periodo embrionariofiles.felipeflores.webnode.es/200000446-543de55392/4... · 2015. 6. 15. ·...

PERÍODO EMBRIONARIO 1 MG. FELIPE A. FLORES PÈREZ

PERIODO EMBRIONARIO:

Este Periodo llamado también el de laorganogénesis se extiende desde la tercerahasta la octava semana de desarrollo, y esen su transcurso cuando cada una de lastres hojas germinativas, ectodermo,mesodermo y endodermo, da origen atejidos y órganos específicos. Al final delperiodo embrionario se han establecido lossistemas orgánicos principales y al final delsegundo mes no hay formas reconocibles delos principales caracteres externos delcuerpo; no obstante la función de la mayoríade ellos es mínima, con excepción delaparato cardiovascular. A medida que lostejidos y órganos se desarrollan, la forma delembrión cambia, y alrededor de la octavasemana cuenta con un aspecto humano maso menos definido.

HOJA GERMINATIVAECTODERMICA: DERIVADOS

Cuando se inicia el periodoembrionario (tercera semana), la hojagerminativa ectodérmica tiene forma dedisco aplanado, algo mas ancho en la regióncefálica que en la caudal. Aparecen elnotocordio y el mesodermo precordal (placaprecordal) que inducen al ectodermo que losrecubre aumentar de grosor y formar laplaca neural. Las células de la placa neuralcomponen el neuroectodermo y suinducción representa el fenómeno inicial delproceso de neurulaciòn.


NEURULACIÒN.

Una vez que se produce lainducción, la lamina alargada en forma dezapatilla, la placa neural, se extiendegradualmente hacia la línea primitiva. Alfinalizar la tercera semana, los bordeslaterales de la lámina (placa) neural seelevan (se desprenden del ectodermo) ydan lugar a la formación de los plieguesneurales, y la porción media deprimida(hundida) constituye el surco neural.Poco a poco los pliegues neurales seaproximan uno a otro en la línea media,donde se fusionan. Esta fusión comienzaen la región cervical (quinto Somita) yavanza cefálica y caudalmente.

El resultado es la formación del tuboneural. Hasta que se completa la fusión,en los extremos cefálicos y caudal delembrión el tubo neural queda encomunicación con la cavidad amniótica,que recubre todo el ectodermo, por mediode los neuroporos craneal y caudal,respectivamente. El neuroporo craneal(cefálico o anterior) se cierraaproximadamente en el día 25 (estado de18 a 20 somitas a nivel mesodérmico),mientras que el neuroporo posterior ocaudal se cierra el día 27 (estado de 25somitas). El proceso de neurulaciòn se hacompletado y el sistema nervioso centralesta representado por una estructuratubular cerrada con una porción caudalestrecha, la medula espinal, y unaporción cefálica mucho mas anchacaracterizada por varias dilataciones, lasvesículas cerebrales (encefálicas)


A medida que los pliegues neurales seelevan y se fusionan, las células del bordelateral o cresta del neuroectodermocomienzan a separarse de las que seencuentran en su vecindad. Esta poblacióncelular, la cresta neural, experimenta a susalida del neuroectodermo una transición(cambio) de epitelial a mesenquimatosopara penetrar en el mesodermo adyacentepor migración activa y desplazamiento. (Elmesodermo se refiere a las células lderivadas del Epiblasto y de los tejidosextraembrionarios; mesénquima es el tejidoconectivo embrionario laxo, cualquiera quesea su origen). Las células de la crestaneural de la región del tronco dejan lospliegues neurales después del cierre deltubo neural y siguen uno de dos caminosmigratorios posibles: 1) un trayecto dorsal através de la dermis, en donde podrían entraren el ectodermo a través de perforacionespresentes en la lamina basal para formarmelanocitos en la piel y en los folículospilosos, ......

..... y 2) un recorrido ventral a través de lamitad anterior de cada Somita para darorigen a neuronas de gangliossensoriales, simpáticos y entéricos,células de Schwann y células de lamedula suprarrenal. Las células de lacresta neural también se forman y migrandesde los pliegues neurales craneales yabandonan el tubo neural antes de que seproduzca el cierre de esa región. Estascélulas contribuyen a la formación delesqueleto craneofacial y también aportanneuronas para ganglios craneales, célulasgliales, melanocitos y otros tipos celulares.

