastropatia congestiva y duodenitis erosiva. La

Figura 1. Tomografía axial computadorizada del abdomen con áreas no homogéneas en el lóbulo derecho por masa de con-tornos irregulares y mal definidos. No hay dilatación de la vía biliar.

Figura 2. Gammagrafía hepatoesplénica que muestra cam-bios compatibles con importante alteración de la función hepatocelular. Hay disminución del tamaño del hígado y probable lesión ocupando espacio en la región interlobar.


Figura 3. Arteriografía hepática.

laparoscopia permitió confirmar la presencia de cirrosis macronodular, severa hipertensión portal y una lesión nodular congestiva de aspecto neoplásico localizada en la convejidad del lóbulo derecho. No se tomaron biopsias debido a sus antecedentes de hemofilia B. El antígeno carcinoembrionario fue normal, pero la alfafetoproteína se salió del rango máximo del sistema de medida480 ng/mL (ref. 0 a 8.5). La gammagrafía ósea fue normal. Con el diagnóstico de un hepatocarcinoma implantado sobre una cirrosis secundaria a una hepatitis crónica por virus C y ante la posibilidad de tratamiento con resección lobar se practicó arteriografía hepática (Figuras 3 y 4) que demostró la presencia de compromiso tumoral por múltiples fístulas con llenamiento de la masa tumoral en ambos lóbulos, circunstancia que descartó por completo la posibilidad de resección quirúrgica. La última alternativa terapéutica, el trasplante hepático, quedó también descartada ante la confir-mación, mediante tomografia axial computadorizada dinámi-ca de la vena porta, que tanto el tronco como su rama derecha se encontraban invadidas por tumor.

Se hizo diagnóstico definitivo de hepatocarcinoma que compromete ambos lóbulos del hígado e invade la porta, implantado sobre una cirrosis macronodular secundaria a una hepatitis crónica por virus C.

Diagnósticos adicionales, hemofilia B, trastorno depresivo ansioso secundario, síndrome de Sjögren, enfermedad coronaria con revascularización miocárdica, hipertensión arterial y en-fermedad articular degenerativa. Se dio de alta para manejo ambulatorio paliativo.

DISCUSION El virus de la hepatitis C (HCV) parece ser responsable de

más de 85% de los casos de hepatitis postransfuncional en el mundo y aunque su estructura completa no se ha identificado, ni se ha podido visualizar su morfología, los estudios sugieren que tiene un ácido nucleico linear de cadena simple con 10.000 nucleótidos aproximadamente y con características y propie-dades similares a los flavivirus o arbovirus tipo B (10, 17, 18).

Figura 4. Arteriografía hepática.

Después de cinco años de investigación y de la producción de al menos un millón de antígenos obtenidos mediante transcriptasa reversa se encontró que uno de estos antígenos reaccionaba con el suero de un paciente infectado. Dicho antígeno corresponde a tan sólo 4% de la partícula viral (8, 9). Este agente se transmite por vía percutánea y también parece existir una forma esporádica sin relación con la sangre.

Tiene un período de incubación intermedio entre el virus de la hepatitis A y el virus de la hepatitis B. El aspecto más preocupante es que más de 50% de los pacientes infectados se convierte en portadores crónicos y la mayoría desarrolla con el tiempo, a pesar de no tener ningún síntoma, hepatitis crónica activa. Cerca de 20% de estos pacientes desarrolla finalmente cirrosis hepática con todas sus consecuencias (18, 19).

Lo anterior indica que el HCV es una causa importante de cirrosis en el mundo (11, 12, 20). Estudios serológicos mun-diales muestran positividad para el anti-HCV en 10 a 29% de los casos de hepatitis aguda, 67 a 85% de los casos de hepatitis crónica, 0.2 a 15% de los donantes de sangre, 70% de los drogadictos, 70% de los hemofílicos, 20% de los que se en-cuentran en hemodiálisis y 80% de los homosexuales (21-26).

Estadísticas españolas e italianas dan una incidencia de positividad de HCV en hepatocarcinoma de 55 a 14-% respec-tivamente (11, 12).

Es posible que el paciente con HCV positivo, al igual que ocurre con el virus de la hepatitis B, pueda integrar el virus al DNA del hepatocito y esto llevar a cambios en la expresión genética de la célula debido a reordenamiento cromosónico o a inserción mutágena, llevando a proliferación de estos hepatocitos que escaparían al efecto citotóxico normal del sistema inmune (1).

A pesar de no existir confirmación histológica en este caso, nosotros sustentamos el diagnóstico al igual que otros autores, en los antecedentes de hepatitis crónica por virus C, evidencia de masa tumoral por ultrasonografía, tomografía axial com-putadorizada, arteriografía hepática con patrón característico; así como por la apreciación macroscópica efectuada en la lapa-

Acta Med Colomb Vol. 17 Nº 6 - 1992


roscopia de cirrosis macronodular asociada a la masa tumoral y por valores anormalmente altos de alfafetoproteína (11).

Teniendo en cuenta los anteriores aspectos es importante efectuar pruebas serológicas para HCV a la sangre y sus derivados para evitar el contagio y ante la evidencia de infec-ción activa con este virus contemplar la posibilidad de ofrecer un manejo con interferon alfa, con el ánimo de reducir o evitar complicaciones potencialmente tan serias como las descritas en este caso (27, 28).

