polimorfos en farmacia

7/25/2019 Polimorfos en Farmacia

1/6

94 O F F A R M VOL 25 NM 8 SEPTIEMBRE 2006

Polimorfismo farmacuticoRepercusiones industriales y farmacocinticas

M B I T O F A R M A C U T I C O

F a r m a c o c i n t i c a

El polimorfismo farmacutico es la capacidad de los principios activos para adoptar

diferentes configuraciones espaciales. Estas variaciones en las formas del

empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoqumicas

especficas en las que se realiza la sntesis en el laboratorio. Su importancia trasciende

el tema de las aplicaciones teraputicas por sus repercusiones farmacocinticas y

afecta al mundo de la industria, donde genera un nmero importante de patentes

y conflictos derivados de ellas.

FRICA MARTN ISLNAy ESTHER MOLINA MONTESBaLICENCIADA EN FARMACIA. BECARIA PREDOCTORAL DEL CSICY EXPERTA EN POLIMORFISMO DE FRMACOS.

bLICENCIADA EN FARMACIA Y EN TECNOLOGA DE LOS ALIMENTOS.


2/6

E

l trmino multidisciplinar polimorfismo,del griegopoli (varios) y morfos (formas), in-dica la diversidad de un fenmeno, hecho uobjeto. En el mundo de la qumica aparece

por primera vez cuando Mitscherling (1882), duranteel estudio de arseniatos y fosfatos, observ que com-posiciones idnticas cristalizaban con diferentes for-mas. Ello llev a sospechar en principio y a demostrarms tarde que algunas especies qumicas son capacesde agruparse en el espacio de forma variada, con loque originan fases cristalinas con propiedades diversasen cada caso. Actualmente, el polimorfismo cristalinoes la capacidad que tiene un compuesto para formarestructuras diferentes y se denomina polimorfo a cadaforma en que un compuesto es capaz de cristalizar.En general, cada polimorfo presenta una simetra ca-

racterstica (grupo espacial), pero esto no es una con-dicin necesaria.

El concepto de polimorfismo se ilustra en formaclsica con el bien conocido caso del carbono, quepresenta 4 polimorfos slidos con propiedades muydiferentes entre s (diamante, nanotubos, grafito y fu-llerenos). En el diamante, cada tomo de carbono seune a otros 4 y forman una red tridimensional muycompacta, de ah su extrema dureza y su carcter ais-lante. En el grafito, los tomos de carbono estn dis-tribuidos en capas paralelas unidas dbilmente entres. Los deslizamientos entre las capas ocurren sin gran

esfuerzo, y de ah su capacidad lubricante, su uso enlapiceros y su utilidad como conductor. Por otra par-te, la gran dureza en las direcciones paralelas permiteque el grafito se use para fabricar compuestos muy r-gidos y de gran dureza (fibra de carbono). Ambos po-limorfos son muy diferentes en su origen y en susaplicaciones. El diamante se forma a muy altas presio-nes y temperaturas. El grafito puede cristalizar en lascondiciones atmosfricas. Uno es aislante elctrico, elotro no. Uno es buen conductor trmico, el otro no.El diamante es transparente, presenta alto ndice derefraccin y fuerte dispersin. El grafito es negro yopaco. Y, a modo de ejemplo en cuanto a aplicacio-

nes teraputicas: uno es poco adsorbente y el otromuy adsorbente. Los otros polimorfos del carbono(nanotubos y furellenos) pueden considerarse estadosintermedios entre grafito y diamante. Estos compues-tos se estudian actualmente para aplicaciones microe-lectrnicas (nanotecnologa y nuevos materiales) ycomo encapsuladores de frmacos de liberacin pro-longada.

Se entiende bien que si un compuesto formado apartir de un slo elemento (el carbono) da lugar a lasposibilidades esbozadas anteriormente, los frmacos,cuya composicin qumica y estructural es mucho

mas compleja algunos frmacos pueden tener pesosmoleculares de miles de daltons y los excipientespueden dar lugar a una casustica mucho ms amplia.

VOL 25 NM 8 SEPTIEMBRE 2006 O F F A R M 95

Borka and Haleblian1 (1990) publicaron un lista decompuestos farmacuticos que inclua a 614 princi-pios activos y 23 excipientes con capacidad polimrfi-ca (tabla 1). Algunas de esos frmacos, como el para-cetamol, son lderes en el mercado (fig. 1), y algunosgrupos qumicos presentan una alta tendencia a for-mar polimorfos, como es el caso de los esteroides(67%), sulfamidas (40%) y barbitricos (63%).