Formacion de la cresta neural


La inducción de las células de la cresta neural requiere de una interacción entre electodermo neural adyacente y el ectodermo general que lo recubre. Un gradiente deproteínas morfoènicas del hueso (BMP), secretadas por el ectodermo no neural(general), juntamente con el factor de crecimiento fibroblàstico (FGF), inician el proceso deinducción.

De este modo, el destino de la totalidad del ectodermo depende de las concentraciones deBMP: los niveles elevados llevan a la formación de la epidermis, los niveles bajos en elborde de la placa neural y en el ectodermo no neural inducen la cresta neural, y lainhibición de la BMP contribuye a la inducción de la placa neural. Las células de la crestaneural dan origen a una serie heterogenia de tejidos.

Cuando el tubo neural se ha cerrado,se tornan visibles en el región cefálica delembrión otros dos engrosamientosectodérmicos bilaterales, las placodasòticas o auditivas y las placodas delcristalino, visibles en la región cefálica delembrión. Al continuar el desarrollo, lasplacodas òticas se invaginan y forman lasvesículas òticas o auditivas, las cualesdarán origen a las estructuras necesariaspara la audición y el mantenimiento delequilibrio. Aproximadamente al mismotiempo aparece la placoda del cristalino,que también se invaginan y durante la quintasemana forman el cristalino del ojo. TUBO NEURAL: Neuroporo


En términos generales, de la capa germinativa ectodérmica derivan los órganos yestructuras que mantienen contacto con el mundo exterior: a) sistema nerviososcentral, b) sistema nervioso periférico, c) epitelio sensorial del oído, nariz y el ojo, yd) epidermis, incluido el pelo y las uñas. Además, da origen a las glándulassubcutáneas, glándulas mamarias, glándula hipófisis y el esmalte dental.

HOJA GERMINATIVA MESODÉRMICA: DERIVADOS

En un comienzo las células de la hoja germinativa mesodérmica forman unadelgada de tejido laxo a cada lado de la línea media. Sin embargo por el decimoséptimodía, las células próximas a al línea media proliferan y forman una capa engrosada detejido, denominada mesodermo paraxial. Más lateralmente la hoja mesodérmica siguesiendo delgada y se conoce como lámina lateral (mesodermo lateral). Con la aparicióny coalescencia de cavidades intercelulares en el mesodermo lateral, el tejido quedadividido en dos hojas: a) una capa que continua con el mesodermo que recubre al amnios,y que se denomina hoja somática o parietal del mesodermo, y b) una capa quecontinua con el mesodermo que reviste el saco vitelino, denominada hoja esplacnica ovisceral del mesodermo. Estas dos capas, en conjunto revisten una cavidadneoformada, la cavidad o celoma Intraembrionario, que a cada lado del embrión secontinúa con la cavidad o celoma extraembrionario. El mesodermo intermedio conectaal mesodermo paraxial y a la lámina del mesodermo lateral

T e j i d o c o n e c t i v o y h u e s o s d e l a c a r a y e l c r á n e o G a n g l i o s n e r v i o s o s c r a n e a l e s C é l u l a s C d e l a g l á n d u l a t i r o i d e s T a b i q u e t r o n c o c o n a l d e l c o r a z ó n O d o n t o b l a s t o s D e r m i s d e l a c a r a y d e l c u e l l o G a n g l i o s e s p i n a l e s ( g a n g l i o d e l a r a í z d o r s a l ) C a d e n a s i m p á t i c a y g a n g l i o s p r e a ó r t i c o s G a n g l i o s P a r a s i m p á t i c o s d e l t r a c t o g a s t r o i n t e s t i n a l M e d u l a s u p r a r r e n a l C é l u l a s d e s c h w a n n C é l u l a s G l i a l e s P i a m a d r e y A r a c n o i d e s M e l a n o c i t o s


