plaguicidas 1

PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

PLAGUICIDAS 1

ORGANOFOSFORADOS

Los insecticidas, dentro de los plaguicidas, son sustancias ampliamente utilizadas en el medio agrícola para controlar y erradicar vectores de enfermedad que permiten mejorar la producción agrícola y proteger los productos almacenados. Más de 1000 compuestos químicos, agentes biológicos y agentes físicos, con múltiples formulaciones y nombres comerciales, son utilizados en el mundo para combatir plagas de animales, plantas indeseables que dañan, destruyen o causan enfermedad al hombre y a las mismas plantas y animales.

El uso de plaguicidas (pesticidas) en los países desarrollados se ha hecho tan extenso que está íntimamente ligado a la calidad de vida y a la sociedad del bienestar. Igualmente han sido usados como armas de guerra química, así como aditivos del petróleo, disolventes, en la industria de colorantes, barnices, aislantes eléctricos etc.

Ocurren unas 80.000 muertes al año por exposición a plaguicidas si se asume una tasa de mortalidad en países desarrollados del 0.2% y del 0.5% en países en vías de desarrollo.

La causa más frecuente de intoxicación por estos productos es por manipulación sin unas adecuadas medidas de protección, en el medio laboral (en el proceso de fabricación, transporte, almacenaje, aplicación, etc.). Los casos graves de intoxicación se producen por vía oral tras ingesta voluntaria o accidental (en este caso por contaminación del alimento o del agua).

Las estimaciones de la OMS indican que cada año ocurren en el mundo intoxicaciones graves con carácter accidental y unos dos millones de intentos de suicidio son producidas por pesticidas.

Los insecticidas organofosforados se clasifican según su fórmula general (Holmstedt), en cuatro categorías de acuerdo con el carácter del grupo X. (Ver fórmula general de los organofosforados).

Fórmula general de los compuestos organofosforados.

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Categoría I: (X contiene un nitrógeno cuaternario) constituido por las fosforilcolinas. Son los más tóxicos. No se usan como insecticidas. Uno de ellos el ecotiofato se usa en el tratamiento del glaucoma.

Categoría II: (X es flúor) constituido por los florofosfatos. Son muy volátiles. Usados como gases de guerra. El más representativo es el Sarín.

Categoría III: (X es un grupo CN, OCN, SCN u otro halogenado que no sea flúor) el más representativo es el Tabún. Utilizado también como gas de guerra y no como insecticida.

Categoría IV: (X es otra molécula distinta de las anteriores) incluye la mayoría de los compuestos utilizados como insecticidas. A su vez se subdividen en 8 subgrupos en relación con los sustituyentes R1 y R2.

Los insecticidas organofosforados que más comúnmente son responsables de intoxicaciones en el hombre son: parathion, malathion, dimetoato, clorpirifos, diazinón, diclorvos, (DDVP, 2,2-diclorovinil dimetil fosfato), entre otros.

Exposición

Población con riesgo potencial

Destaca el personal de empresas dedicadas a la aplicación de plaguicidas de tipo agrícola, de tipo ambiental (en interior de locales), trabajadores de empresas agrícolas que manipulan o aplican tales productos; en la industria alimentaria; trabajadores de unidades de salud pública, centros veterinarios; pilotos y personal auxiliar que interviene en las aplicaciones agrícolas aérea, trabajadores de aplicaciones forestales y de tratamientos estructurales de edificios; trabajadores de la desinfección de barcos o grandes almacenes, y, desde luego, los que se dedican a la fabricación, formulación y/o envasado de organofosforados, es decir, su producción industrial.

Aun sin manipular ni utilizar estos productos en ningún momento, puede estar laboralmente expuesto de manera accidental (por circunstancias que no son inherentes a la propia actividad y como consecuencia de tratamientos incorrectos realizados por terceras personas): el personal que trabaja en centros hospitalarios, al que se considera como “grupo de alto riesgo” de exposición por las frecuentes y “programadas” aplicaciones de insecticidas, el de hostelería, oficinas, centros docentes, recreativos, residencias de ancianos, entre otros.

Asimismo, pueden estar expuestas las personas que a tales centros acuden como pacientes (enfermos), simples ciudadanos, niños, adultos o ancianos, muchos de ellos más susceptibles por sus características o condiciones de salud que la mayoría de la población general, lo que constituye

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un problema de salud pública adicional al que debe prestarse especial atención.

Patrón de exposición

En general, el patrón de exposición de un trabajador a un contaminante viene determinado por la concentración, el número de horas y la periodicidad de la misma. Cuando la exposición es única (por un periodo de menos de 24 horas) y a una concentración relativamente elevada, hablamos de exposición aguda. Cuando la exposición se repite diariamente durante un periodo de tres o más meses (sin límite máximo) se dice que la exposición es crónica; situaciones intermedias son la subaguda (hasta un mes) y subcrónica (menos de tres meses), siendo habitualmente (aunque no siempre) las concentraciones más bajas que en la exposición aguda.

