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19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 233 933 51 Int. Cl. 7 : A61F 13/00 A61L 15/00 A61K 47/18 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 94930744 .1 86 Fecha de presentación: 07.10.1994 87 Número de publicación de la solicitud: 0746294 87 Fecha de publicación de la solicitud: 11.12.1996 54 Título: Potenciadores de la absorción para formulaciones farmacéuticas tópicas. 30 Prioridad: 07.10.1993 US 133454 45 Fecha de publicación de la mención BOPI: 16.06.2005 45 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 16.06.2005 73 Titular/es: ODONTEX, Inc. Suite 2103, 1321 Wakarusa Drive Lawrence, Kansas 66049, US 72 Inventor/es: Büyüktimkin, Servet; Büyüktimkin, Nadir y Rytting, Joseph, Howard 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). ES 2 233 933 T3 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

11© Número de publicación: 2 233 93351© Int. Cl.7: A61F 13/00

A61L 15/00A61K 47/18

12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86© Número de solicitud europea: 94930744 .186© Fecha de presentación: 07.10.199487© Número de publicación de la solicitud: 074629487© Fecha de publicación de la solicitud: 11.12.1996

54© Título: Potenciadores de la absorción para formulaciones farmacéuticas tópicas.

30© Prioridad: 07.10.1993 US 133454

45© Fecha de publicación de la mención BOPI:16.06.2005

45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:16.06.2005

73© Titular/es: ODONTEX, Inc.Suite 2103, 1321 Wakarusa DriveLawrence, Kansas 66049, US

72© Inventor/es: Büyüktimkin, Servet;Büyüktimkin, Nadir yRytting, Joseph, Howard

74© Agente: Curell Suñol, Marcelino

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E

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Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN

Potenciadores de la absorción para formulaciones farmacéuticas tópicas.

Referencia cruzada a una solicitud relacionada

La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud, en tramitación conjunta, de patente U.S. nº08/133.454, presentada el 7 de octubre de 1993.

Campo de la técnica

La invención se refiere al desarrollo de agentes seguros y eficaces que mejoran la velocidad de transporte percu-táneo y a través de la mucosa oral de agentes fisiológicamente activos. Más particularmente, la presente invención serefiere a un potenciador mejorado de la penetración, para su utilización en el suministro de un agente fisiológicamenteactivo, local o sistémico, a un mamífero.

Antecedentes de la invención

Es posible que las formulaciones de fármacos dermatológicos representen la forma farmacéutica más antigua dela historia humana. Es muy probable que incluso los pueblos antiguos utilizaran resinas y grasas animales para tratarlesiones de la piel derivadas de heridas y quemaduras. La utilización de tales formulaciones dermatológicas paraefecto local permaneció fundamentalmente invariable hasta mediados del pasado siglo. El concepto de administraciónde fármacos a través de la piel para lograr efectos locales o sistémicos fue propuesto seriamente por primera vez aprincipios de los años 70. Desde entonces se han llevado a cabo extensas investigaciones en este campo.

La vía transdérmica de administración de fármacos ofrece varias ventajas, en comparación con las vías más con-vencionales de administración de fármacos. Por ejemplo, un fármaco puede suministrarse a los tejidos diana a partirde las zonas de la piel adyacentes. La vía transdérmica de administración de fármacos también permite una liberacióngradual y controlada del fármaco en la circulación sistémica. Dado que muchos fármacos se absorben o se suministrande forma poco satisfactoria a través de las vías tradicionales de administración, la vía transdérmica proporciona unprocedimiento eficaz para mejorar la biodisponibilidad de dichos fármacos. La vía transdérmica de administraciónde fármacos también es ventajosa debido a que la administración de fármacos por vía dérmica puede interrumpirsefácilmente en caso de que aparezca algún efecto secundario indeseable durante el tratamiento.

A pesar de las ventajas mencionadas, las formulaciones transdérmicas presentan limitaciones. No pueden utilizarsecon la mayoría de los fármacos polares, ya que tienden a penetrar la piel de forma demasiado lenta. Esta característicaes particularmente crucial, ya que la mayoría de los fármacos presentan carácter polar. Además, muchos fármacosprovocan una reacción y/o irritación en el lugar de aplicación tópica.

Se conocen dos procedimientos para mejorar la velocidad de penetración de fármacos polares a través de la piel.El primer procedimiento es preparar una mejor formulación del fármaco para aumentar su actividad termodinámica.La actividad termodinámica de un fármaco en una formulación dérmica depende de la concentración del fármacoy del vehículo escogido. El segundo procedimiento implica la utilización de procedimientos físicos, por ejemplo,iontoforesis, o de compuestos químicos, por ejemplo, potenciadores de la penetración, para aumentar la permeabilidadde la membrana que hace de barrera. Este último procedimiento es generalmente más práctico, debido a su facilidad yeficacia.

De este modo, en las dos últimas décadas se ha evaluado una amplia gama de compuestos para comprobar sueficacia y su capacidad de mejorar la velocidad de penetración de fármacos a través de la piel. Los potenciadoresfuertes reconocidos clásicamente tienden a ser disolventes que aceptan protones, por ejemplo, dimetilsuIfóxido (DM-SO) y dimetilacetamida (DMA). Recientemente, se han descrito 2-pirrolidona, N,N-dietil-m-toluamida (DEET), 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone® una marca registrada de Nelson Research), N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y tioglicolato de calcio como potenciadores eficaces.

En las investigaciones previas de algunos de los coinventores de la presente invención, descritas en la patente U.S.nº 4.980.378, publicada el 25 de diciembre de 1990, y en la patente U.S. nº 5.082.866, publicada el 21 de enero de1992, se describió un grupo de potenciadores de la absorción biodegradables que son aminoacetatos de alquilo N,N-disustituidos. Se demostró que estos compuestos eran potenciadores de la penetración biodegradables muy eficacespara el suministro percutáneo de clonidina e indometacina.