Consecuencias farmacolgicase industriales

Ha quedado claro que si un frmaco presenta dos oms polimorfos, se debe a que a pesar de que sonentidades qumicamente idnticas pueden dar com-

puestos fsicamente diferentes y consecuentementelas caractersticas que derivan de su estructura enestado slido tambin difieren. Tales propiedadesson de tipo fsico (dureza, densidad, conductividadelctrica o trmica), fisicoqumico (adsorcin, esta-bilidad, punto de fusin), qumico (reactividad, es-tabilidad, solubilidad, superficie especfica), tecno-lgico (piezoelectr icidad, magnetismo, refraccin,reflexin y absorcin de la luz), farmacolgico(biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, con-traindicaciones, efectos secundarios), etc. Algunasde estas propiedades son decisivas a la hora de selec-

cionar el compuesto para aplicaciones farmacolgi-cas especficas. Tan slo de forma ocasional, dife-rentes polimorfos de un frmaco presentarn idnti-cos comportamientos cuando pasan a solucin.Tambin se da la posibilidad de que varios polimor-fos coexistan como resultado del mismo proceso in-dustrial.

El nmero de polimorfos en el que un compuestoes capaz de cr istalizar es variable. As, a mayor flexi-bilidad molecular, mayor nmero de posibilidadesde configuracin. La flexibilidad molecular se refie-re a la capacidad molecular para adoptar distintasformas en sucesivos instantes (p. ej., ismeros).

No hay una norma internacional para la nomen-clatura de polimorfos de una especie qumica y loscriterios utilizados son muy variados. Los compues-tos orgnicos, incluidos por la mayora de frmacos,se nombran mediante nmeros arbigos (1, 2, 3...),romanos (I, II, III, IV...), letras latinas maysculas ominsculas (a, b, c... o A, B, C,...), letras gr iegas (a,b, x...) o incluso por propiedades descriptivas u or-ganolpticas (forma roja, de baja temperatura, mo-dificacin metaestable, etc.).

Conseguir una adecuada formulacin suponecontrolar y caracterizar el polimorfo que presente el

adecuado comportamiento farmacocintico y far-macolgico. Ello depende principalmente de trescircunstancias.


3/6

Dificultad de elaboracin de formas farmacuticasa partir de polimorfos especficos

Un polimorfo puede presentar algunas propiedades in-deseables respecto a sus otras formas posibles, que pue-den imposibilitar la adecuada preparacin industrial delos medicamentos. Aspectos como el grado de solubili-dad, fluidez, compresibilidad e higroscopicidad puedeimposibilitar operaciones tecnolgicas de compresibili-

dad, pulverizacin/molienda, liofilizacin, secado, etc.En estos casos, es necesario elaborar fases puras en

los procesos industriales, para evitar la coexistencia depolimorfos con propiedades indeseables. La produccindel frmaco ritonavir tuvo que suspenderse porque du-rante su fabricacin se form un polimorfo adicionalque no haba sido descrito previamente en los ensayosclnicos y que produca una inadecuada disolucin delmedicamento. Los pacientes tratados con este inhibidorde la proteasa HIV tuvieron que sustituir temporal-mente la administracin en cpsulas por formas farma-cuticas lquidas, mientras el laboratorio rediseaba un

nuevo proceso de sntesis del ritonavir libre de poli-morfos indeseables. Ello pudo realizarse a causa del es-tricto control de produccin y de la alta capacidad




Fig. 1. La molcula de paracetamol (B) puede cristalizar con dosempaquetamientos moleculares diferentes, generando dos poli-morfos (A y C) con propiedades fisicoqumicas diversas. En la repre-sentacin de los polimorfos del paracetamol (A y C) se ha prescin-dido de los tomos de hidrgeno por simplicidad.

Frmacos Excipientes

Acetazolamida cido esterico

Acetohexamida cidos grasos, alcoholes

cido acetilsaliclico Adeps slido

Allobarbital Bases de supositorio

Amoxilina Butilhidroxyanisol

Azaperona Canola hidrogenada

Benzocana Celulosa

Cefazolina Ciclodextrinas

Cimetidina Chenodeoxycholic cido

Codena Estearato magnsico

Diclofenaco Fosfato clcico

Digitoxina Glicridos Digoxina Gliceromonoestearato

Efedrina Glicina hidroclorida

Metildopa Lpidos

Nifedipina Mentol

Paracetamol Oxalato clcico

Piroxicam Parafina

Reserpina Sorbitol

Resorantel Sucrosa

Resorcinol

Riboflavina

Rifampicina

Tabla 1. Algunos frmacos y excipientes con capacidadpolimrfica o pseudopolimrfica1

Un polimorfo puede presentar algunas

propiedades indeseables respecto a sus otras

formas posibles, que pueden imposibilitar

la adecuada preparacin industrial

de los medicamentos

A

B

C


4/6




cientfica de los responsables del laboratorio. Simplesanlisis rutinarios del producto final posiblemente nohubieran puesto de manifiesto la existencia del poli-morfo indeseado.