Hasta cuando se logre establecer la identificación completa del virus no se dispondrá de una vacuna adecuada (29). Entre tanto pruebas serológicas con mejor sensibilidad se están ela-borando para mejorar las posibilidades diagnósticas incluso en forma más temprana, comparadas con el sistema actual y con el fin de excluir resultados falsos positivos como los dados por algunas enfermedades autoinmunes (25, 30).

Además de las medidas preventivas para la población ge-neral se debe motivar al personal de salud, en especial a quie-nes manejan sangre o sus deriv ados a mantener unas adecuadas medidas de prevención contra este virus potencialmente letal.

Fernando Rosas Eugenio Matijasevic

Fernando Sierra Rafael C. Botero

Fernando Chalem

SUMMARY A 56-year old man with a history of type B Hemophilia,

who was given factor IX for a surgical procedure ten years earlier, was admitted to the Fundación Santa Fe de Bogotá Medical Center with diagnosis of chronic hepatitis due to C virus infection, secondary Cirrhosis and a liver mass. This mass proved to be a hepatocellular carcinoma by ultrasono-graphy, CT scan, hepatic arteriography, laparoscopy and abnormally high values of alphafetoprotein. The recently identified hepatitis C virus is responsible for at least 85% of the so called Non-A, Non-B hepatitis, and can be an etiologic factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma, which is why its identification and prevention are important.

BIBLIOGRAFIA 1. Scherlock S. Diseases of The Liver and Biliary System. Eight Edition.

Blackwell Scientific Publications; 1989: 584-604.

2. Vinod K. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterol-ogy Clinics of North America 1987; 16(4): 545-551.

3. De la Hoz Jaime, Brieva Jorge, Arias José, Morales Pedro. Tumores Malignos del Hígado. Revista de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional 1986; 40(4): 429-457.

4. Beasley RP. Hepatitis B Virus as The Etiologic Agent in Hepatocelular Carcinoma. Epidemiologic Considerations. Hepatology 1982; 2(Suppl): 21-269.

5. Lu SN, Lin TM, Chen DJ, et al. A case Control Study of Primary Hepatocel lular Carcinoma in Taiwan. Cancer 1988; 62 : 2051-2055.

6. Dusheiko G. Hepatocellular Carcinoma: Molecular Biology, Ethiology and Animal Models. Gastroenterology Clinics of North America 1987; 16(4): 575-590.

7. Kuo G, Choo Q-L, Alter HJ, et al. An Assay for Circulating Antibodies To a Major Ethiologic Virus of Human Non-A, Non-B Hepatitis. Science

1989; 244: 362-364.

8. Choo Q-L, Kou G, Weiner AJ, et al. Isolation of a c DNA Clone De-rived From a Blood - B o m e Non-A, Non-B Viral Hepatitis Genome. Science 1989; 244: 359-363.

9. Bredley D, Krawczynsky K, Elber J, Kou G. Parenterally Transmitted Non-A, Non-B Hepatitis: Virus-Specific Antibody Response Patterns In He- patitisC Virus-Infected Chipanzees. Gastroenterology 1990; 99:1054-1060.

10. Botero R. Hepatitis Virales. Acta Méd Colomb 1990; 15(5): 285-291.

11. Bruix J, Cal vet X, Castillo R, Costa J. Prevalence of Antibodies to Hepatitis C. Virus in Spanish Patients with Hepatocellular Carcinoma and Hepatic Cirrhosis. Lancet 1989: 1004-1006.

12. Colombo M, Choo Q-L, Ninno E, Koug A. Prevalence of Antibodies to Hepatitis C Virus in Italian Patints with Hepatocellular Carcinoma. Lancet 1989: 1006-1008.

13. Colombo M, Franchis R, Ninno E, et al. Hepatocelular Carcinoma in Italian Patients with cirrhosis. New Eng J Med 1991; 325(10): 675-680.

14. Wands J, Blun H. Primary Hepatocellular Carcinoma. Editorial. New Eng J Med 1991; 325(10): 729-731.

15. Bradley D, Naynard J. Etiology and Natural History of Post-Transfu-sion and Enterically - Transmitted Non-A, Non-B Hepatitis. Seminars in Liver Disease 1986; 6(1): 56-66.

16. Dienstang J, Alter H. Non-A,Non-B Hepatitis: Evolving Epidemiologic and Clinical Prospective. Seminars in Liver Disease 1986; 6: 67-81.

17. Anonimous. Hepatitis C Virus Upstanding. Editorial.Lancet 1990; 335: 1431-1432.

18. Martin P. Hepatitis C: From Laboratory to Bedside. Mayo Clin Proc 1990; 65: 1372-1376.

19. Mirian A, Hadler S, Judson F, Mares A. Risk Factors for Acute Non-A, Non-B Hepatitis in the USA and Association with Hepatitis C Virus Infection. JAMA 1990; 264(17): 2231-2235.

20. Dienstay J. Hepatitis Non-A, Non-B: C at Last. Gastroenterology 1990: 1177-1180.

21. Shipkoter U, Roggendorf M, et al. Hepatitis C Virus Antibodies in Haemodialysis Patients. Lancet 1990; 335: 1409-1410.