El documento WO 92/16236 describe un procedimiento y composiciones para mejorar la absorción de agentesfisiológicamente activos administrados por vía tópica a través de la piel y las mucosas de los seres humanos y losanimales en un dispositivo transdérmico o formulación para su utilización local o sistémica, que comprenden unacantidad terapéuticamente eficaz de una agente activo desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad eficaz, notóxica, de un derivado aminoalcohólico como agente potenciador de la penetración.

La patente US 4.731.241 describe una preparación farmacéutica percutánea para uso externo que contiene N-etoxicarbonil-3-morfolinosidnonimina (molsidomina) y un promotor de la absorción seleccionado a partir del grupo

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constituido por ácidos monocarboxílicos alifáticos de 5 a 30 átomos de carbono, monoalcoholes alifáticos de 10 a 22átomos de carbono, monoamidas alifáticas de 8 a 18 átomos de carbono y monoamidas alifáticas de 10 a 16 átomos decarbono, que proporcionan una elevada concentración sanguínea de molsidomina durante un largo período de tiempocuando se aplican a la piel humana.

Los potenciadores de la absorción biodegradables descritos en las patentes mencionadas anteriormente resuelvenvarios de los problemas asociados a muchos potenciadores dérmicos de la técnica anterior. Entre dichos problemas seencuentra el hecho de que no pueden utilizarse con la mayoría de los fármacos polares debido a que tienden a penetraren la piel demasiado lentamente. Es más, la mayoría de los potenciadores dérmicos de la técnica anterior provocabanreacciones y/o irritación en el lugar al que se aplicaban. De este modo, estas patentes previas, que ostentan la mismatitularidad que la presente solicitud, representaron un avance que resolvía algunos problemas.

Hemos descubierto ahora que los compuestos que son ésteres de aminoalcanol, N,N-disustituido, con ciertos ácidosalifáticos presentan propiedades potenciadoras de la penetración inesperadamente buenas. Por ejemplo, un represen-tante de esta clase de compuestos es un derivado de ácido n-alcanoico con un aminoalcanol, dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol, que puede prepararse haciendo reaccionar el correspondiente aminoalcanol con cloruro delauroílo en presencia de trietilamina. Estos compuestos son fáciles de preparar con altos rendimientos.

Por consiguiente, es un objetivo principal de la presente invención proporcionar otros potenciadores de la absorciónbiodegradables que aumentan sustancialmente la actividad termodinámica de los agentes farmacológicamente activosy aumentan la permeabilidad de las membranas que actúan de barrera, tales como la piel o las mucosas.

Otro objetivo de la presente invención es ofrecer un suministro mejorado de fármacos por la vía transdérmicaproporcionando compuestos nuevos adicionales que aumentan la absorción de las sustancias activas a través de la piely las mucosas tales como las encías. Estos fármacos presentan toxicidad reducida y menor coste de preparación quelos compuestos que se han utilizado normalmente en el pasado.

El procedimiento para lograr estos y otros objetivos de la invención podrá apreciarse en la descripción detallada dela invención que sigue a continuación.

Sumario de la invención

Se ha diseñado y preparado un nuevo grupo de ésteres de ácidos alifáticos de cadena larga con aminoalcoholesN,N-disustituidos. El grupo de ácido de cadena larga puede ser un residuo de un ácido carboxílico de cadena larga oun ácido carboxílico insaturado, tal como ácido oleico o linoleico. Estos compuestos, bien saturados (I) o insaturados(II), proporcionan una nueva clase de potenciadores de la penetración biodegradables (o “suaves”) que tienen, debidoa su estructura, menos efectos adversos o tóxicos, pero que son, no obstante, excelentes potenciadores de la absorciónpercutánea y a través de la mucosa oral (especialmente gingival).

La presente invención también proporciona un procedimiento para introducir agentes fisiológicamente activos através de superficies corporales tales como la piel y las mucosas, así como composiciones para su utilización en dichoprocedimiento. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para aumentar la penetración de unagente fisiológicamente activo a través de la piel de un mamífero mediante la aplicación tópica de un agente fisioló-gicamente activo en una cantidad suficiente para lograr el efecto local o sistémico deseado junto con el compuestobiodegradable (o “suave”) potenciador de la penetración que se ha descrito anteriormente en una cantidad suficientepara aumentar de modo eficaz la penetración del agente fisiológicamente activo. La invención proporciona asimismouna composición farmacéutica que comprende uno o más de dichos compuestos junto con un excipiente, aceptabledesde el punto de vista farmacéutico, para los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico de los perfiles de penetración (cantidad acumulada de fármaco detectado en la celda re-ceptora de una aparato de difusión vertical frente al tiempo) correspondientes a soluciones que contenían clonidinaen presencia de un potenciador de la presente invención: dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol [DAIPD( )], el potenciador descrito en la técnica anterior: Azone® (�), y las soluciones testigo: sin potenciador (N).

La Fig. 2 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían hidrocortisonaen presencia de DAIPD ( ), Azone® (�) y un testigo (N).

La Fig. 3 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían indometacina enpresencia de DAIPD ( ), Azone® (�) y un testigo (N).

La Fig. 4 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían clonidina enpresencia de otro potenciador de la presente invención, miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM, ),Azone® (�) y un testigo (N); medias ± desviación típica (DT), n=3-5.

La Fig. 5 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían hidrocortisonaen presencia de DAIPM ( ), Azone® (�) y un testigo (N); medias ± DT, n=3-5.

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La Fig. 6 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían indometacina enpresencia de DAIPM ( ), Azone® (�) y un testigo (N); medias ± DT, n=3-5.

La Fig. 7 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían prostaglandinaE1 en presencia de DAIPM ( ), Azone® (�) y un testigo (N); medias ± DT, n=3-5.