La exposición a organofosforados (y plaguicidas en general), se caracteriza porque tales patrones son relativamente fáciles de discernir para los trabajadores de la producción industrial, tiende a ser continua y prolongada, de nivel muy constante, a uno o muy pocos compuestos, y, por tanto, fácil de reducir a límites aceptables, siempre que se adopten y apliquen de manera estricta las medidas de seguridad e higiene industrial adecuadas. De no ser así, el riesgo de enfermedad profesional de los trabajadores por exposición crónica a compuestos organofosforados puede ser elevado, ya que en los procesos industriales se utilizan ingredientes activos con un grado de pureza próximo (o superior) al 95 % (máxima toxicidad, según la especie química implicada; y riesgo de contacto por fugas, vertidos, polvo, etc.) y/o pueden entrar en contacto con importantes cantidades del producto ya formulado.

Por el contrario, la exposición de los trabajadores que utilizan estos productos (manipuladores, aplicadores y similares) es de duración variable, intermitente, muy variable en cuanto al nivel, a numerosos compuestos diferentes (de manera sucesiva en el tiempo o simultáneamente por el uso de mezclas) y a la protección usada en la aplicación; resumiendo, los usuarios están sometidos a una exposición intermitente, de intensidad variable y múltiple, por lo que el término exposición crónica no se puede aplicar en su sentido habitual.

El personal no usuario de los plaguicidas, al que se refiere el apartado de población con riesgo potencial, puede estar sometido a exposiciones agudas repetidas cada vez que se realiza un tratamiento (fumigación), sobre todo en los “tratamientos programados”, de carácter “preventivo”, es decir, sin diagnóstico de la existencia de una plaga, de no seguir un protocolo escrupuloso, o no respetando estrictamente, además, el plazo de seguridad. Según la permanencia del ingrediente activo en la zona tratada (estabilidad), frecuencia de los tratamientos y grado de contacto con esos productos, la exposición de este personal puede ser subaguda, subcrónica o crónica.

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Vías de exposición

En el ámbito laboral, la exposición puede tener lugar por las tres vías clásicas: digestiva, inhalatoria y dérmica. La vía digestiva directa se suele considerar como accidental (ingestión de una solución por error o con fines suicidas, o de alimentos directa o indirectamente contaminados). Deberá, por tanto, evitarse en todo momento el contacto de alimentos (y su almacenamiento) con tales productos, así como comer, beber o fumar durante su manipulación o sin lavarse previamente las manos y la cara.

En el ámbito hogareño, la mayoría de las intoxicaciones se produce accidentalmente por el uso de insecticidas en forma exagerada o sin protección, o por intentos suicidas, con ingesta masiva.

Desde hace muchos años, es bien conocido que las vías inhalatoria y la dérmica están muy estrechamente relacionadas con la exposición en las distintas operaciones en que se pueden manipular este tipo de productos por parte de operarios con distintas actividades o de personas que accidentalmente pueden entrar en contacto con ellos sin manipularlos, tal como ya se ha señalado.

La absorción de la contaminación no eliminada de la piel (que implica un contacto prolongado y por tanto una mayor facilidad del proceso), especialmente cuando el ingrediente activo está diez, cien o mil veces más concentrado que en la dilución final empleada en la aplicación (como en los procesos de formulación, o manipulación del formulado concentrado), puede ser cuantitativamente muy elevada, frecuentemente conducente a intoxicaciones agudas. Una higiene personal escrupulosa es un elemento preventivo imprescindible, adicional a las medidas de higiene y seguridad a seguir en el desarrollo de la propia actividad.

Toxicocinética

AbsorciónLos organofosforados son absorbidos de forma rápida y efectiva

prácticamente por todas las vías (tracto gastrointestinal, piel, o mucosas) tras su exposición con las formas líquidas (por ingesta o contacto con la piel) o bien a través de los pulmones después de inhalar polvo o aerosoles tras fumigación. Las manifestaciones clínicas aparecen entre minutos y varias horas después de la intoxicación.

La absorción por la piel no es uniforme en toda la superficie corporal para un determinado compuesto. En el caso del paratión, la absorción dérmica en distintas zonas del cuerpo humano varía desde el 0 %, en el arco plantar, hasta el 100 %, en el escroto; entre ambas cifras extremas están: 8.6 % en la cara ventral del antebrazo, alrededor del 33 % en distintos puntos de la cara y el 63 % en las axilas. La toxicidad aguda por vía dérmica se evalúa mediante la determinación experimental de la DL50: dosis letal media, es decir, la dosis (mg/Kg de peso del animal) que causa la muerte del 50 % de los animales a los que se les ha administrado por aplicación sobre la piel.

La absorción por vía inhalatoria debe ser tomada especialmente en consideración cuando se trata de plaguicidas que se emplean en forma de aerosoles o cuyo ingrediente activo pasa fácilmente al estado de vapor o se

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trata de un gas. En general, la absorción por esta vía es muy elevada y, si no se dispone de datos experimentales que demuestren lo contrario, se considera que es del 100%. La toxicidad aguda por vía inhalatoria, cuando es potencialmente peligrosa, se evalúa determinando experimentalmente la CL50: la concentración letal media, es decir, la concentración en aire (mg/l) que en una exposición de 4 horas causa la muerte del 50 % de los animales sometidos a ensayo.