22. Melbye M, Biggar R, Wantzin P, et al. Sexual Transmission of Hepa-titis C Virus: Cohort Study (1981-9) Among European Homosexual Men. B M J 1 9 9 0 ; 3 0 1 : 2 1 0 - 2 1 2 .

23. Brettler D, Alter H, Dienstag L. Prevalence of Hepatitis C Virus Anti-body in a Cohort of Hemophiliac Patients. Blood 1990; 76(1): 254-256.

24. HockJAR,VanDen Haastrecht HJA,VanGoudsmit J. Prevalence, In-cidence, andRisk Factors of Hepatitis C Virus InfectionAmongDrugUsers in Amsterdan. The Journal of Infections Disease 1990; 162: 823-826.

25. Esteban J. González A. Hernández J, Vidomin L. Evaluation of An-tibodies to Hepatitis C Virus in an Study of Transfusion - Associed Hepatitis. New Eng J Med 1990; 323(16): 1107-1112.

26. Alter H, Purcell R. Shih J, Melpolder J. Detections of antibody to Hepatitis C Virus in prospectively followed Transfusion Recipients with Acute and Chronic Non-A, Non-B Hepat i t i s . New Eng J Med 1989; 321(22): 1494-1500.

27. Bisceglie A, Martin P, Kassianides C. Recombinat Interferon AlfaThe-rapy for Chronic Hepatitis C. New Eng J Med 1989; 321 (22): 1506-1510.

28. David G, Ba lart L, Schiff E. Treatment of Chronic Hepatitis C with Recombinant Interferon Alfa. New Eng J Med 19 89; 321 (22): 1501 -1505.

29. Eddleston A. Moders Vaccines. Lancet 1990; 335: 1142-1145.

30. Garson JA, Tedder RS, Briggs M, et al. Detection of Hepatitis C Viral Secuences in Blood Donations By "Nested" Polymerase Chain Reaction and Prediction of infectivity. Lancet 1990; 335: 1419-1422.

Dr. Fe r nando Rosas: Residente IV, Medicina Interna, Escuela Colombiana de Medicina; Dr. Eugenio Matijasevic: Internista, Unidad de Cuidados Intensi-vos Médicos, Fundación Santa Fe de Bogotá; Dr. Fernando Sierra: Gastroen-terólogo, Fundación Santa Fe de Bogotá; Dr. Rafael Claudino Botero: Hepatólogo, Fundación Santa Fe de Bogotá; Dr. Fernando Chalem: Profesor Asociado, Decano Facultad de Medicina, Universidad Nacional.

Solicitud de separatas al Dr. Rosas.

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TOXOPLASMOSIS CONGÈNITA E HIDRANENCEFALIA

Se presenta un caso de hidranencefalia (ausencia casi completa de la corteza cerebral en la cual los hemisferios cerebrales están reemplazados por líquido), como forma de manifestación de una toxoplasmosis congénita ad-quirida por la madre al tercer mes de gestación. Esta forma clínica se observa en regiones con alta incidencia de la infección congénita la cual debe ser tenida en cuenta como causa de hidranencefalia.

INTRODUCCION La hidranencefalia es una rara anomalía congénita en la

cual los hemisferios cerebrales están casi ausentes y reem-plazados por un saco membranoso lleno de l íquido cefalorraquídeo. La patogénesis de este trastorno no ha sido definida y se han propuesto malformaciones y factores vasculares (1). Existe controversia en considerar las infec-ciones transplacentarias como causa; en experimentos con ovejas algunos virus han inducido hidranencefalia durante la fase intrauterina (2). En 1982 Bambirra, et al. (3) publicaron cuatro casos de toxoplasmosis fatal con la forma clásica de la hidranencefalia. Estos casos mostraron evidencias clínicas, inmunológicas y patológicas indicando una fuerte relación entre toxoplasmosis e hidranencefalia y concluyeron que esta infección debía ser añadida a la lista de factores causales especialmente en poblaciones con alta incidencia de la infec-ción congénita.

Figura 1. Tomografia axial computadorizada del cráneo, que muestra hidranencefalia y calcificación en los ganglios basales.

Durante nuestro estudio de frecuencia y evaluación de la toxoplasmosis congénita en el departamento del Quindío se encontró un caso de hidranencefalia el cual consideramos es una ev idenc ia de la toxop lasmos i s como causa de hidranencefalia y señala la gravedad de lesiones a las que puede llevar esta patología.

Presentación del caso Paciente de tres meses de edad, originario y procedente de

Armenia quien es llevado al servicio de urgencias del Hospital San Juan de Dios de Armenia el 10.04.91 por cuadro de un mes de evolución caracterizado por tos productiva y dificul-tad respiratoria progresiva. Como antecedentes personales se encuentran: madre de 20 años, embarazo no controlado: durante el tercer mes de gestación refiere aparición de adenopatías cervicales acompañadas de astenia y adinamia, . síntomas que cedieron espontáneamente después de un mes de evolución y sin haber consultado a médico. Dentro de los hábitos maternos manifiesta consumo de carne a medio cocer. No poseía gatos en la vivienda. El parto fue a término, vaginal, intrahospitalario y sin complicaciones, con producto de 3,2 kg de peso, 51 cm de talla y 34 cm de perímetro cefálico al nacer.