Transformaciones polimrficas

En algunos casos, un polimorfo puede transformarseen otro que sea ms estable termodinmicamente enun rango de temperatura y presin especfica. Estopuede ocurrir con simples cambios ambientales de pre-sin y temperatura durante la produccin, distribucino almacenaje. As, es frecuente la transformacin depolimorfos durante tratamientos de molienda y secado.La simple existencia o ausencia de algunos excipientes,como los frecuentes microcristales de celulosa, pueden

catalizar o inhibir estas transformaciones.Por ejemplo, el antagonista del calcio Fostedil (dietil

4-[benzotiazol-2-il]benzilfosfonato) 2 presenta dos poli-morfos diferentes (I y II). Las concentraciones sangu-neas se alcanzan con mayor velocidad en preparadosque contengan exclusivamente la forma II. No obstan-te, la forma ms soluble (II) puede transformarse en lamenos soluble (I) mediante un sencillo mecanismo depulverizacin. Se estima que la conversin es total des-pus de 2 h de tratamiento mecnico, aunque la pre-sencia de microcristales de celulosa aumenta la resisten-cia a la molienda del preparado y retrasa la velocidad

de conversin polimrfica.Por otro lado, pueden ocurrir fenmenos de recrista-lizaciones durante la distribucin y almacenamiento demedicamentos (fenmeno de caking). Para polimorfosaltamente higroscpicos, es indispensable asegurar lahermeticidad del medicamento, ya que el polimorfopodra disolverse y ms tarde cristalizar en un polimor-fo diferente, o incluso incorporar molculas de agua ensu estructura (solvatos).

Esta idea nos da pie para esclarecer unos trminosque aparecen con frecuencia ligados a publicaciones ypatentes sobre polimorfos. Nos referimos concreta-mente a los conceptos de pseudopolimorfismo y fr-

macos solvatados.En algunos polimorfos obtenidos por disolucin, el

disolvente puede quedar adsorbido en la superficie delos cristales y, por tanto, permanecer ligado dbilmenteal frmaco. Este fenmeno se llama pseudopolimorfis-mo. Mediante un calentamiento suave o simplementecon el transcurso del tiempo, el disolvente se volatizasin producir cambios apreciables en la estructura crista-lina del frmaco. En general, este proceso es reversible.Al no existir transformaciones que afecten a la estruc-tura cristalina, esto no se considera fenmeno de poli-morfismo. No obstante, ambos estados (con y sin sol-

vente adsorbido) pueden presentar caractersticas fisico-qumicas algo diferentes, como las organolpticas,higroscopicidad, solubilidad, etc.

En otras ocasiones, las molculas de disolvente puedenquedar ligadas fuertemente a las del slido con propor-ciones estequiomtricas y en todo el volumen cristalino(solvatos). En este caso, al provocar por calentamiento laprdida del disolvente, la totalidad de las molculas delcristal se separan entre s para reorganizarse posterior-mente con una nueva estructura cristalina o polimorfo.

A pesar de lo dicho, la industria farmacutica consi-dera que los pseudopolimorfos y los solvatos son ver-daderos polimorfos. Por supuesto, esta denominacinhay que tomarla en sentido estrictamente comercial,legal o administrativo, y nunca bajo estrictos criteriostermodinmicos. Sin duda, el concepto est mal em-pleado y el error tiene su origen en relacionar cristalesque, sin tener idntica composicin qumica, propor-cionan parecidos o similares comportamientos farma-

colgicos cuando el principio activo se incorpora al servivo. Por ejemplo, unos cristales de principios activoshidratados (solvatos) y otros con los mismos principiosactivos, pero no hidratados (anhidros), que realmenteson especies qumicas diferentes en estado slido, pue-den ser considerados verdaderos polimorfos en el len-guaje farmacutico y, por tanto, sometidos a patente.