En los demás casos, la evaluación de la toxicidad aguda se realiza administrando el compuesto por vía digestiva a ratas o ratones, obteniéndose así la correspondiente LD50 por vía oral, expresada en mg/Kg de peso del animal.

DistribuciónUna vez absorbidos, los organofosforados y sus metabolitos se

distribuyen rápidamente por todo los órganos y tejidos, aunque las concentraciones más elevadas se alcanzan en el hígado y los riñones, antes de ser eliminados de manera prácticamente total por la orina y las heces. No obstante, los compuestos más lipofílicos pueden almacenarse en pequeña proporción en los tejidos grasos y el tejido nervioso, dada su riqueza en lípidos, de donde pueden ser posteriormente liberados.

Metabolismo El metabolismo de los compuestos organofosforados una vez absorbidos

tiene lugar, en parte, a través de las llamadas esterasas “A”, enzimas que los hidrolizan a una velocidad considerable, actuando como detoxificadoras.

El catabolismo de los organofosforados sigue las dos fases habituales de detoxificación de los xenobióticos en el organismo en general, las denominadas fase I y fase Il. Paradójicamente, en ocasiones, el organofosforado requiere metabolizarse antes de convertirse en un compuesto biológicamente activo, y por tanto nocivo, en el organismo. El metabolismo de estos compuestos transcurre principalmente en el hígado, y como resultado final de la transformación de la molécula se originan los “grupos salientes” que son característicos de cada organofosforado en particular (por acción de citocromos P-450), y un total de hasta 8 alquilfosfatos diferentes (por acción de las esterasas A), que son comunes para el conjunto de los organofosforados.

EliminaciónEn términos generales, entre el 75 y el 100 % de los organofosforados

administrados por vía oral se transforma en compuestos solubles, entre los que se encuentran los alquilfosfatos, prolongándose su eliminación urinaria por un periodo que oscila entre las 24 y 48 horas tras la administración (experimental).

Debe tenerse en cuenta, no obstante, que la absorción por vía dérmica puede ser más lenta, extenderse durante un periodo más largo y, en consecuencia, la eliminación prolongarse más allá del referido plazo, puesto que representa el resultado de la integración de todo el proceso de absorción.

Mecanismo de acciónLas esterasas “B”, son las enzimas diana sobre las que los

organofosforados actúan en el organismo, ejerciendo así su acción tóxica, como es el caso de la acetilcolinesterasa (AChE) (con una muy destacada

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función fisiológica en el sistema nervioso) cuya actividad bioquímica resulta inhibida, con una rapidez e intensidad que dependen de la naturaleza del propio compuesto, además de su concentración. La butirilcolinesterasa (BuChE), llamada pseudocolinesterasa o colinesterasa sérica, por encontrarse en el suero, es de características análogas a la anterior pero con función detoxificadora frente a los organofosforados.

La acetilcolinesterasa verdadera o eritrocitaria, además de encontrarse en los glóbulos rojos, donde no se le conoce acción fisiológica, regula la transmisión de los impulsos nerviosos en las terminaciones colinérgicas (por hidrólisis de la acetilcolina, que actúa como neurotransmisor, una vez que ha alcanzado su destino) de las neuronas preganglionares del sistema simpático y parasimpático (receptores nicotínicos), de las postsinápticas del sistema parasimpático (receptores muscarínicos), de una parte importante de las sinapsis existentes entre neuronas del propio SNC, y de las terminaciones motoras en los músculos estriados (voluntarios), en las uniones neuromusculares, también con receptores nicotínicos (ver figura 1).

Figura 1. Sistema nervioso periférico con los principales neurotransmisores preganglionares y postganglionares, y tipos de receptores en los efectores

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El acúmulo de acetilcolina en cualquiera de esos puntos que se acaban de citar, por inhibición de la actividad colinesterásica, trae como consecuencia la aparición de trastornos de mayor o menor intensidad y de naturaleza distinta.

Toxicodinamia

Los efectos que de una manera general se observan a consecuencia de la exposición a organofosforados son, en gran parte, resultado de la combinación del tipo de exposición (aguda/crónica), la intensidad (dosis o concentración) y la/s especie/s química/s implicadas (categoría toxicológica) pudiéndose agrupar en los siguientes tipos:

1. Exposición aguda. Efectos inmediatos y retardados 2. Exposición repetida o crónica. Efectos agudos y crónicos3. Exposición aguda/crónica. Efectos permanentes

1. Exposición aguda

- Efectos inmediatos

Dentro de este apartado se sitúan los efectos más frecuentes, que constituyen las que comúnmente se denominan intoxicaciones agudas por exposición a organofosforados, siendo sus principales manifestaciones consecuencia directa de la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa ejercida por estos compuestos. En este tipo de intoxicaciones se presentan signos y síntomas correspondientes a manifestaciones que se clasifican en tres tipos: muscarínicas, nicotínicas, y del sistema nervioso central (SNC), como consecuencia de la acumulación de la acetilcolina en los receptores. (Se presenta en la tabla 1).