La Fig. 8 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones etanólicas al 45% que conteníanprazosina tras el tratamiento previo con DAIPM ( ), Azone® (�) y un testigo (N).

La Figura 9 presenta la biodegradabilidad de DAIPD en presencia de esterasa porcina a 32ºC a pH 7,0.

La Figura 10 es un gráfico de los perfiles de penetración correspondientes a soluciones que contenían clonidinaen presencia de un éster insaturado de la invención, DAIPO (�), N,N-dimetilaminoacetato de dodecilo [DDAA (•)],ácido oleico (�) y un testigo (N).

Descripción detallada de la invención

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son ésteres de un ácido de cadenalarga, que puede ser saturado (fórmula I) o insaturado (fórmula II), con un aminoalcohol. En el caso en el que el grupode cadena larga está saturado, los compuestos tienen la fórmula:

en la que n es un número entero que tiene un valor comprendido entre 5 y 18; y es un número entero que tiene unvalor entre 0 y 5; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o distintos, y son elementos del grupo constituidopor hidrógeno y alquilo C1 a C8; y R8 es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1 a C8.

Ejemplos de compuestos adecuados de fórmula (I) de la presente invención se presentan en la Tabla 1.

TABLA 1

Preferiblemente R1 y R2 se seleccionan a partir del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo, y más preferi-blemente R1 y R2 son metilo. En el caso en el que el compuesto de fórmula (I) es un grupo de cadena larga saturada, elpotenciador preferido que se prepara es dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol [DAIPD, Tabla 1 (5)]. Otropotenciador de fórmula (I) preferido es miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol [DAIPM, Tabla 1 (12)].

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Aunque los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,hexilo, heptilo y octilo, se prefiere que sean de cadena lineal, ya que son los que parecen proporcionar la máximapotenciación.

Cuando los compuestos se preparan a partir de ácidos grasos de cadena larga insaturada, tienen la fórmula:

en la que t, v y z son, cada uno, un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 1, inclusive, de modo que(t+v+z) es igual a un número entero que es por lo menos 1; s, u, w y x son, cada uno, un número entero que tiene unvalor comprendido entre 0 y 12, inclusive, de modo que (s + u + w + x) es igual a un número entero que se encuentraen el intervalo comprendido entre 4 y 18, inclusive; y es un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y5, inclusive; y R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 pueden ser iguales o distintos, y sonelementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8.

En el caso de los compuestos de fórmula (II), R9 y R10 son preferiblemente elementos del grupo constituido porhidrógeno, metilo y etilo, más preferiblemente R9 y R10 son metilo. Un compuesto de fórmula (II) particularmentepreferido es oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO), es decir, un compuesto de fórmula (II) en el que sy x tienen el valor de 7; t tiene el valor de 1; u, v, w, y z son cada uno cero; y es 1; R11, R12, R17, R18, R19, R21 y R22 soncada uno hidrógeno; y R9, R10 y R20 son metilo.

Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) se preparan fácilmente mediante un procedimiento de síntesis de unasola etapa, haciendo reaccionar el correspondiente aminoalcanol con haluro de alcanoílo o alquenoílo, preferiblementecloruro, en presencia de trietilamina, típicamente en un disolvente adecuado tal como cloroformo. La reacción puedellevarse a cabo en presencia o ausencia de disolvente, ya que el disolvente es opcional.

La cantidad del potenciador de la penetración de fórmula (I) que puede utilizarse en la presente invención es unacantidad eficaz, no tóxica, para mejorar la absorción a través de la piel o las mucosas. Generalmente, esta cantidadvaría desde aproximadamente 0,4 por ciento en peso hasta aproximadamente 95 por ciento en peso de la composicióntópica. Preferiblemente, se utiliza aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 40 por ciento, en peso total de lacomposición, del potenciador de la penetración.

Los compuestos descritos en la presente memoria son útiles para mejorar la absorción percutánea o por las muco-sas de agentes fisiológicamente activos. El término “percutáneo”, tal como se utiliza en la presente memoria significatransdérmico o transcutáneo, e indica el paso de sustancias a través de la piel intacta. Aunque el término “absorciónpor la mucosa” se refiere generalmente a cualquiera de las mucosas corporales, es de particular interés la absorcióna través de las mucosas de la cavidad oral. De este modo, la absorción por vía bucal, sublingual, gingival y pala-tal está específicamente contemplada en la presente invención. En una realización preferida, los potenciadores de lapenetración de la presente invención se utilizan para mejorar la absorción a través de aquellos tejidos orales másparecidos a la piel en su estructura celular, es decir, las encías y el paladar. El término “agente fisiológicamente ac-tivo” se utiliza en la presente memoria para referirse a una amplia clase de agentes químicos y terapéuticos útilesque incluyen esteroides fisiológicamente activos, antibióticos, agentes antimicóticos, agentes antibacterianos, agen-tes antineoplásicos, analgésicos y combinaciones de analgésicos, anorexígenos, antihelmínticos, antiartríticos, agentesantiasténicos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes anti-inflamatorios, preparaciones contra la migraña, preparaciones contra la cinetosis, antieméticos, fármacos contra laenfermedad de Parkinson, antipruriginosos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluidos los gastrointes-tinales y urinarios; anticolinérgicos, simpaticomiméticos, derivados de xantina, preparaciones cardiovasculares queincluyen bloqueantes de canales de calcio, betabloqueantes, antiarrítmicos, antihipertensivos diuréticos, vasodilata-dores que incluyen los de acción general, coronaria, periférica y cerebral; estimulantes del sistema nervioso cen-tral, preparaciones contra la tos y el resfriado, decongestionantes, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, miorrela-jantes, parasimpaticolíticos, parasimpaticomiméticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, alérgenos, agentesantihistamínicos, agentes antiinflamatorios, péptidos y proteínas fisiológicamente activos, agentes para el apantalla-miento de la radiación ultravioleta, perfumes, repelentes de insectos, tintes capilares, y similares. El término “fisio-lógicamente activo” usado en la descripción de los agentes mencionados en la presente memoria se utiliza en unsentido amplio y abarca no sólo agentes que tienen un efecto farmacológico directo en el hospedador, sino tam-bién aquellos que tienen un efecto indirecto u observable que es útil en la práctica médica, por ejemplo, la colo-ración u opacificación del tejido para el diagnóstico, la protección de los tejidos contra la radiación ultravioleta, ysimilares.