Al examen físico se encuentra: regulares condiciones ge-nerales, hidratado, consciente, afebril, frecuencia cardíaca 120 por minuto, respiratoria 72 por minuto, temperatura 36 grados centígrados, peso 6 kg, talla 65 cm, perímetro cefálico 44 cm. Macrocráneo, fontanelas amplias normotensas, con-juntivas pálidas. Se observan tirajes subcostales y a la auscultación con roncus, sibilancias generalizadas y estertores crepitantes. En la palpación abdominal hepatomegalia hasta 4 cm debajo del reborde costal. Reflejos: succión y búsqueda presentes, Babinski positivo. Paraclínicos: hemoglobina 11,6 g/dL (116 g/L), hematocrito 34% (0.34), leucocitos 12050 mm3 (12xl09/L), neutro filos 38%, linfocitos 60%, eosinófilos 2%, bilirrubina total 4,6 mg/dL (78 μmol/L), directa 3,4 mg/ dL (58μmol/L). Proteínas totales 5,9 g/dL(59g/L). Serologia para toxoplasma, muestra materna (25.04..91 ) IFI-IgG 1:4096, IgM-ISA 1/12 (negativa). Se realiza tomografia axial computadorizada la cual muestra una hidranencefalia y cal-cificaciones en ganglios basales (Figura 1).

El paciente se pierde del seguimiento y se encuentra por búsqueda activa el 7.01.92 con evidente retardo psicomotor; no sostiene objetos ni cabeza, no se sienta, balbuceos oca-sionales y reacción al sonajero. Se observa nistagmus y cicatrices de coriorretinitis bilaterales a la fundoscopia. La serologia tomada en este mes informa un título por IFI-IgG 1:2048.

DISCUSION El agrandamiento ventricular en la toxoplasmosis congé

nita es secundario tanto a la reabsorción de tejido necrótico como a la estenosis del acueducto (4). El desarrollo de hidra-nencefalia se debería en el presente caso a una estenosis

Acta Med Colomb Vol. 17 N ° 6 - 1992


severa y se ha observado que esto sucede en infecciones en el primer trimestre de gestación, como se puede inferir que sucedió por los síntomas de la madre al tercer mes de gesta-ción. Llama la atención la larga sobrevida del paciente en contraste con otros casos informados (3, 4).

Este caso ilustra varios aspecto interesantes para el diag-nóstico de la toxoplasmosis congenita. En primer lugar la ausencia de IgM en el suero del recién nacido a pesar de haber utilizado una técnica altamente sensible como IgM-ISA la cual la detecta en 71 % de los casos congénitos, similar a lo que ocurre con las otras técnicas basadas en el principio de captura (un paso inicial que permite eliminar las IgG que bloquean la detección de IgM), y las cuales superan amplia-mente la prueba de Remington (IFI-IgM) que tiene una sen-sibilidad de 10% al nacimiento (5).

El mejor método disponible para diagnóstico de la toxoplasmosis congénita es el ELISA, el cual detecta 89% de los recién nacidos infectados (6). Los demás niños requieren medición continua de IgG, en quienes la no desaparición al décimo segundo mes o no descenso a razón de dos títulos por mes confirma el diagnóstico, única manera de definirlo cuando no se encuentra IgM (7). Se ha hecho la hipótesis del agota-miento en la producción de IgM in útero sobre todo cuando la infección es temprana como explicación a 1a ausencia de IgM ( 8 ) .

Nuestros estudios iniciales en embarazadas mostraron que la tasa de infección toxoplásmica adquirida en el em-barazo es de 1,3%, sabiendo que 40% de ellas sin tratamiento transmiten el parásito al hijo, nosotros calculamos la tasa de infección congénita en el Quindío en 5 de cada 1.000 nacidos vivos (9), de los cuales sólo 5% mostrarán la enfermedad congénita grave como la presentada en este caso (10).

La hidranencefalia sería rara como forma de presentación de la toxoplasmosis congénita, pero es más probable encon-trarla en regiones como la nuestra con alta incidencia de la infección. Esto debe llamar la atención para tratar de definir programas de control de esta entidad.

SUMMARY A case of hidranencephaly (nearly complete abscence of

cerebral hemispheres which are replaced by fluid-filled bubbles) caused by congenital toxoplasmosis acquired by the mother during the forth month of pregnancy is reported. This

congenital malformation is seen in populations with a high incidence of Toxoplasma infection.

Jorge E. Gómez John Carlos Castaño María del Pilar Ríos

María Teresa Montoya

AGRADECIMIENTOS A la Fundación Alejandro Londoño, a los doctores Rafael

López Mogollón, Arturo López y Omar Botero. Este trabajo fue financiado por el Fondo de Investigacio-

nes Uniquindío de la Facultad de Formación Avanzada e Investigaciones.

REFERENCIAS 1. Warkany J. Congenital Malformations. Chicago: Year Book Medical

Publishers; 1971: 231-233.

2. Aicardi J, Goutieres R, Hordeburg de Verbois A. Multicistic encephalomalacia of infants and its relations to abnormal gestation and .hydranencephaly. J Neurl Sci l972; 15: 357-353.