Según su severidad, clásicamente las intoxicaciones agudas se han venido clasificando en:

- Latentes: sin manifestaciones clínicas; - Ligeras: astenia, inyección conjuntival y algunas manifestaciones de

tipo central, como cefalea; - Moderadas: el paciente no puede deambular, se presentan

manifestaciones muscarínicas típicas muy marcada; buena recuperación con tratamiento adecuado, pero sin él puede ser grave, y;

- Graves: el paciente presenta alteraciones del sensorio, miosis, falta de reflejos oculares, fasciculaciones musculares, bradiarritmias, dificultad respiratoria y cianosis; pronóstico fatal sin tratamiento adecuado.

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TIPO DE MANIFESTACIÓN

SIGNOS / SÍNTOMAS

Manifestaciones muscarínicas

Aparato respiratorio: opresión torácica, broncoconstricción, disnea, aumento de la secreción bronquial, tos, edema pulmonar, cianosis.Sistema gastrointestinal: náuseas, vómitos, compresión abdominal, calambres, aumento del peristaltismo con dolores de tipo cólico, diarrea, incontinencia fecal.Cardiovascular: Bradicardia. (Inicialmente puede predominar la taquicardia por efecto nicotínico)

Estimulación de distintas terminaciones en glándulas, sialorrea y epífora, rinorrea, sudoración, diaforesis (Sistema Simpático de efectores colinérgicos).

A nivel ocular: Contracción de pupilas (miosis puntiforme). Cuerpo ciliar: no se acomoda (visión borrosa). Inyección conjuntival.

Incontinencia urinaria.

Manifestaciones nicotínicas

Músculo estriado: temblor muscular, fasciculaciones, calambres, debilidad muscular, incluyendo los músculos respiratorios, mioclonías.Palidez, taquicardia (temprana), aumento de la tensión arterial.

Sistema Nervioso Central

Depresión del centro respiratorio, con disnea, cianosis y caída de la tensión arterial.Efectos psicomotores inespecíficos: aprensión, ansiedad, intranquilidad, inestabilidad emocional, insomnio, pesadillas, dolor de cabeza, temblor, depresión, apatía, sensación de borrachera, dificultad concentración, confusión, dificultad en la expresión oral, debilidad general. Coma con ausencia de reflejos.

Tabla 1.Signos y síntomas de la intoxicación aguda por organofosforados

Una característica esencial de este tipo de intoxicaciones lo constituye el descenso de la actividad colinesterásica (eritrocitaria y plasmática). Se considera que la actividad de la AChE eritrocitaria refleja de una forma más fiel que la de la pseudocolinesterasa (BuChE, butirilcolinesterasa, sérica) la actividad de la AChE del sistema nervioso, porque en definitiva es la mismo enzima, aunque localizada en otro tejido. La BuChE normalmente responde de una forma más rápida a la acción de un inhibidor y vuelve a la normalidad más rápidamente que la AChE eritrocitaria. Así, se considera que un ligero descenso de aquella que no vaya acompañado de un descenso de ésta puede

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ser sólo indicativa de una posible exposición, pero no necesariamente indicativa de la existencia de riesgo. El descenso gradual de la actividad de la AChE eritrocitaria es fisiológicamente mejor tolerado que un descenso rápido; de modo que la inhibición lenta (a lo largo de muchos días de exposición) de una proporción importante de la misma (75-80 % del valor basal de preexposición), puede no ocasionar sintomatología en el sujeto expuesto; no obstante, la sintomatología aguda puede aparecer en cualquier momento, tras una ligera exposición adicional, al sobrepasar la capacidad fisiológica de adaptación del individuo, por efecto acumulativo. Por el contrario, se pueden presentar manifestaciones clínicas inmediatas de intoxicación cuando se produce la inhibición de forma súbita, incluso siendo relativamente muy baja la magnitud de la misma. En la práctica, interesa la determinación de ambas colinesterasas.

Los principales criterios diagnósticos de una intoxicación aguda por organofosforados son:

- Historia de exposición a uno o más organofosforados- Manifestaciones clínicas de tipo muscarínico y/o nicotínico- Inhibición de la actividad colinesterásica sérica.

La coincidencia de al menos dos de tales criterios en un caso permite deducir, con una alta probabilidad, que se trata de una intoxicación aguda por organofosforados. Un criterio adicional es la evolución favorable del paciente con una terapia a base de atropina y oximas.

La persistencia de algunos signos y síntomas como son la visión borrosa o cefalea, luego de una intoxicación aguda, puede ser de varios meses, aunque esto no es frecuente.