Por ejemplo, agentes fungistáticos y fungicidas típicos incluyen tiabendazol, cloroxina, amfotericina, candicidina,

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fungimicina, nistatina, clordantoína, clotrimazol, nitrato de etonam, nitrato de miconazol, pirrolnitrina, ácido salicílico,fezationa, ticlatona, tolnaftato, triacetina, cinc, piritiona y piritiona de sodio.

Los esteroides incluyen cortisona, cortodoxona, fluoracetónido, fludrocortisona, diacetato de diflorasona, acetóni-do de flurandrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y sus ésteres, cloroprednisona, clorcortelona,descinolona, desonida, dexametasona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinónida,flucortolona, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona, metilmeprednisona, parametasona, predni-solona y predisona.

Los agentes antibacterianos incluyen sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, penicilinasa, eritromicinas, linomi-cinas, vancomicinas, tetraciclinas, cloranfenicoles, estreptomicinas, y similares. Los ejemplos específicos de agentesantibacterianos incluyen eritromicina, etilcarbonato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucepato de eritromici-na, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, lincomicina, clindamicina, tetraciclina, clortetraciclina,demeclociclina, doxiciclina, metaciclina, oxitetraciclina, minociclina, y similares.

Los péptidos y proteínas incluyen, en particular, péptidos de tamaño pequeño a mediano, por ejemplo, insulina,vasopresina, oxitocina y hormona de crecimiento humana.

Otros agentes incluyen yododesoxiuridina, podofilina, teofilina, isoproterenol, acetónido de triamcinolona, hidro-cortisona, indometacina, fenilbutazona, ácido paraaminobenzoico, aminopropionitrilo y penicilamina.

La lista anterior de ningún modo pretende ser exhaustiva, y puede aplicarse cualquier agente fisiológicamenteactivo en el procedimiento de la presente invención.

Una ventaja importante de la presente invención es que se mejora la absorción de agentes bioactivos polares asícomo de fármacos no polares. Los agentes bioactivos polares abarcan diversos agentes terapéuticos tales como las xan-tinas, triamtereno y teofilina, los agentes antitumorales, 5-fluorouridinadesoxirribósido, 6-mercaptopurinadesoxirribó-sido, vidarabina, los analgésicos narcóticos, hidromorfona, ciclazina, pentazocina, bupomorfina, los compuestos quecontienen aniones orgánicos, heparina, prostaglandinas y compuestos del tipo de las prostaglandinas, cromolina só-dica, carbenoxolona, los compuestos polihidroxílicos, dopamina, dobutamina, L-dopa, a-metildopa, los polipéptidos,antagonistas de la angiotensina, bradiquinina, insulina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), encefalinas, endorfi-nas, somatostatina, secretina y diversos compuestos tales como tetraciclinas, bromocriptina, lidocaína, cimetidina ocualquier otro compuesto relacionado. La cantidad de estos agentes bioactivos polares necesaria para preparar la for-ma farmacéutica puede variar en un amplio intervalo, pero estará normalmente regulada por la cantidad necesaria paracomprender la forma farmacéutica eficaz desde el punto de vista terapéutico.

Los agentes aplicados normalmente en forma de colirio, gotas óticas o gotas nasales, o en las membranas de lacavidad oral, son también más eficaces cuando se aplican junto con los potenciadores de la penetración de la presenteinvención.

Como se ha indicado anteriormente, los agentes utilizados en el diagnóstico pueden emplearse de forma máseficaz cuando se aplican disueltos en uno de los vehículos de la presente invención. Las pruebas epicutáneas para eldiagnóstico de alergias pueden realizarse rápidamente sin escarificar la piel o sin cubrir el área expuesta a un alérgenocuando los alérgenos se aplican junto con los potenciadores de la presente invención.

La presente invención también es útil para la aplicación tópica de agentes cosméticos o estéticos. Por ejemplo,compuestos tales como la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) o dihidroxiacetona y similares se aplicande forma más eficaz a la piel para estimular el bronceado cuando se emplean junto con los potenciadores de la presenteinvención. El agente se introduce en la piel más rápidamente y en mayor cantidad cuando se aplica según la presenteinvención. Los tintes capilares también penetran de forma más completa y eficaz cuando están disueltos en uno de losvehículos de la presente invención.

Aunque la exposición anterior describe la administración simultánea del agente fisiológicamente activo junto conel potenciador de la penetración, el potenciador de la penetración puede aplicarse antes o después de aplicar el agentefisiológicamente activo, si se desea.

Los agentes fisiológicamente activos que se destinan a su utilización en la práctica de la presente invención estánindicados para su efecto sistémico o local.