3. Bambirra EA, Pitella JE, Rezende M. Toxoplasmosis and hydranen-cephaly. Lancet 1982; 306: 1112-1113.

4. Diebler C, Dular O. Pediatric Neurology and neuroradiology cerebral and cranial disease. Springer-Verlag; 1987: 176-177.

5. Gómez JE, DeSánchezN, Navarrete, Montoya MT. Determinación de IgM antitoxoplasma por la técnica ISAgA, 1992. Sometido a publicación.

6. Pinon JM, Thoannes H, Gruson N. An enzyme-linked immunofiltration assay used to compare infant and maternal antibody profiles in toxoplas-mosis. J Immunol Meth 1985; 77: 15-23.

7. Garin JP, Piens MA, Maisonneuye H. Toxoplasmose Congenitale. La Revue de Pediatrie 1984, 20: 279-287.

8. Hoff R, Weiblen BJ, Reardon LA,Maguire JH. Schreening for congenital toxoplasma infection. In: Transplacental disorders, perinatal detection, treatment and management. Boston: Alan Riss lnc; 1990:169-182.

9. Gómez JE,Montoya MT, Castaño JC,RíosMP, Pérez JC. Prevalencia y otros aspectos relativos a la infección por toxoplasma gondii en gestantes de Armenia. Biomédica 1991; suppl 1: 121.

10. Desmonts G, Couyrer J. Congenital Toxoplasmosis: A prospective study of 378 pregnancies. N Engl J Med 1974; 290: 1110-1116.

Dr. Jorge Enrique Gómez M.: Médico Investigador Principal Laboratorio de Investigación en Toxoplasmosis; Dra. María Teresa Montoya de L.: Bacte-rióloga, profesora Facultad de Ciencias Básicas Universidad del Quindío; Dr. John Carlos Castaño O.: Médico Interno Hospital San Vicente de Paúl (Progra-ma Especial en Microbiología y Parasitología); María del Pilar Ríos B., Estudiante Quinto año Facultad de Medicina, Universidad del Quindío.

Solicitud de separatas al Dr. Gómez.

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Administrador

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MUCINOSIS PAPULO-NODULAR ASOCIADA A LUPUS ERITEMATOSO SISTÈMICO CON

POLISEROSITIS, ESPLENOMEGALIA Y ADENOMEGALIAS

Describimos el caso de una paciente de 24 años, con un cuadro clínico de 33 meses de evolución de un lupus eritematoso sistémico asociado a lesiones pápulo-nodu-lares en miembros superiores e inferiores y en tronco. La biopsia de piel de las lesiones papulo-nodulares demostró acúmulos de mucina y abundantes mastocitos en la dermis intercalados con tejido colágeno. Revisamos la literatura y sólo se han informado 18 casos, ninguno en Latino-américa. A diferencia de los casos descritos en la literatura médica, no hay informe de poliserositis, adenomegalias y esplenomegalia asociados a la mucinosis pápulo-nodular como se describe en esta paciente. Las lesiones cutáneas se manifestaron con la actividad lúpica y la respuesta a la prednisona fue adecuada.

INTRODUCCION Las mucinosis cutáneas constituyen un grupo heterogéneo

de enfermedades sistémicas o estrictamente cutáneas en las cuales el depósito de glucosaminoglicanos especialmente ácido hialurónico y dermatansulfato tiende a acumularse en forma difusa o focalmente en la epidermis, dermis o folículos, de acuerdo con la localización microscópica del depósito de mucina.

El incremento en el depósito de glucosaminoglicanos (mucina) en la dermis y en los folículos de los pacientes con enfermedades del tejido conectivo es común, pero las lesio-nes clínicamente evidentes son raras (1-10). En 1908 Dubreuilh (6) describió el primer caso de mucinosis papular y en 1953 Montgomery y Underwood (6) clasificaron esta entidad en cuatro tipos clínicos diferentes.

La piel está comprometida frecuentemente en 75 a 88% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) (1) y puede ser la primera manifestación en 25% (1). Las lesiones cutáneas del LES han sido clasificadas en lesiones específi-cas y no específicas (1, 3) (Tabla 1).

Las lesiones no específicas son aquellas que a menudo ocurren en el LES pero no establecen el diagnóstico ni clíni-ca, ni histológicamente. Sin embargo, son importantes por-que ellas se asocian más con la enfermedad generalizada que con el lupus confinado a piel (3). Gold en 1954 describe las lesiones mucinosas en el LE (11). Posteriormente se han informado 17 casos (4-19). Nosotros en este informe presen-tamos una paciente con mucinosis pápulo-nodular asociada a LES con poliserositis, esplenomegalia y adenomegalias.

Presentación del caso Mujer de 24 años de edad, procedente de Bogotá, nulípara,

con cuadro clínico de 33 meses de evolución caracterizado por pérdida de peso, fiebre, adinamia, palidez mucocutánea, poliartralgias, adenomegalias cervicales y axilares, alopecia y úlceras en mucosa oral. La biopsia inicial de ganglio axilar

Tabla 1. Clasificación de las lesiones cutáneas en el lupus eritematoso sistémico.