- Efectos retardados

Dentro de este apartado el aspecto más destacado lo constituye la neuropatía retardada (o síndrome tardío) inducida por organofosforados, cuyos síntomas aparecen entre 1 y 3 semanas después de la exposición aguda (y al cabo de un periodo más incierto cuando la exposición es crónica). Este retraso está relacionado con la dosis del agente tóxico y con su naturaleza química. Se trata de una polineuropatía predominantemente motora, de tipo flácido, pero también con manifestaciones de tipo sensorial, que afecta a los músculos distales de las extremidades en grado variable, incluso tetraplejía, aunque, en general, resultan más afectados los miembros inferiores. Distintas especies animales presentan susceptibilidades diferentes.

Esta neuropatía, se produciría por la fosforilación de la enzima esterasa neurotóxica (ENT) del sistema nervioso, una vez ingresado el organofosforado en el organismo. La inhibición, primero, y posterior “envejecimiento” (del 70 al 80 % de la ENT del cerebro, medula espinal y nervios periféricos, en las gallinas) constituyen procesos bioquímicos subyacentes a la aparición de esta polineuropatía axonal.

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Deben señalarse dos aspectos concretos: 1º) la inhibición de las colinesterasas y la de la ENT son procesos

independientes, y 2º) los resultados experimentales obtenidos no han permitido calcular el

umbral de inhibición de la ENT correlacionable con la polineuropatía en el hombre. La recuperación puede tardar entre 6-12 meses.

El síndrome intermedio es un cuadro de parálisis de la musculatura proximal de las extremidades, de los flexores del cuello con afectación de pares craneales que aparece a las 24-96 horas tras la recuperación de una crisis colinérgica. No coexisten con los síntomas colinérgicos y la recuperación ocurre a los 4 -18 días.

2. Exposición repetida o crónica

- Efectos agudos

Los efectos agudos en la exposición repetida, tal como se ha comentado anteriormente, son consecuencia de la inhibición progresiva de la acetilcolinesterasa, que cuanto más lenta es, más tardan las manifestaciones de tipo muscarínico o nicotínico en presentarse. En consecuencia, la actividad puede haberse reducido hasta un 20 ó 30 % del valor de base (80 ó 70 % de inhibición) sin que los trabajadores manifiesten trastorno clínico alguno tras varias semanas de trabajo con una exposición moderada. Por el contrario, si la exposición es intensa y la inhibición es rápida, basta que sea del 30 % del valor de base, o incluso inferior, (manteniéndose un 70 % o más de la actividad) para desencadenar la aparición de la sintomatología descrita.

3. Exposición aguda/crónica

- Efectos permanentes

Se ha señalado que los efectos neurológicos subclínicos son frecuentes en los sujetos expuestos a organofosforados, en ausencia de signos clínicos, e incluyen una disminución de la velocidad de conducción nerviosa sensorial y un aumento de la densidad de las fibras.

A mediados de los años 50 se empezaron a describir los efectos de los organofosforados sobre el SNC, que se manifiestan como trastornos del comportamiento (cambios neuropsiquiátricos) y/o de las funciones superiores.

El examen neuropsicológico de pacientes que han sufrido intoxicación aguda por organofosforados puede revelar disminuciones en distintas funciones y habilidades de tipo intelectual (capacidades de tipo cognitivo) que pasarían inadvertidas en un examen neurológico clínico. Posteriormente se ha demostrado y confirmado el descenso persistente de la funcionalidad neuropsicológica (incluyendo la atención acústica, atención verbal, memoria visual, velocidad visuomotora, secuenciación y solución de problemas,

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estabilidad motora, reacción, destreza) en individuos que han sufrido episodios de intoxicación aguda.

- Otros efectos

Se ha comprobado que los organofosforados pueden unirse directamente con los receptores de la AChE, especialmente los muscarínicos, del cerebro (varios tipos) y del músculo cardíaco (tipo M2, muy afín). Consecuencia de tal activación directa de los receptores M2 sería un aumento del efecto del exceso de acetilcolina, acumulada por inhibición de la AChE, reduciendo aun más la contracción y frecuencia cardíacas. Lo que refuerza el papel terapéutico de la atropina por su acción protectora del tejido cardíaco, bloqueando sus receptores muscarínicos, en las primeras fases de la intoxicación.

Se han descrito también alteraciones de tipo bioquímico, como son anomalías en los niveles de catecolaminas. En formuladores de insecticidas expuestos a organoclorados, organofosforados y carbamatos, se han hallado niveles de adrenalina significativamente más altos (alrededor de un 35 %), que favorecen la glucogenolisis hepática y los consiguientes niveles de glucemia más elevados (con ligera tendencia a la hiperglucemia), aun con similares colinesterasas (en comparación con el grupo control).

La exposición a organofosforados se ha relacionado de forma repetida con la aparición, en algunas personas, de una serie de trastornos, muy variables en su manifestación e intensidad, que han sido englobados bajo la denominación común de síndrome de sensibilidad química múltiple (MCSS, del inglés “multiple chemical sensitivity syndrome”). El diazinón, el gutión, y otros organofosforados han sido identificados como agentes causantes de este síndrome. Una cierta vulnerabilidad a la acetilcolina, que tendería a acumularse, explicaría la sensibilidad ambiental y la tendencia endógena a la depresión (relacionada con el aumento de la acetilcolina) que presentan ciertos afectados.