MESODERMO PARAXIAL

Al comienzo de la tercera semanael mesodermo paraxial esta organizadoen segmentos. Estos segmentos,conocidos como somitòmeros,aparecen primero en la región cefálicadel embrión y se forman luego en sentidocefalocaudal. Cada Somitomero consisteen células mesodérmicas dispuestas enespirales concéntricos alrededor delcentro de la unidad. En la región cefálica,los somitòmeros se forman encoincidencia con la segmentación de laplaca neural en neuromeras ycontribuyen al mesénquima cefálico. Apartir de la región occipital, lossomitòmeros se organizan caudalmenteen somitas. El primer par e somitasaparecen en la región cervical delembrión cerca del vigésimo día deldesarrollo. Desde este sitio se de formannuevos somitas en direccione céfalocaudal alrededor de tres pares por día,hasta que al final de la quinta semanahay de 42 a 44 pares. Los pares desomitas: 4 pares de somitas occipitales,8 cervicales, 12 torácicos, 5 lumbares, 5sacos y de 8 a 10 pares de coccígeos.Luego desaparecen el primer paroccipital y los últimos 5 a 7 coccígeos,mientras que el resto de los somitasconstituye el esqueleto axial.

Como los somitas aparecen con una periodicidad definida es posible determinaradecuadamente la edad del embrión durante esta etapa Somita.

La formación de los somitas segmentados a partir del mesodermo presomítico sinsegmentar (paraxial) depende de un reloj de segmentación establecido “genes cíclicos”. Alos genes cíclicos pertenecen miembros de la vía de señalización de Notch y de WNT quese expresan en un patrón oscilatorio en el mesodermo presomítico. A su vez estas

R e g i ó n c e f á l i c a :

N e u r o m e r o s R e g i ó n

O c c i p i t a l

S o m i t a s

R e g i ó n C o c c í g e a

S O M I T A S ( p a r e s ) :

4 O c c i p i t a l e s 8 C e r v i c a l e s 1 2 T o r á c i c o s 5 L u m b a r e s 5 S a c r o s 8 – 1 0

C o c c í g e o s


señales activan periódicamente a genes del patrón segmentario que regulan la formacióndel Somita. Los limites para la expresión de los genes del patrón del Somita dentro de una región

formadora del Somita del mesodermo presomítico son regulados por el acido retinoico(AR) y por FGF8. AR se expresan en un gradiente rostrocaudal, mientras que FGF8 seexpresan en un gradiente caudorostral, de tal modo que AR regulan positivamente a losgenes que establecen el patrón del Somita, mientras que FGF8 reprime la actividad de ARe inhibe la maduración del mesodermo presomítico en somitas.

Al comienzo de la cuarta semana las células que forman las paredes ventral ymedial del Somita pierden su organización compacta, se tornan polimorfas y cambian deposición para rodear al notocordio. Estas células, que en conjunto reciben el nombre deEsclerotoma, forman un tejido laxo denominado mesénquima. Algunas de estas célulasdan origen a tendones, mientras que las restante rodean a la medula espinal y alnotocordio para formar la columna vertebral. Las ellas de la porción dorsolateral delSomita también migran como precursoras de la musculatura del miembro y de la paredcorporal. Después de la migración de esas células musculares y de las células delEsclerotoma, las células de la porción dorsomedial del Somita proliferan y migran hacia ellado ventral del remanente del epitelio dorsal del Somita para formar una nueva capa, elMiotoma.

El epitelio dorsal restante constituye el Dermatoma, y estas capas en conjunto danlugar a dermatomiotoma. Cada Miotoma organizado segmentariamente origina losmúsculos del dorso (musculatura epiaxial), mientras que los dermatomas se dispersanpara formar la dermis y el tejido subcutáneo de la piel. Además cada Miotoma y cadaDermatoma conservan inervación de sus segmentos de origen, independientemente dedonde migren las células. En consecuencia, cada Somita forma su propio Esclerotoma(componente de tendón, cartílago y hueso), su propio Miotoma (que proporciona elcomponente muscular segmentario) y su propio Dermatoma, el componente segmentariode la piel. Cada Miotoma y cada dermatoma tiene también su propio componente nerviososegmentario


MESODERMO INTERMEDIO

El mesodermo intermedio, que conecta temporariamente el mesodermo paraxial con la lámina delmesodermo lateral, se diferencia en estructuras urogenitales. En las regiones cervical y torácicasuperior forma cúmulos celulares de disposición segmentaria (los futuros nefrotomas), mientrasque en dirección más caudal produce una masa no segmentada de tejido, el cordón nefrogeno.Unidades excretorias del sistema urinario y de la gónada se desarrollan desde este mesodermointermedio en parte segmentado y en parte no segmentado.