I. Lesiones específicas 2. Lesiones no específicas

A. Lupus cutáneo crónico 1. Lupus discoide

a) Variantes clínicas 1. Lupus hipertrófico 2. Lupus verrugoso

b) Lupus tumidus c) Lupus discoide de las mucosas

2. Lupus neonatal 3. Lupus profundo o paniculitis 4. Asociado a inmunodeficiencia

B. Lesiones subagudas 1. Psoriasiforme (eritemato-escamoso) 2. Anular/policíclico

C. Lesiones agudas 1. Eritema malar 2. Fotosensibilidad 3. Lupus acral (palmo/plantar)

Formas agudas A. Lesiones vasculares B. Vasculitis por lupus C. Lupus mucoso D. Trastornos de la pigmentación E. Nodulos subcutáneos F. Mucinosis 1. Acral

2. Pápulo-nodular 3. Folicular

G. Urticaria H. Cambios en las uñas I. Lupus buloso

1. Inducido por medicamentos (hidralazina) 2. No inducido por medicamentos

J. Eritema multiforme 1. Inducido por medicamentos (griseofulvina). 2. No inducido por medicamentos

* Todas las manifestaciones cutáneas son más frecuentes en el sexo femenino, excepto en el lupus tumidus.

Acta Med Colomb Vol. 17 N°6~ 1992


Figura 1. Se aprecian lesiones pápulo-nodular es semi-esféricas, de aspecto aperlado, de tamaño variable, 3 a 7 mm, localizadas difusamente en los miembros.

fue informada como un linfoma folicular de células grandes, por lo cual fue enviada al Instituto Nacional de Cancerología en donde se hizo el diagnóstico de hiperplasia folicular. El estudio inmunopatológico del ganglio mostró un patrón policlonal. Estudios inmunológicos: anticuerpos antinucleares posi t ivos 1/320 patrón moteado (substrato HEP-2) , anticuerpos anti DNA positivos 1/20 (substrato Crythidia luciliae), aumento policlonal de inmunoglobulinas en la inmunoelectroforesis. C3:20 mg/dL (VN: 70-170), C4:6 mg/ dL (VN:20-50). Se inició tratamiento con prednisolona 1 mg/ kg/día con mejoría de su sintomatología. Un año más tarde apareció proteinuria de 750 mg/24 h por lo cual decidieron agregar al tratamiento azatioprina, 50 mg/día.

Tres meses después la paciente empezó a presentar lesiones semiesféricas, elevadas, aperladas y brillantes (Figura 1) de tamaño variable (3 a 7 mm), localizadas en cara, tronco y extremidades por lo cual en forma voluntaria suspendió la azatioprina y redujo la prednisolona a 5 mg. Regresó seis meses después en febrero de 1990 al Servicio de Reumatología de nuestro Hospital consultando en esta oportunidad por fiebre, astenia, alopecia, poliartralgias, pérdida de peso y las lesiones cutáneas ya descritas. No había presentado fotosensibilidad, compromiso del sistema nervioso ni sínto-mas secos.

En el examen y los estudios practicados se comprobó derrame pericárdico, derrame pleural bilateral, esple-nomegalia, proteinuria de 325 mg/24 h, hemoglobina de 9,2 g/dL (92g/L) con hipocromía y microcitosis sin evidencia de hemolisis, leucopenia de 3900 leucocitos/mm3 (3.9 x 109/L) con 17% (0.17) de linfocitos y depuración de creatinina de 153 mL/min.

En la biopsia de piel, con las coloraciones de hematoxilina, rojo carmín, PAS y azul de alcian se evidenciaron depósitos de mucina en la dermis re t i cu la r (F igura 2). La inmunofluorescencia mostró positividad para IgG, IgM, y C l q con patrón de membrana basal y negatividad para IgA, C3, C4 y fibrinógeno.

La biopsia renal mostró una nefropatía mesangial. Con estos datos se inició tratamiento con prednisolona 60 mg/día dividida en tres tomas, con mejoría dramática de las lesiones dc piel y del cuadro clínico general.

Otros exámenes relevantes fueron: una tomografía axial que mostró adenomegalias retroperitoneales confluentes y esplenomegalia y un ecocardiograma que mostró un derrame pericárdico de aproximadamente 700 mL. Actualmente la paciente se encuentra asintomática con regresión completa de las lesiones cutáneas.

Se descartaron otras enfermedades sistémicas que se asocian a mucinosis dérmica o folicular tales como linfoma, seudolinfoma, micosis fungoide, enfermedad de Hodgkin, sarcoidosis, reticuloendeteliosis sistémica, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad de Degos y granuloma anular.

DISCUSION La infiltración mucinosa de la piel se presenta en varias

entidades, algunas afectan sólo la piel y otras se asocian a enfermedades sistémicas (6).

En las enfermedades del tejido conectivo los depósitos de mucina en la dermis pueden ser una característica prominen-te, hecho conocido desde hace muchos años (6), especialmente en los pacientes con dermatomiositis (poiquilodermia) y en la esclerodermia.

En el LES se hallan depósitos de mucina en forma de ácido hialurónico localizados en los folículos y en la dermis inferior y media (6). Se pueden observar depósitos de mucina en la dermis de las lesiones específicas de lupus o en las lesiones no específicas.