Indicadores de efecto y exposición

Las colinesterasas constituyen los biomarcadores de efecto de elección para el control biológico de los trabajadores expuestos a organofosforados. En realidad, el parámetro que tiene auténtico interés a tal fin es la medida de la inhibición de estas enzimas producida por tal exposición.

Desde un punto de vista analítico, y de cara al control biológico, al hablar de las colinesterasas, puede tratarse de las determinaciones de AChE (acetilcolinesterasa) eritrocitaria, de BuChE (butirilcolinesterasa) plasmática, ya comentadas, y de la colinesterasa en sangre total, que es el resultado de la actividad combinada de ambos enzimas.

Conviene destacar que, si bien los distintos organofosforados inhiben las colinesterasas neural, eritrocitaria y plasmática en diferente medida y según

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diferentes patrones temporales, estas determinaciones proporcionan una indicación valiosa de su absorción por parte de las personas expuestas.

Con el fin de establecer el diagnóstico etiológico, y siempre que se sospeche que se ha producido una exposición aguda a organofosforados, es muy útil la determinación de la actividad colinesterásica sin disponer del valor basal, a condición de que la toma de muestra se realice lo más pronto posible después de la exposición. En tal caso esta determinación se emplea como un elemento de confirmación diagnóstica, sin relación alguna con pretendidos fines preventivos del control biológico.

Un criterio genérico para evaluar la intensidad y la antigüedad de una intoxicación a partir de las colinesterasas, resumiendo de manera práctica parte de lo expuesto, se basa en: - Una intoxicación reciente de intensidad baja mostrará una disminución

aislada de la pseudocolinesterasa plasmática. - Una intoxicación “antigua” se pondrá de manifiesto por una disminución

aislada de la acetilcolinesterasa eritrocitaria cuya intensidad depende del grado de inhibición enzimática.

- Una intoxicación implicando la disminución simultánea de las colinesterasas plasmática y eritrocitaria atestiguaría una intoxicación reciente, a menudo aguda, cuya intensidad depende del grado de inhibición de la actividad colinesterásica.

La recuperación de la actividad colinesterásica eritrocitaria se produce a un ritmo del 1 % diario, a medida que los eritrocitos pasan a la sangre periférica; la de la colinesterasa plasmática es algo más rápida (1,5 % diario) por síntesis hepática de nueva enzima. Por tal motivo, tras un exposición intensa con una inhibición de las colinesterasas cercana al 80 %, la recuperación de la actividad puede requerir varios meses. La colinesterasa plasmática, en ese sentido, se ha mostrado de gran utilidad en las exposiciones agudas, ya que responde con mayor rapidez que la eritrocitaria, aparte de que hay organofosforados que sólo actúan sobre aquella y no sobre ésta.

Los valores de referencia tanto para la acetilcolinesterasa eritrocitaria, como para la plasmática son variables y dependen del método analítico utilizado.

Tratamiento

Aunque todas las medidas terapéuticas contribuyen al éxito y la recuperación del intoxicado, se ha establecido el siguiente orden de prioridad.

1 – Administración de antagonistas:Se actúa sobre los efectos del plaguicida administrando un

anticolinérgico: el sulfato de atropina. Se debe “atropinizar “ al enfermo y

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cuando aparezca midriasis, se sequen las mucosas y se acelere la frecuencia cardíaca, podrá decirse que la dosis ha sido suficiente.

Cada paciente necesitará una cantidad determinada que no puede establecerse previamente. Hay reportes de aplicación de 300, 500 o más ampollas de sulfato de atropina de 1 mg en 24 horas.

Inicialmente se debe aplicar una dosis de 2 a 4 mg en los adultos y de 1 mg en los niños por vía subcutánea o intravenosa. Si con esa dosis no se consiguen los signos de atropinización mencionados, se instituirá una infusión continua de 20 a 40 ampollas de sulfato de atropina de 1 mg en un frasco de 500 ml de dextrosa al 5 % a velocidad variable de acuerdo a la respuesta clínica del enfermo.

Las dosis no deben ser “cautelosas” sino “suficientes”. En caso de aparecer signos de exceso de atropina, éstos no ofrecen riesgos vitales y desaparecen en breve lapso.

2 – Decontaminación del enfermoBañar cuidadosamente al paciente y cambiarle la ropa. En caso de

realizar rescate del tóxico, debe tenerse en cuenta que muchos organofosforados usan hidrocarburos como diluyentes en sus presentaciones comerciales por lo que tienen las mismas contraindicaciones que aquéllos.