Alteraciones de la biodisponibilidaddel frmaco en funcin del polimorfo incluidoen la forma farmacutica

La biodisponibilidad es la cantidad de frmaco que pasa

inalterada al torrente sanguneo para posteriormente fijar-se a sus receptores diana y ejercer la accin farmacolgica.

En lneas generales, la concentracin plasmtica ensangre depende de la velocidad de liberacin de lasmolculas desde su forma farmacutica, de la velocidadde disolucin y de la velocidad de absorcin. Comocada polimorfo presenta propiedades fisicoqumicas ca-ractersticas (solubilidad, estabilidad, higroscopicidad),se comporta de forma diferente durante los procesos deliberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eli-minacin (conocido como proceso LADME). En oca-siones, estas diferencias producen alteraciones impor-

tantes en la eficacia del tratamiento. Desde un puntode vista biofarmacutico y para activos poco solubles,la velocidad de disolucin de cada polimorfo ser el

La industria farmacutica considera que los

pseudopolimorfos y los solvatos son verdaderos

polimorfos. Por supuesto, esta denominacin hayque tomarla en sentido estrictamente comercial,

legal o administrativo, y nunca bajo estrictos

criterios termodinmicos


5/6

factor limitante de la absorcin y su solubilidad depen-der en cada caso de las energas reticulares del edificiocristalino por la distinta entalpa y punto de fusin quepresentan. La utilizacin de un polimorfo que tengauna adecuada solubilidad proporciona valores sangu-neos suficientes para obtener la accin teraputica,mientras que otra forma menos soluble, al disolverselentamente y en menor proporcin, puede dar lugar aconcentraciones sanguneas insuficientes para lograruna eficacia farmacolgica. La eleccin de una formacristalina que se disuelva con una alta velocidad alcan-zar una concentracin plasmtica elevada en un inter-valo de tiempo pequeo, y tendr una concentracinmayor a la teraputica (sobredosificacin) y, conse-cuentemente, provocar toxicidad en el paciente.

A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfos

del palmitato de cloranfenicol3 (Pc) y cmo influyenen los preparados galnicos. Este antibitico del grupode las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimor-fos diferentes (A, B y C) y una forma no cristalina oamorfa. La forma cristalina A es la nica con caracte-rsticas farmacocinticas aceptables para poder formu-larse en los preparados medicamentosos. El polimorfoB es altamente biodisponible, con lo que se consigueuna alta concentracin plasmtica que hace inefectivala dosis del frmaco al paciente por sobredosificacin.Se estima que el 100% del frmaco es absorbido apro-ximadamente 1,5 h despus de la toma. Por el contra-

rio, el polimorfo C y la forma amorfa no consiguen al-canzar concentraciones suficientes para que el trata-miento sea efectivo.

Conflictos de patentes

Son estas diferencias, a veces pequeas, en las propieda-des de los polimorfos de un frmaco (en el sentido am-plio del trmino) las que en numerosas ocasiones hanllevado a la industria farmacutica a considerar a cadauno de ellos como frmaco independiente y potencial-mente patentable, sobre todo si cada forma presenta unacapacidad distinta en la actividad farmacolgica.

Este hecho ha creado frecuentes conflictos entre la-boratorios farmacuticos que disputan la legitimidadde cada polimorfo. Fue muy comentado el conocidocaso de Glaxo Wellcome frente a Novopharm por ladefensa de la patente de la ranitidina3, antiulceroso de-sarrollado por la empresa Glaxo en 1970. En su prime-ra patente se defenda el proceso de sntesis y obten-cin industrial del frmaco, caracterizando el productomediante espectroscopia de infrarrojos y difraccin derayos X por mtodo de polvo. En octubre de 1981,Glaxo descubri que durante el secado de la ranitidinase formaba un nuevo polimorfo, diferente del descrito

en la patente de 1971, por lo que 4 aos ms tarde pa-tent este segundo polimorfo. En 1997, con la expira-cin de la patente de 1970, la empresa farmacutica

Novopharm pretendi distribuir su propia ranitidina,pero Glaxo argument que podra infringir la patentedel segundo polimorfo, que no expiraba hasta 2002. Eneste conflicto, los tribunales dieron la razn a Novop-harm con el argumento de que a pesar de que ambospolimorfos tenan algunas propiedades fisicoqumicas

diferentes, no podan ser considerados frmacos inde-pendientes porque ambos eran teraputicamente equi-valentes. Ello dio pie a que Novopharm y otras compa-as farmacuticas comenzaran a distribuir el genricodel antiulceroso. Este ejemplo puede servir para ilustrarhasta qu punto hay que hilar fino en temas de poli-morfismo farmacutico, no solamente por los aspectossanitarios implicados, sino por los macroeconmicos.