Las formas farmacéuticas para la aplicación tópica a la piel o a las mucosas de los seres humanos y los animales in-cluyen cremas, lociones, geles, ungüentos, supositorios, nebulizadores, por ejemplo, nebulizadores nasales, aerosoles,comprimidos bucales y sublinguales, parches gingivales y bucales, o cualquiera de diversos dispositivos transdérmicospara su utilización en la administración continua de fármacos de acción sistémica por absorción a través de la piel,la mucosa oral u otras membranas. Véase por ejemplo, una o más de las patentes U.S. nº 3.598.122, nº 3.598.123,nº 3.731.683, nº 3.742.951, nº 3.814.097, nº 3.921.636, nº 3.971.376, nº 3.993.072, nº 3.993.073, nº 3.996.934, nº4.031.894, nº 4.060.084, nº 4,069.307, nº 4.201.211, nº 4.230.105, nº 4.292.299, nº 4.292.303 y nº 4.077.407. Laspatentes anteriores describen asimismo diversos agentes específicos que son activos por vía sistémica y que pueden

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ser también útiles para el suministro transdérmico, y las correspondientes descripciones se incorporan en la presentememoria a título de referencia.

Los agentes, diluyentes o excipientes habituales para mezclas farmacéuticas pueden incluirse en dichas composi-ciones según sea deseable para la vía de administración y la forma farmacéutica particulares. La cantidad y el tipo dediluyente o excipiente utilizado deberá ser, naturalmente, coherente con la compatibilidad del agente con el compues-to de la presente invención. Por ejemplo, puede ser necesario un codisolvente u otro adyuvante estándar, tal como untensioactivo, para mantener el agente en solución o suspensión a la concentración deseada.

Para los nebulizadores nasales y otras aplicaciones para las mucosas, la solución salina isotónica puede ser prefe-rible como diluyente. El potenciador de la presente invención puede estar presente en dichas formas a varias concen-traciones, por ejemplo, desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 75% en peso, o superior.

Las lociones y geles, ungüentos o cremas pueden contener los ingredientes habituales para proporcionar una base,como por ejemplo alcohol cetílico, o un emulsionante tal como sulfato de laurilo y agua. Otra base puede formularsecombinando cantidades iguales en peso de ácido esteárico, alcohol cetílico, trietanolamina y monoestearato de glice-rol con agua. Otras bases adicionales pueden utilizar polietilenglicoles de diferentes viscosidades, en función de laconsistencia deseada.

Puede prepararse una forma de supositorio a partir de polietilenglicol 4000 de alta viscosidad, agua y el potenciadorde la penetración.

Los excipientes inertes típicos que pueden formar parte de las formas farmacéuticas anteriores incluyen materialesformulados convencionalmente tales como, por ejemplo, agua, acetona, alcohol isopropílico, hidrocarburos halogena-dos (freones), alcohol etílico, polivinilpirrolidona, propilenglicol, fragancias, materiales que forman geles, tales como“Carbopol”, aceite mineral, alcohol estearílico, ácido esteárico, esperma de ballena, monooleato de sorbitán, “polisor-batos”, “Tweens”, sorbitol, metilcelulosa, y similares. Las composiciones de la presente invención se formulan concualquier material excipiente inerte adecuado, no tóxico, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Dichos ma-teriales excipientes son bien conocidos por los expertos en la materia de formulaciones farmacéuticas. A aquellos queno son expertos en la materia, se les remite al texto titulado Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, 1990,ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Cualquier sistema de suministro de fármacos por la vía transdérmica es adecuado para la práctica de la presenteinvención, por ejemplo, un parche transdérmico, un comprimido bucal, y similares. Diversos sistemas de suministro defármacos por la vía transdérmica se describen en la patente U.S. nº 4.624.665, que se incorpora en la presente memoriaa título de referencia.

La cantidad de la composición, y, por tanto, del agente fisiológicamente activo que se administra, será una cantidadeficaz para obtener el resultado que de ella se espera, y deberá ser determinada, naturalmente, por un experto en lamateria. Debido a que se consigue una mayor actividad, la dosis del agente fisiológicamente activo puede reducirsefrecuentemente, en comparación con la que se aplica generalmente. Siguiendo las prácticas de formulación prudenteshabituales, puede emplearse inicialmente una dosis cercana al extremo inferior del intervalo útil del agente particular,pudiendo aumentarse la dosis según lo indique la respuesta observada, que es el procedimiento médico habitual.

La concentración del agente fisiológicamente activo en las diversas formas farmacéuticas está en consonancia,naturalmente, con la concentración del agente particular utilizada normalmente en las formulaciones convencionalespara obtener resultados satisfactorios por la vía utilizada. Tanto la cantidad de agente fisiológicamente activo como lacantidad de potenciador de la penetración dependerán del tipo de efecto deseado. Hasta cierto punto, si se requiere unefecto más localizado, como en el caso, por ejemplo, del tratamiento de una infección superficial con un agente anti-bacteriano, pueden estar indicadas menores cantidades de agentes fisiológicamente activos y menores concentracionesde potenciador. Si se prefiere penetración más profunda, como en el caso de la anestesia local, puede ser deseableuna mayor concentración de potenciador para fomentar una penetración adecuada. Si se prefiere obtener una con-centración sistémica general de un agente para una preparación tópica, son deseables generalmente concentracionesmayores del potenciador, y la cantidad de agente, por ejemplo, un esteroide, puede incluirse en la composición encantidad suficiente para proporcionar el nivel sanguíneo deseado.

Descripción de las realizaciones preferidas

Con el objeto de ilustrar de modo adicional la presente invención y las ventajas de la misma se presentan lossiguientes ejemplos específicos, que deben entenderse como presentados a título ilustrativo, y de ningún modo limita-tivo.

Ejemplo 1

Capacidad promotora de la penetración del dodecanoato de 1-(N,N-dimetil-2-propanol (DAIPD)

Se comparó la capacidad promotora de la penetración del DAIPD con la de Azone®, tomado como potenciadortípico, utilizando la muda de piel de serpiente como membrana modelo. Los perfiles de penetración de clonidina,

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hidrocortisona e indometacina en tampón a pH 7,0 y en presencia de DAIPD y Azone® a 32ºC se muestran en la Fig.1 - Fig. 3 y la Tabla 2 - Tabla 4. Los agentes de penetración se seleccionaron para proporcionar ejemplos de fármacosbásicos (clonidina), fármacos neutros (hidrocortisona) y fármacos ácidos (indometacina).