El ácido hialurónico se tiñe con azul de toluidina igual que la heparina, pero el PAS tiñe la heparina y no el ácido hialurónico. Lo que llamó la atención en nuestro paciente fue que con todas las coloraciones realizadas se pudo demostrar la mucina lo cual podría indicar que existen además del ácido hialurónico, otros glucosaminoglicanos (6).

Estos depósitos se encuentran en cantidades microscópi-cas; sin embargo recientemente se han informado cantidades relativamente grandes de mucina en la dermis de pacientes con lupus discoide y con LES (3-5, 7), produciendo lesiones


Figura 2. En los especímenes de los nódulos dérmicos no se observan cambios en la epidermis, pero sí se aprecia disrupción de Las fibras de colágeno y en las diferentes coloraciones especiales (azul de alcian, tricrómico, PAS) se observan acúmulos de mucina, 40 x.

papulares y nodulares distintas de las lesiones específicas (6). Estas lesiones pueden anteceder a las manifestaciones clínicas del lupus o estar asociadas a la actividad de éste. En 80% de los casos la mucinosis se encuentra asociada al lupus, el compromiso articular y renal se encuentra en 50% de los casos, pero no hay informes depoliserositis, esplenonomegalia ni adenomegalias.

En nuestra paciente aun cuando se demuestran los acúmulos de mucina, las lesiones desde el punto de vista clínico no corresponden en forma estricta a nódulos o pápulas.

Gold en 1954 informó la presencia de lesiones mucinosas asociadas al LES (11); posteriormente se han informado 18 casos incluyendo el nuestro (4, 5,7, 10) (Tabla 2).

Comparando las características de nuestra paciente con los casos anteriores, es importante hacer notar que 14 de 18 tienen LES y desde el punto de vista sistémico, se distinguen porque nuestro caso presenta la asociaciación de mucinosis, poliserositis, esplenomegalia y adenopatía.

En el diagnóstico diferencial de la lesión cutánea de nues-tra paciente se consideraron otras lesiones con depósito de mucina, las cuales en el LES pueden estar asociadas a lesio-nes específicas como el lupus discoide y tumidus y no especí-ficas como el liquen mixedematoso o mucinosis folicular,

pero sus características clínicas difieren notoriamente de las observadas en nuestra paciente (3, 5).

Con respecto a la inmunofluorescencia de piel sólo existe el informe de cinco casos. En el primero se encontró IgG an ti Kappa y anti C lq (5, 7).

En nuestra paciente se encontraron depósitos de IgG, IgM y Clq. Aunque son pocos los casos, no se observa un patrón homogéneo, lo que nos hace pensar que para la producción de la mucinosis la reacción inmunológica local no tiene un papel muy definido y que posiblemente existen otros factores que debemos investigar.

El curso de la mucinosis cutánea asociada al lupus es impredecible, ya que en los casos descritos, unos han me-jorado con los glucocorticoides sistémicos, otros con glucocorticoides intralesionales y otros como en nuestro caso mejoran al controlar la actividad de la enfermedad (4, 5, 10). Rongioletti y cols. (12, 13) informaron que en su experiencia las lesiones cutáneas de mucinosis pápulo-nodular mejoran con los antimaláricos, pero en otras series anotan que sólo 20% responde. A pesar de que se informa que la mucinosis representa entre 1 y 1.5% de las lesiones cutáneas específicas y no específicas en el lupus (1, 10, 12, 13), no hemos encontrado informes de casos en América



Tabla 2. Características clínicas y de laboratorio de pacientes con lupus eritematoso y mucinosis.

Caso Edad Sexo Compromiso sistemico Ana Anti/ DNA

ENAS Banda Lúpica

Ref.

Fowler y col. 48 F renal, cardiovascular, artritis.

1/320 (+) ( - ) SD 4

Lacour y col. 42 M renal, serositis, alopecia 1/50 SD SD IgG Clq(+)

5

Gammon y col. 43 M renal, sistema nervioso central, LD

SD SD SD SD 7

Weigand y col. 45 F leucopenia, LD 1/40 SD SD IgG C3(+)

9

Weigand y col. 23 M leucopenia, LD SD SD SD IgG(+) 9

Rongioletti y col. 24 F renal (trombosis) 1/160 (+) RNP (+)

SD 10

Rongioletti y col. 31 F úlceras orales 1/180 (+) ( - ) IgM 10

Rongioletti y col. 40 F LD ( - ) ( - ) ( - ) IgM C3(+)

10

Gold y col. 47 renal (fulminante) SD SD SD SD 11

Gold y col. 41 F artritis SD SD SD SD 11

Salomon y col. 20 M artritis, leucopenia SD SD SD SD 15

Salomon y col. 30 M LD SD SD SD SD 15

Moulin y col. 56 F trombocitopenia, artritis 1/4096 SD SD SD 16

Lambert y col. 43 F artritis, LD 1/160 1/640

SD SD SD 17

Weidner y col 52 F LD SD SD SD SD 18

Revier y col. 34 F artritis 1/1280 SD SD SD 19

SD = sin datos LD = lupus discoide

Latina posiblemente porque no se estudia este tipo de pa-tología y en la literatura universal no encontramos la aso-ciación de mucinosis pápulo-nodular con esplenomegalia, poliserositis y adenomegalias.