LAMINA DEL MESODERMO LATERAL

La lámina del mesodermo lateral o mesodermo lateral se separa en las hojas parietal yvisceral, que revisten la cavidad intraembrionaria y rodean a los órganos respectivamente.El mesodermo parietal junto con el ectodermo que lo recubre, forma las paredescorporales lateral y ventral. El mesodermo visceral y el endodermo embrionarioconstituirán la pared del intestino. Las células mesodérmicas de la hoja parietal que seencuentran rodeando a la cavidad intraembrionaria formaran membranas delgadas, lasmembranas mesoteliales o membranas serosas, que tapizaran las cavidades


peritoneal, pleural y pericàrdica y secretaran un líquido seroso. Las células mesodérmicasde la hoja visceral formaran una membrana serosa delgada alrededor de cada órgano.

Sangre y vasos sanguíneos: Los vasossanguíneos se forman de dos maneras:vasculogènesis, a partir de islotessanguíneos, y angiogènesis, generación debrotes a partir de vasos preexistentes. Elprimer islote sanguíneo aparece en elmesodermo que rodea a la pared del sacovitelino en la tercera semana de desarrollo y poco tiempo en la lámina del mesodermolateral y en otras regiones. Estos islotes seoriginan de células del mesodermo que soninducidas a formar hemangioblastos, unprecursor común de vasos y células de lasangre. Los hemangioblastos son inducidospor el factor de crecimiento endotelialvascular (VEGF), secretados por las célulasmesodérmicas que los rodean. La señal paraexpresar VEGF podría involucrar a HOXB5,que regula en más al receptor de VEGFFLK1. Los hemangioblastos en el centro delislote sanguíneo forman células madrehematopoyéticas, precursoras de todas lascélulas sanguíneas, mientras que loshemangioblastos periféricos, precursores delos vasos sanguíneos.

Estos angioblastos proliferan y son posteriormente inducidos a formar células endotelialespor el VEGF secretado por las células mesodérmicas que lo rodean.

Este mismo factos luego regula la coalescencia de esas células endoteliales en losprimeros vasos sanguíneos.

Una vez que el proceso de vasculogènesis establece un lecho vascular primario, queinduce a la aorta dorsal y a las venas cardinales, la vasculatura (formación de nuevosvasos) adicional es incorporada por angiogènesis y se produce el brote de los nuevosvasos. Este proceso es regulado también por VEGF que estimula la proliferación decélulas endoteliales en los sitios en donde los nuevos vasos están siendo formados. La


maduración y el modelado de la vasculatura están regulados por otros factores decrecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor decrecimiento transformador β (TGF- β), hasta que es establecido el patrón del adulto. Laespecificación de la arterias, las venas y del sistema linfático se produce poco después dela inducción e los angioblastos. Sonic hedgehog secretado por el notocordio induce almesénquima que lo rodea a expresar VEGF. A su vez, la expresión de VRGF induce lavía de Notch (una vía de receptor de transmembrana), que especifica el desarrolloarterial mediante la expresión de efrinaB2 (las efrinas son ligandos que se unen a losreceptores Eph en una vía que comprende la señalización de tirosina cinasa). Además,para especificar las arterias, la expresión de efrina B2 suprime el destino celular venoso.La señalización de Notch aumenta asimismo la expresión de EPHB4, un gen especificode venas, pero no resulta claro como especifican este gen y otros del desarrollo venoso.Por otra parte, PROX1, un factor de transcripción que contiene un homeodominio, pareceser el ge principal para la diferenciación de los vasos linfáticos. La evaginación de losvasos no se establece por un patrón al azar y abarcaría a factores de direccionalidadsimilares a los empleados por el sistema nervioso.

Como se menciono las primeras célulassanguíneas se originan en los islotes del sacovitelino, pero esta población es transitoria. Lascélulas madre hematopoyéticas definitivasprovienen del mesodermo que rodea a laaorta en un sitio denominado región aorta-gónada-mesonefros (AMG). Estas célulascolonizaran el hígado que se transformara enel órgano hematopoyético fetal màsimportante. Posteriormente las células madredel hígado colonizaran la medula ósea, eltejido definitivo formador de sangre.