A 20,6 g (0,2 M) de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol en 250 ml de CHCl3 en presencia de trietilamina (30 ml) sele añadieron 43,2 g (0,2 M) de cloruro de lauroílo, añadidos de forma gradual, y se agitó durante 24 horas a temperaturaambiente. Tras filtrar el residuo, la mezcla de reacción se lavó tres veces con agua (250 ml en cada lavado) y la faseorgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó en vacío, el residuo oleaginoso se disolvióen acetato de etilo, y se purificó por cromatografía en columna utilizando el mismo disolvente. El transcurso de lareacción se comprobó por cromatografía en capa fina (TLC). Se utilizó acetato de como disolvente para el análisispor TLC. La visualización se llevó a cabo utilizando vapores de yodo. El rendimiento fue 95%. Los valores de Rfen TLC fueron 0,21 (acetato de etilo) y 0,74 (cloroformo/metanol (1:1)). Se determinaron e incluyeron los espectrosinfrarrojos (IR), de resonancia magnética nuclear (RMN) y de masas (con ionización electrónica) (EM). IR (CHCl3):γ 2920, 2840 (C-H), 1730 (C=O), 1040 (C-O-C) cm−1, 1H-RMN (CDCl3) δ 0,88 (3H, t, CH3), 1,21-1,23 (3H, d, CH3-CH), 1,26 (s amplio, 18H, (CH2)9), 2,25 (6H, s, N(CH3)2), 2,29 (2H, t, CH2-N), 2,46-2,52 (2H, m, CH2-CO), 5,02-5,08(1H, m, CH-CH3) ppm; EM (EI): m/z (AR en%) 285 (10), 158 (45), 145(70), 102(28), 58(100); C17H35NO2 (285,47)requiere 285.

El carácter lipófilo, expresado en forma de valores de Rm se determinó siguiendo el procedimiento de Seydel ySchaper (Seydel, J.K., y Schaper, K.J., Chemische Struktur und bioloqishe Aktivitaet von Wirkstoffen, Verlag Chemie,Weinheim, New York, 1979, págs. 257-259). Las placas se impregnaron con solución de parafina al 5% en éter dietíli-co. Se utilizó una mezcla de acetona y tampón fosfato (0,01 M, pH 7,0) (4:1) como sistema de separación. El valor deRm se calculó utilizando la siguiente ecuación:

Rm = log[(1/Rf)-1]

Los valores de pKa aparente se determinaron por titulación de una solución 0,25 mM de potenciador, utilizandoHCl acuoso 0,1 N como agente de titulación en 50 ml de mezcla de acetonitrilo/agua (1:1), y se calcularon con arreglo aAlbert y Serjeant (Albert, A. y Serjeant, E.P., The Determination of Ionization Constants, Chapman and Hall, Londres,1971, págs. 39-40).

Las mudas de piel de serpiente se prepararon como se ha descrito previamente (Büyüktimkin, S., Büyüktimkin, N.y Rytting, J.H., Synthesis and enhancing effect of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino) propionate on the transepidermaldelivery of indomethacin, clonidine, and hydrocortisone, Pharm. Res., 10: 1632-1637, 1993) y como se describe enlas patente U.S. nº 4.980.378 y nº 5.082.866, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria a título dereferencia. Las mudas de piel de serpiente se conservaron a -20ºC. Antes del experimento se dejó que alcanzasenla temperatura ambiente durante por lo menos 12 horas antes de su utilización. Para reducir la variabilidad de losresultados, se utilizaron trozos cortados de la misma muda de piel de serpiente para cada grupo de experimentos.

Se ensayaron indometacina, clonidina e hidrocortisona por procedimientos de HPLC, como se ha descrito ante-riormente; véase Büyüktimkin et al., (1993), ya citado.

Los trozos de muda de piel de serpiente (aproximadamente 3 x 3 cm) se trataron previamente con 15 µl de poten-ciador (divididos en tres porciones de 5 µl) 2 horas antes del experimento. Tras montar la piel en la celda receptorasuperior de una aparato de Franz llena de tampón fosfato (0,1 M) de pH 7,0, la celda donante se acopló a la parte supe-rior de la celda receptora. Se añadió a la celda donante una parte alícuota de 0,5 ml de una suspensión de hidrocortisonao indometacina, preparada suspendiendo 50 mg o 25 mg de los fármacos respectivos en 25 ml del mismo tampón, yagitando durante 24 h a 32ºC, o una solución de clonidina (2%) en el mismo tampón. La solución del compartimentoreceptor se agitó con un agitador magnético. A intervalos apropiados se extrajeron muestras del compartimento recep-tor y se analizaron por HPLC. El área superficial de la piel de serpiente era 1,8 cm2 y el compartimento receptor teníaun volumen de 8 a 10 ml.

Los efectos más marcados de potenciación de la penetración, en comparación con Azone®, se obtuvieron conclonidina e hidrocortisona, con las que se comprobó una mejora de aproximadamente dos veces en la penetración. Encomparación con el testigo, la máxima potenciación se obtuvo con el DAIPD para la hidrocortisona. Los coeficientesde reparto de los fármacos en n-octanol/tampón de pH 7,0, expresados como log P, fueron 0,4, 0,8, y 1,2 para laclonidina, la hidrocortisona y la indometacina, respectivamente. La indometacina, que es el más lipófilo de los tresfármacos, mostró una potenciación aproximadamente igual a la de Azone®. Era esperable que la indometacina, por serun compuesto más lipófilo, presentase un mayor efecto de penetración transdérmica. Sin embargo, no es éste el ordenobservado en las condiciones presentes. Estos resultados sugieren que, además del carácter lipófilo, otros factores talescomo las interacciones fármaco/potenciador y fármaco/piel pueden desempeñar también un papel.