SUMMARY The case of a 24-year old women with well documented

Systemic Lupus Erythematousus (SLE) associated with papulo-nodular mucinosis , polyserosi t is , general ized


lymphadenopathy and splenomegaly is reported. The patient had positive Antinuclear and Anti-DNA antibodies and a mesangioproliferative glomerulonephritis. She responded dramatically to standard therapy with prednisone. The nature of the deposits of mucina and the pattern of immu-nofluorescence deposition in the skin are discussed together with a review of the literature.

AGRADECIMIENTOS A la doctora Josefina Montaña, RIII de Dermatología, y

al profesor Fernando Palma por la atención que le prestaron a nuestra paciente. A los patólogos Susana de Onatra, Dimas Contreras y Gerzaín Rodríguez por su ayuda en la descrip-ción de los hallazgos histopatológicos y en la realización de las coloraciones especiales. Finalmente a los residentes de Reumatología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional.

Gloria Vásquez Mario Peña

Humberto Lizarazo Javier Ramírez

Alvaro Sánchez Antonio Iglesias

REFERENCIAS 1. Watson R. Cutaneus lesions in systemic lupus erythematosus. Clin Med

North Am 1989; 73(S): 1091-1109.

2. Osier W. On the visceral manifestations of the erythema groups of skin disease (third paper). Am J Med Sci 1904; 127: 1-23.

3. Franks AG. Ident i fy ing dermatologic manifes ta t ions of lupus erythematosus. J Musculoskel Med 1988 5(4): 59-75; 5(5): 69-91; 5(7): 39-57.

4. Fowler JF, Callen JP. Cutaneous mucinosis associated with lupus erythematosus. J Rheumatol 1984; 11: 380-383.

5. Lacour JP,JuhlinL,EI-BazeP,Suplay H,Ortonne JP. Hyperpigmented acral palar mucinosis, systemic lupus erythematosus and universal alopecia. Acta Derm Venereol Stockh 1989; 69(3): 212-216.

6. From L, Assaad D. Pseudoneoplasma, hyperplasias and mucinosis of supporting tissue origin. In Fitzpatrick TB, Bisen AZ, Wolf K, Frecdberg

IM, Austen KF, eds. Dermatology in general medicine. 3rd ed. New Yo r k: McGraw Hill; 1982: 314-321.

7. Gammon WR, Cari I, Long JC, Weesler CE. Secondary Cutaneous mucinosis with systemic lupus erythematosus. Arch Dermatol 1978; 114: 432-435.

8. Silbert E. Glicosaminglycans and proteoglycans of skin. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolf K, Freedberg IM, Austen KF, eds. Dermatology in general medicine. 3rd ed. N e w York: McGraw-Hill; 1982: 314-321.

9. Weigand O A, Burgdorf WHC, Gregg LJ. Dermal mucinosis in discoid lupus erythematosus. Arch Dermatol 1981; 117: 735-738.

10. Rongioletti F,k Parodi A, Rebora A. Papular and nodular mucinosis as a sign of lupus erythematosus. Dermatologica 1990; 180: 221-223.

11. Gold SC. An unusual papular eruption assoc ia ted with lupus erythematosus. Br J Dermatol 1954; 66: 429.

12. Rongioletti F, Rebora A. Papular and nodular mucinosis associated with systemic lupus erythematosus. Br J Dermatol 1986; 115: 631-636.

13. Rongioletti F, Rebora A. The new cutaneous mucinosis, A review with an up-to date classification of cutaneous mucinosis. J A m Acad Dermato l 1991; 24: 265-270.

14. De Graciansky P, Hewitt J, Boulle S, et al. Eruption papuleuse du dos au cours d ún lupus erythemateux: alterations dela substance fondamentale. Ann Dermadol Syphilol 1956; 83: 636-644.

15. Salomon T, Radovanovic V, Lazovic O. Lichen myxoedematosus und lupus erythematodes. Hautarzt 1977; 28: 148-151.

16. Moulin G, Bouchet B, Souteyrand P, et al. Mucinose papuleuse photodependante et lupus erythemateux dissemine. Ann Dermatol Venereol 1980; 107: 1193-1198.

17. Lamberts R, Lynch PJ. Nodular cutaneous mucinosis associated with lupus erythematosus. Cutis 1981; 28: 294-299.

18. Weidner F, Ojawary D. Mucinosis papulosa bei lupus erythematodes intergumentalis. Hautarzt 1982; 33: 286-288.

19. Revier J, Keinzler JK, Blank D, et al. Mucinose papuleuse et lupus erythemateux. Ann Dermatol Venereol 1982; 109: 331-338.

Dra. Gloria Vásquez: RII de Reumatología, Hospital San Juan de Dios, Universidad Nacional; Dr. Mario Peña C.: Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología, Universidad Nacional, Jefe de la Sección de Reuma-tología, Hospital San Juan de Dios; Dr. Humberto Lizarazo: Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología, Universidad Nacional; Dr. Javier Ramírez: Internista Reumatólogo, Director Secretaría de Salud de Cúcuta; Dr. Alvaro Sánchez: Profesor Asociado de Reumatología, Universidad Nacional; Dr. Antonio Iglesias Gamarra: Profesor Asistente de Reumatología, Universidad Nacional.

Solicitud de separatas a la Dra. Vásquez.


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