Ensayos de preformulacin: en buscadel polimorfismo

Estos son los aspectos que ms interesan al farmacuti-

co, dejando otros ms alejados para los profesionales delderecho.

Previamente a la formulacin de un frmaco y paragarantizar su mxima calidad, estabilidad y biodisponi-bilidad, es necesario caracterizarlo por medio de unprograma de preformulacin. Es en este estadio crticodel desarrollo de un medicamento cuando se definensus propiedades fisicoqumicas en relacin a los exci-pientes y al proceso de fabricacin y es un objetivofundamental disear el sistema de liberacin adecuado,segn principios biofarmacuticos. El control de la na-turaleza cristalina resulta fundamental, tanto para el fr-

maco como para el excipiente, porque ha quedado cla-ro que cada uno de los polimorfos suele presentar unosparmetros fisicoqumicos tan diferentes a los otros co-

El farmacutico comunitario debe conocer la influencia eimportancia que tiene la eleccin de un polimorfo u otrodurante su manufactura y la efectividad de ste en el tra-tamiento farmacolgico. En los casos en que cambios detemperatura o una humedad relativa alta produzcan unatransformacin de un polimorfo hacia otro, debe cono-cer las condiciones de conservacin del frmaco en laoficina de farmacia, as como la de aconsejar al pacientesobre su correcta conservacin.

La actuacin del farmacutico comunitario para situacio-nes que requieran la retirada del mercado de frmacos

polimrficos inadecuados es tan importante como pro-porcionar la informacin adecuada a los pacientes trata-dos con estos medicamentos.

CONSEJOS DESDE LA FARMACIA

Conservacin de los frmacos

VOL 25 NM 8 SEPTIEMBRE 2006 O F F A R M 99


6/6

mo puedan ser los de especies qumicas completa-mente distintas. Esto es extensible tanto al diseo yfabricacin como a su almacenamiento, transportey dispensacin.

Por lo que la identificacin y caracterizacin detodas las posibles formas cristalinas (o polimorfos)en los que se puede presentar un frmaco, presentaun gran inters en las lneas de investigacin y desa-rrollo del frmaco (ensayos de posformulacin).Entre las tcnicas de estudio ms poderosas hay quecitar las espectroscopias de IR y masas, y sobre todola difraccin de rayos X y neutrones (por cristalnico o por polvo cristalino).

Actualmente es posible efectuar predicciones te-ricas de polimorfos mediante poderosos programasde clculo basados en mecnicas cuntica y molecu-

lar. En ellos, las estructuras moleculares y cristalinasse predicen mediante largos y dificultosos clculos,como mtodos Montecarlo, mnimos cuadrados nolineales y simulated annealing. Constituyen una he-rramienta complementaria de gran valor en el desa-rrollo de estas investigaciones, pues permiten iniciarexperiencias de sntesis dirigidas especficamente aobtener nuevos y verdaderos polimorfos, cuya es-tructura se conoce previamente de forma virtual.

Conclusiones y papel del farmacutico

Es necesario controlar el efecto de los diferentesfactores que influyen en la aparicin de un poli-morfo u otro, a fin de conocer la verdadera activi-dad farmacolgica (palmitato de cloranfenicol,etc.), que en casos extremos puede llegar a produ-cir efectos farmacolgicos antagnicos y/o txicos.

De esta manera, la eleccin de la forma cristalinadeber estar dictada por imperativos de biodispo-nibilidad, contrapesndola con la forma termodi-nmicamente ms estable para que ni durante elprocesado farmacutico ni durante el envejeci-miento provoquen transiciones indeseadas. Ha detenerse muy en cuenta cmo se afecta a estas pro-

piedades durante el procesamiento industrial,transporte y conservacin.

Con el objeto de proteger las patentes, la industriafarmacutica debe identificar y caracterizar todoslos posibles polimorfos en que el frmaco puedecristalizar. La difraccin de rayos X y los programasinformticos de prediccin terica de polimorfosson una ayuda inestimable en este sentido.

Bibliografa

1. Borka L, Haleblian JK. Acta Pharm Jugosl. 1990;40:71.2. Bernstein J. Polymorphism in molecular crystal. Polymorphism

and patents. Oxford: Clarendon Press; 2002. p. 298-300.3. Bernstein J. Polymorphism in drug design and delivery. Prog

Clin Biol Res. 1989;289:20315.

100 O F F A R M



polimorfos en farmacia

Documents