3 – Administración de antídotosLas oximas son muy efectivas en algunos organofosforados, pero no en

todos. Actúan produciendo un ataque nucleofílico al átomo de fósforo del dimero enzima-insecticida. A continuación, la oxima se fosforila, desfosforilando la enzima y regenerándola. Pero deben administrarse en las primeras 18 horas desde la exposición, siendo el límite de su uso, las 36 horas, ya que pasado ese tiempo, las enzimas “envejecidas” son inaccesibles a su acción regeneradora. Se pueden usar por vía intramuscular o intravenosa en infusión continua. Las oximas disponibles y las dosis son:

Pralidoxima (ContrathionR): 2 gr/día en infusión o 500 mg cada 6 horas (IM). (Niños: 20 a 40 mg/Kg/día en infusión)

Obidoxima (ToxogoninR): 500 – 700 mg en infusión en 6 horas. (Niños: 4 mg/Kg en igual tiempo)

4 – Duración del tratamientoNo debe confundirse el cuadro de broncorrea pulmonar con el edema clásico de pulmón y están formalmente contraindicadas las drogas que se emplean en este último: morfina, teofilina. También está contraindicado el uso de succinilcolina.

La respuesta a la atropina y a las oximas puede ser inmediata y espectacular hasta el punto de dar seguridad de que se ha superado el episodio, lo que a veces no es real dado que mientras la acción del tratamiento es pasajera, el veneno perdura, produciendo recaídas, a veces mortales.

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CARBAMATOS

El grupo químico de los carbamatos corresponde a ésteres derivados de los ácidos N-metil o dimetil carbámico y comprende más de 25 compuestos que se emplean como insecticidas y algunos como fungicidas, herbicidas o nematicidas.

Entre los carbamatos más usados se incluyen: aldicarb, aminocarb, benomyl, carbaryl, carbofuran, methiocarb, methomyl, mexacarbate, oxamyl, propoxur,

Toxicocinética

Los carbamatos, del mismo modo que los organofosforados, ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva y no se acumulan. Su biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria.

Mecanismo de acción:Al igual que los insecticidas organofosforados, los carbamatos son

inhibidores de la colinesterasa pero con varias diferencias con éstos. Causan una inhibición reversible de dichas enzimas porque la unión enzima-carbamil es reversible, lo que origina un síndrome clínico más benigno y con una duración más corta que aquellos. También a diferencia de los organofosforados, tienen muy mala penetración al sistema nervioso central, con convulsiones muy raras en la clínica.

Los valores de colinesterasa en suero y hematíes retornan a su valor normal a las pocas horas.

Además disminuyen la actividad tiroidea y del metabolismo hepático. Disminuyen también la síntesis de fosfolípidos en el cerebro y alteran los niveles de serotonina en plasma.

Manifestaciones ClínicasNo existen diferencias importantes con respecto a la sintomatología

encontrada en las intoxicaciones por organofosforados. Suele haber un predominio de síntomas muscarínicos debido a su mínima penetración en le sistema nervioso central. Al ser la unión a la enzima colinesterasa reversible, la duración de estas manifestaciones es mucho menor. Se han descrito efectos tóxicos sobre distintos órganos sobre todo sobre el parénquima renal.

Las intoxicaciones por ditiocarbamatos pueden ser graves, sobre todo si se asocian a consumo de alcohol. Pueden inhibir la dopamina hidroxilasa con la consiguiente disminución de la síntesis de noradrenalina, lo que puede conducir a shock en ocasiones irreversible. Se han descrito casos con afectación del sistema nervioso central y periférico, así como fracaso renal agudo por acción directa del tóxico.

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La evolución suele ser favorable en la mayoría de los casos, siempre que no haya complicaciones intercurrentes, debido a la corta duración del efecto tóxico.

Algunos trabajos muestran neurotoxicidad retardada por carbamatos, que es infrecuente y con recuperación completa en la mayoría de los casos.

Diagnóstico:Se determinará la actividad de la colinesterasa sérica.

Tratamiento:

El tratamiento de la intoxicación por carbamatos incluye monitoreo de signos vitales, mantenimiento de vía aérea permeable con intubación y ventilación mecánica si ello fuera preciso, lavado gástrico o administración de jarabe de Ipecacuana para retirar el tóxico del tubo digestivo si hubo ingesta, con las precauciones habituales. La administración de carbón activado y catárticos está indicada si hubo ingestión. Si el contacto con el tóxico fue a través de la piel, retiraremos toda la ropa y lavaremos al paciente con agua y jabón de cabeza a pies durante al menos diez minutos.

El tratamiento específico de esta intoxicación es igual al descrito para los insecticidas organofosforados, con la excepción del uso de oximas. Estas sustancias no son eficaces en la intoxicación por carbamatos como lo son en aquellos, por lo que no deben indicarse.

Las dosis de sulfato de atropina son iguales a las indicadas para la intoxicación por organofosforados.

RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES

Se denominan rodenticidas a aquellas sustancias que tienen como finalidad la destrucción de los roedores, y por extensión, la de todos los animales vertebrados indeseables. Dentro de los roedores los tres tipos más frecuentes son la rata parda común (Rattus norvegicus), la rata negra o rata de los barcos (Rattus rattus) y el ratón doméstico (Mus musculis). Los roedores son un importante problema de salud pública, debido a que transmiten múltiples enfermedades y a que son voraces omnívoros.