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TABLA 2

Efectos de DAIPD y Azone® sobre la penetración de la clonidina a través de la muda de piel de serpiente a 32ºC ypH 7,0 (n=3-5)

a Pendiente de la línea de regresión.b Coeficiente de correlación de la línea de regresión.c Potenciación relativad (µg/h·cm2)e cm/hf desviación típica

TABLA 3

Efectos de DAIPD y Azone® sobre la penetración de la hidrocortisona a través de la muda de piel de serpiente a32ºC y pH 7,0 (n=3-5)

a Pendiente de la línea de regresión.b Coeficiente de correlación de la línea de regresión.c Potenciación relativad (µg/h·cm2)e cm/hf desviación típica

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TABLA 4

Efectos de DAIPD y Azone® sobre la penetración de la indometacina a través de la muda de piel de serpiente a 32ºCy pH 7,0 (n=3-5)

a Pendiente de la línea de regresión.b Coeficiente de correlación de la línea de regresión.c Potenciación relativad (µg/h·cm2)e cm/hf desviación típica

TABLA 5

Tiempos de retardo de la penetración de clonidina, hidrocortisona e indometacina en presencia de DAIPD y Azone®

a Desviación típica

Los perfiles de penetración de los penetrantes examinados en la presente memoria presentaron un tiempo de retardoseguido por un flujo lineal en equilibrio. Los tiempos de retardo se calcularon siguiendo procedimientos consagradosy se presentan en la Tabla 5.

Un examen de los tiempos de retardo no proporciona, por sí solo, una respuesta para la potenciación relativamentebaja de la indometacina. No se encontró una mejora del tiempo de retardo para la clonidina en presencia de DAIPD. Enel caso de la hidrocortisona, aumenta hasta 45 minutos, mientras que en el caso de la indometacina es aproximadamente24 minutos. El tratamiento previo con Azone® presenta también una tendencia similar, lo que confirma que, ademásdel carácter lipófilo, otros mecanismos influyen en los flujos de estos fármacos.

El examen de los datos anteriores expuestos en la Fig. 1 a Fig. 3 y en las Tablas 2 a 5 indica que los compuestos dela presente invención son potenciadores eficaces de la penetración en aplicación tópica, que son útiles para potenciarel suministro de fármacos por la ruta transdérmica y que son más activos que los potenciadores convencionales de latécnica anterior.

Ejemplo 2

Capacidad potenciadora de la penetración del miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM)

La capacidad potenciadora de la penetración del miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPM) se exa-minó en una serie de experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Fig. 4-Fig. 8 y en la Tabla 6.

Como en el caso del DAIPD, el DAIPM produjo un aumento de aproximadamente dos veces, en comparación conAzone®, en el flujo de clonidina (Fig. 4, véase la Tabla 2 y la Tabla 6) y de hidrocortisona (Fig. 5, véase la Tabla 3 y la

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Tabla 6). Sin embargo, el DAIPM resultó más eficaz que el DAIPD, ya que produjo un aumento de aproximadamentedos veces, en comparación con Azone®, de la permeabilidad de la indometacina (Fig. 6, véase la Tabla 4 y la Tabla 6).

TABLA 6

Efectos de DAIPMa y Azone® sobre la penetración de algunos fármacos a través de la muda de piel de serpiente a32ºC

a Miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanolb (µg/h·cm2)c Potenciación relativa, en comparación con Azone®

El DAIPM produjo mejoras aún más sustanciales, en comparación con Azone®, en experimentos con otros dosfármacos. El DAIPM potenció la penetración de la prostaglandina E1 (Fig. 7) casi cuatro veces, en comparación conAzone® (Tabla 6). En experimentos con el fármaco prazosina (Fig. 8, Tabla 6) se encontró una potenciación de casiveinte veces.

Ejemplo 3

Biodegradabilidad del dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPD)

Una parte alícuota de 0,1 ml de esterasa porcina (235 unidades por mg de proteína) se diluyó hasta 100 ml contampón fosfato de pH 7,0. La solución de potenciador se preparó disolviendo ∼ 12 mg (∼ 0,045 mmol) del potenciadoren 10 ml de acetonitrilo. Una parte alícuota de 100 µl de esta solución se transfirió a un matraz aforado de 10 ml y sele añadieron 9,8 ml tampón de pH 7,0 y 100 µl de solución de esterasa diluida. La mezcla se mantuvo en un baño deagua a 32ºC con agitación continua. La desaparición del pico del potenciador se comprobó por HPLC. La longitud deonda de absorbancia fue 204 nm. El sistema de disolventes fue una mezcla de acetonitrilo y hexanosulfonato de sodioacuoso 0,02 M (7:4) con un caudal de 0,9 ml/min. El tiempo de retención del DAIPD fue 3,95 min. Los desarrolloscinéticos se llevaron a cabo por triplicado. Los resultados se muestran en la Fig. 9.

Se ha descrito la existencia de actividad esterasa en la muda de piel de serpiente (Nghiem, B.T., e Higuchi, T.,Esterase activity in snake skin, Int. J. Pharm. 44: 125-130, 1988). Para confirmar la biodegradabilidad del DAIPD,se examinó su fragmentación en presencia de esterasa porcina. El logaritmo de las alturas de los picos frente altiempo indica que la degradación sigue una cinética de pseudoprimer orden, con una kobs de 0,0087 min-1 y t1/2de 79,5 min (Fig. 9). Por consiguiente, se confirma la biodegradabilidad del potenciador catalizada por la esterasa.Hirvonen et al., véase más adelante, demostraron que el suministro transdérmico de propranolol ya no se potenciatras el pretratamiento con N,N-dimetilaminoacetato de dodecilo (DDAA), un potenciador biodegradable descrito enlas patentes U.S. nº 4.980.378 y nº 5.082.866, tras 4 días, mientras que con Azone® la potenciación sigue estandopresente tras una semana. (Hirvonen, J., Paronen, P. y Urtti, A., Reversible enhancement of transdermal propranololby dodecyl N,N-dimethylamino acetate, 18th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials,8-11 julio 1991, Amsterdam, pág. 31). Por tanto, los efectos irritantes y tóxicos de la biodegradación, si existen,pueden reducirse considerablemente y el período de actividad será limitado.