HEMANGIOMAS CAPILARES

Son agrupaciones anormalmente densas de vasossanguíneos capilares que forman los tumores máscomunes de la infancia, y se observan aproximadamenteel 10% de los nacimientos. Se pueden generar encualquier lugar, pero están asociados a menudo conestructuras craneofaciales. Las lesiones faciales puedenser focales o difusas, y son las difusas las que causanmás complicaciones secundarias, como ulceras,cicatrices y obstrucción de la vía aérea (hemangiomasmandibulares). El factor de crecimiento similar a lainsulina 2 se expresa en forma elevada en la lesiones ypuede ser uno de los factores que promueve elcrecimiento de vasos anormales. No se ha determinado siVEGF tiene o no una función.

Haciendo un resumen de los derivados del Mesodermo tenemos: a) Tejidos de Sostén:tejido conectivo, cartílago y hueso (columna vertebral); b) músculo liso y estriado;c) células sanguíneas y linfáticas, paredes del corazón y vasos sanguíneos ylinfáticos; d) Riñones, gónadas y los conductos correspondientes y e) Porcióncortical de la glándula suprarrenal.


HOJA GERMINATIVA ENDODÉRMICA: DERIVADOS

El tracto gastrointestinal es el principal sistema orgánico derivado de la hoja germinativaendodérmica. Esta hoja cubre la superficie ventral del embrión y constituye el techo delsaco vitelino. Con el desarrollo y el crecimiento de las vesículas cerebrales, el discoembrionario comienza a sobresalir en la cavidad amniótica y a plagarse en sentido céfalocaudal. Este plegamiento es mas pronunciado en las regiones de la cabeza y de la cola,donde se forman los llamados pliegue cefálico y pliegue caudal.

Como consecuencia del plegamientocefalocaudal, una porción cada vez mayor dela cavidad revestida por endodermo esincorporada al cuerpo del embrión propiamentedicho. En la parte anterior el endodermo formael intestino anterior; en la región de la cola, elintestino posterior. El sector comprendido entreel intestino anterior y posterior se denominaintestino medio. Durante cierto tiempo, elintestino medio se comunica con el saco


vitelino a través de un grueso pedículo, elconducto onfalomesenterico o vitelino.

Este conducto en un principio es ancho, pero con el crecimiento del embrión se hace masangosto y mucho mas largo.

En el extremo cefálico el intestino anterior esta temporariamente limitado por unamembrana ectodérmica y endodérmica llamada la membrana bucofaríngea. Durante lacuarta semana se rompe la membrana bucofaríngea y de esta manera se establece unacomunicación abierta entre la cavidad amniótica y el intestino primitivo. Asimismo elintestino posterior termina temporariamente en una membrana ectodérmica yendodérmica, la membrana cloacal, que se rompe durante la séptima semana y crea laabertura anal.

Como consecuencia del rápido crecimientode los somitas, el disco embrionario, en unprincipio aplanado, comienza a plegarse endirección lateral y el embrión toma unaspecto redondeado. Simultáneamente seforma la pared ventral del cuerpo delembrión, con una excepción de unapequeña porción de la región abdominalventral donde hallan adheridos el conductodel saco vitelino y el pedículo de fijación.

Mientras se forman el intestino anterior yel intestino posterior, el intestino medio semantiene en comunicación con el sacovitelino. En un principio esta conexión esancha, pero como resultado delplegamiento del cuerpo, gradualmente setorna larga y angosta y constituye elconducto onfalomesenterico o vitelino.Solo mucho más adelante, cuando elconducto vitelino queda obliterado(cerrado), el intestino medio pierdeconexión con la cavidad original revestidade endodermo y adopta una posición libredentro de la cavidad abdominal.


Otra consecuencia importante del plegamiento cefalocaudal y lateral es la incorporaciónparcial de la alantoides en el cuerpo del embrión, donde forma la cloaca. La porción distalde la alantoides permanece en el pedículo de fijación. Alrededor de la quinta semana elconducto vitelino, la alantoides y los vasos umbilicales están restringidos a la región delanillo umbilical.

En el ser humano, el saco vitelino tiene caráctervestigial y es probable que desempeñe unafunción de nutrición solo en las primeras etapasde desarrollo. En el segundo mes de la vidaembrionaria esta localizado en la cavidadcorionica.

De ahí que la hoja germinativa endodérmicaforma en un comienzo el revestimiento epitelialdel intestino primitivo y de las porcionesintraembrionarias de la alantoides y del conductovitelino.