Dentro del grupo de rodenticidas anticoagulantes, existen los de primera generación, derivados de las Cumarinas, como la warfarina, y derivados de la Indandiona, como la fenindiona y los de segunda generación o superwarfarínicos, como brodifacum, bromadiolona y difenacuom. Su presentación comercial es generalmente en forma de cebos (en granos de trigo) o en forma granulada para disolver en agua.

Las superwarfarinas son conocidas con este nombre porque se diseñaron para ser efectivas incluso contra los roedores resistentes a la warfarina. Su mecanismo de acción es idéntico, pero pueden ser letales con tan solo una dosis, a diferencia de los 21 días necesarios de alimentación

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constante para los warfarínicos. Esto sucede por que las superwarfarinas tienen una solubilidad en lípidos mucho mayor y se concentran en forma más selectiva en las células hepáticas, con niveles séricos menores.

Toxicidad:En general los productos warfarínicos son de baja toxicidad, ya que se

necesita una ingesta grande o una ingesta prolongada por varios días para poder ocasionar el efecto anticoagulante. Por el contrario los superwarfarínicos, sólo requieren pequeñas ingestas, una sola dosis y sus efectos anticoagulantes son muy prolongados.Dosis letal media: warfarina: 186 mg/Kg brodifacum: 0,27 mg/Kg

Toxicocinética:Las cumarinas, indandionas y otros anticoagulantes se absorben muy

bien a través del tracto gastrointestinal, a los pocos minutos de ser ingeridos. La proporción de lo que se absorbe a través de la piel intacta es muy baja.

La warfarina se metaboliza en el hígado. Estas sustancias y sus productos de biotransformación se excretan por la orina y las heces.

Mecanismo de acción:

Estos rodenticidas actúan uniéndose al receptor proteico que tiene la membrana de los hepatocitos para la vitamina K, impidiendo la incorporación de ésta al interior de la célula hepática y por consiguiente deprimen la síntesis de las sustancias esenciales para la coagulación de la sangre: protrombina (factor II) y los factores VII, IX, y X. Al mismo tiempo se produce un aumento de la permeabilidad capilar. El efecto definitivo de estas acciones es la inducción de una hemorragia interna generalizada.

Manifestaciones clínicas:

En la mayoría de las ingestas de cebos con anticoagulantes, las víctimas se presentan asintomáticas, debido a las pequeñas dosis ingeridas. En los niños, aún en casos de ingestas de dosis mayores, frecuentemente la hipoprotrombinemia no se acompaña de sintomatología clínica.

Las hemorragias sólo se observan cuando son absorbidas cantidades excesivas (tentativas de suicidio) o en ingestión de cebos durante varios días (personas con déficit intelectual o intentos de homicidio).

Las manifestaciones hemorrágicas incluyen epistaxis, hemorragia gingival, hematemesis, hematuria, enterorragia y erupción cutánea petequial.

Diagnóstico:En el laboratorio podemos hallar alteraciones en:

- Tiempo de protrombina (prolongado)- Tiempo de coagulación (prolongado)- Citoquímico de orina (hematuria)- Heces (melena)

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Tratamiento:El tratamiento consiste en la decontaminación gastrointestinal (vómito

provocado, lavado gástrico, carbón activado y catárticos) si el agente se ingirió en las últimas 3-4 horas.

El único antídoto para los rodenticidas anticoagulantes es la vitamina K1 (fitonadiona). Las otras vitaminas K, no son útiles.

La dosis recomendada de vitamina K1 son:Adultos: 25 mg/día por vía intravenosa lenta o intramuscularNiños: 0,6 mg/Kg/día por vía intravenosa lenta o intramuscular

Precaución: Se han presentado reacciones adversas, algunas de ellas fatales, tras la aplicación intravenosa de la fitonadiona, por lo cual esta vía sólo se recomienda en los casos severos de intoxicación. Las reacciones adversas se caracterizan por rubor, desvanecimiento, hipotensión, disnea y cianosis. En algunos casos se ha presentado shock anafiláctico.

En los casos de hemorragia severa la vitamina K1 debe acompañarse de transfusiones de sangre fresca o plasma fresco. El uso de sangre o plasma es el método más rápido y efectivo para controlar hemorragias causadas por estos anticoagulantes, aunque su efecto no perdura.

Debe observarse cuidadosamente al paciente durante 4 - 5 días después de la ingestión, especialmente si se trata de niños y si la ingesta ha sido de superwarfarínicos.

El tratamiento se ajustará de acuerdo con los resultados del tiempo de protrombina teniendo en cuenta que los valores de estas pruebas pueden dar resultados normales aún después de 72 horas de la ingesta, por lo cual su determinación debe realizarse a las 24, 48 y 72 horas. Si en este lapso aparecen alteraciones en estas pruebas, el seguimiento del paciente debe ser por tiempo prolongado (hasta tres meses).

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