En general, los resultados demuestran que el DAIPD es un potenciador biodegradable más eficaz que Azone®. ElDAIPD pude ser posiblemente útil en la potenciación de la penetración de varias clases distintas de fármacos.

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Ejemplo 4

Síntesis de oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO)

El oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol (DAIPO) es un ejemplo de los compuestos de fórmula (II).

A 10,3 g (0,1 M) de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol en 250 ml de CHCl3 en presencia de trietilamina (15 ml),se le añadieron 50 g (0,1 M) de cloruro de oleílo (60%) gradualmente, y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente.Tras la filtración del residuo, la mezcla de reacción se lavó tres veces con agua (250 ml en cada lavado) y la faseorgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó en vacío, el residuo oleaginoso se disolvióen acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice como material de soporte yel mismo disolvente como eluyente. El procedimiento se llevó a cabo en la oscuridad y el compuesto se conservóen atmósfera de nitrógeno. El transcurso de la reacción se controló por cromatografía en capa fina (TLC). Se utilizóacetato de etilo como disolvente para el análisis por TLC. La visualización se realizó utilizando vapores de yodo. Elrendimiento fue 60%. El valor de Rf en la TLC fue 0,24 (acetato de etilo). IR (CHCl3): γ 2925,2845 (C-H), 1730(C=O), 1090 (C-O-C) cm−1; 1H-RMN (CDCl3) δ 0,88 (3H, t, CH3), 1,21-1,23 (3H, d, CH3-CH), 1,32 (s amplio, 22H,(CH2)11), 1,98-2,08 (4H, m, 2(CH2-CH=)), 2,25 (6H, s, N(CH3)2), 2,29 (2H, t, CH2-N), 2,46-2,52 (2H, m, CH2-CO),5,02-5,08 (1H, m, CH-CH3), 5,32-5,38 (2H, d, CH=CH) ppm; EM (EI): m/z (AR en%) 367(38), 158(15), 145(20),102(10), 58(100); C23H45NO2 (367,61) requiere 367.

La Fig. 10 presenta los datos de potenciación por medio de perfiles de penetración de la clonidina con un ésterinsaturado de fórmula (II), DAIPO, en comparación con ácido oleico, con DDAA, y con un testigo, utilizando los pro-cedimientos de penetración en la piel y el modelo descrito en el Ejemplo 1. Los datos muestran que estos compuestosson generalmente más potentes en la promoción de la absorción de moléculas básicas que aquellos de la serie descritaen las patente U.S. nº 4.980.378 y nº 5.082.866, y que son eficaces en la potenciación de la penetración de compuestosneutros y ácidos.

Puede apreciarse, por consiguiente, que la invención cumple todos sus objetivos propuestos.

Tanto la exposición anterior como los ejemplos adjuntos se presentan a título ilustrativo, y no deben considerarselimitativos. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que son posibles otras variaciones dentro del espíritu y elalcance de la presente invención.

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REIVINDICACIONES

1. Composición farmacológica para la administración tópica de un medicamento tópico farmacológicamente acti-vo, comprendiendo dicha composición:

(a) un medicamento tópico farmacológicamente activo en cantidad suficiente para lograr el efecto fisiológicodeseado; y

(b) un compuesto potenciador de la penetración del agente activo en la piel, de fórmula:

en la que n es un número entero que tiene un valor comprendido entre 5 y 18; y es un número entero que tiene unvalor comprendido entre 0 y 5; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o distintos, y son elementos del grupoconstituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8; y R8 es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo yalquilo C1 a C8.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que R1 y R2 son elementos del grupo constituido por hidrógeno,metilo y etilo.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que R1 y R2 son metilo.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de la penetración de fórmula (I) es dodecanoatode 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de la penetración de fórmula (I) es miristato de1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.

6. Composición farmacológica para la administración tópica de un medicamento tópico farmacológicamente acti-vo, comprendiendo dicha composición:

(a) un medicamento tópico farmacológicamente activo en cantidad suficiente para lograr el efecto fisiológicodeseado; y

(b) un compuesto potenciador de la penetración del agente activo en la piel, de fórmula:

en la que t, v y z son, cada uno, un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 1, inclusive, de modo que(t+v+z) es igual a un número entero que es por lo menos 1; s, u, w y x son, cada uno, un número entero que tiene unvalor comprendido entre 0 y 12, inclusive, de modo que (s + u + w + x) es igual a un número entero que se encuentraen el intervalo comprendido entre 4 y 18, inclusive; y es un número entero que tiene un valor comprendido entre 0 y5, inclusive; y R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 pueden ser iguales o distintos, y sonelementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que R9 y R10 son elementos del grupo constituido por hidrógeno,metilo y etilo.

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8. Composición según la reivindicación 6, en la que R9 y R10 son metilo.

9. Composición según la reivindicación 6, en la que el compuesto es oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, estando dicha composición formulada en formade crema, loción, gel, ungüento, supositorio, nebulizador, aerosol, comprimido bucal, comprimido sublingual, o enforma de parche bucal, gingival, sublingual o palatal.

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Page 23: POTENCIADORES DE LA ABSORCION PARA · PDF file86 Número de solicitud europea: 94930744 .1 86 Fecha de ... Entre dichos problemas se encuentra el hecho de que no pueden utilizarse

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