Es estas etapas mas avanzadas del desarrollo da origen. a) al revestimiento epitelialdel aparato respiratorio; b) al parénquima de la glándula tiroides, paratiroides, elhígado y el páncreas; c) estroma reticular de las amígdalas y el timo; d) elrevestimiento epitelial de la vejiga y la uretra, y e)al revestimiento epitelial de lacavidad timpánica y de la trompa de Eustaquio o auditiva.

ASPECTO EXTERNO DEL EMBRIÓNDURANTE EL SEGUNDO MES DEDESARROLLO

Al final de la cuarta semana, cuando elembrión tiene aproximadamente 28 somitas,los caracteres externos principales son lossomitas y los arcos faríngeos. Por lo tanto, laedad del embrión suele expresarse ensomitas. Como el recuento de somitas setorna difícil durante el segundo mes dedesarrollo, en esta etapa la edad del embriónesta indicada por la longitud desde el vèrtex(vértice) hasta la nalga (V-N) y se expresa enmilímetros. La longitud V-N es la distancia


entre el vèrtex hasta el punto medio entre lasporciones mas salientes de los glúteos.

LONGITUD V-N(mm)

EDADAPROXIMADA

(semanas)

5-8 5

10-14 6

17-22 7

28-30 8

Durante el segundo mes, el aspecto externodel embrión se modifica apreciablemente a causa del gran tamaño de la cabeza y de laformación de los miembros, cara, oídos, narizy ojos. Al comienzo de la quinta semanaaparecen los esbozos de la extremidadessuperiores e inferiores en forma de palas deremo. Las superiores están situadasdorsalmente al abultamiento pericàrdico a laaltura del cuarto somita cervical al primerotorácico, lo cual explica que el miembrosuperior este inervado por el plexo braquial.Los esbozos de los miembros inferioresaparecen algo después, caudalmente al sitiode fijación del pedículo umbilical, a nivel delos somitas lumbares y los sacros superiores.

Con el crecimiento ulterior, las porciones terminales de los esbozos se aplanan y quedanseparadas por una constricción circular del segmento proximal mas cilíndrico. Luegoaparecen cuatro surcos radiales que separan cinco aéreas algo mas anchas en la porcióndistal de los esbozos y anuncian la formación de los dedos.

Estos surcos, denominados rayos, aparecen al principio en la región de la mano y pocodespués en la del pie, lo cual indica que el miembro superior siempre tiene un desarrolloalgo más adelantado que el miembro inferior. Mientras se están formando, los dedos delas manos y de los pies, un segundo estrechamiento divide las porción proximal de los


esbozos en dos segmentos, y entonces pueden identificarse las tres partes característicasde las extremidades del adulto.

DEFECTOS CONGÉNITOS

La mayor parte de los órganos y sistemasprincipales se forman entre al tercera y laoctava semana. Por lo tanto, este lapso sedenomina periodo de organogénesis y escrítico para el desarrollo normal. Laspoblaciones de células madre están formandolos esbozos de los órganos, y estasinteracciones son susceptibles a los efectosde influencias genéticas y ambientales. Poreso es el periodo durante el cual soninducidos los principales defectosestructurales del nacimiento.

Lamentablemente, a veces durante este periodo critico la madre no advierte que estaembarazada, sobre todo durante la tercera y la cuarta semana, que son especialmentevulnerables.

En consecuencia, no evita aquellas influencias que pueden representar un riesgopotencial, como el consumo de tabaco y de alcohol. Conocer a fondo los fenómenosprincipales de la organogénesis será muy útil para identificar la fecha en la cual seprodujo una anomalía en particular y para determinar las causas posibles de lamalformación.

Bibliografía y Webgrafía:

Clark, E. Embriologia Humana de Patten, Fundamentos del desarrollo clínico.Editorial El Ateneo

Langman, J. Embriologia Médica. Editorial médica Panamerica 9ª EdiciónLangman, J. Embriologia Médica. Editorial médica Panamericana 10ª Edición.Moore, P. Embriologia Clinica. Editorial ELSEVIER 7ª Ediciónwww.biotech.bioetica.org/clase1-10.htmwww.virtual.unal.edu.co/.../3-6nervioso.htmlwww.scielo.cl/scielo.php?pid=S0716-9868200100

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